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Hématologie

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L’apoptose induite par les médicaments antileucémiques : le parcours d’obstacles Volume 5, numéro 1, Janvier-Février 1999

Auteurs

La mort cellulaire induite par les médicaments antileucémiques est le plus souvent une mort apoptotique. Au niveau moléculaire, elle met en jeu la libération, par la mitochondrie, du cytochrome c qui, en s’associant à la molécule APAF-1 en présence d’ATP, active la procaspase-9. Celle-ci active les caspases effectrices, en particulier la caspase-3. Les agents cytotoxiques peuvent aussi augmenter, par un mécanisme transcriptionnel impliquant la p53, l’expression du ligand de CD95 (Fas/Apo-1) à la surface des cellules tumorales. L’interaction autocrine ou paracrine de ce ligand avec son récepteur à la surface des cellules tumorales participerait à la mort chimio-induite. Enfin, les agents cytotoxiques sensibilisent les cellules tumorales aux agonistes de CD95 et, probablement, à d’autres ligands des récepteurs membranaires à domaine de mort comme TRAIL. Cette sensibilisation, qui implique l’accumulation des récepteurs, de la molécule adaptatrice FADD et des procaspases, pourrait permettre d’optimiser la chimiothérapie à faibles doses ou séquentielle. La mise en jeu de la machinerie apoptotique en réponse aux lésions spécifiques induites par les agents cytotoxiques peut être freinée par de multiples obstacles, notamment des protéines oncogéniques comme Bcl-2 ou Bcr-abl, des protéines régulatrices du cycle cellulaire comme p27Kip1 et des protéines kinases comme la protéine kinase C et la phosphatidylinositol-3-kinase. L’utilisation d’oligonucléotides antisens ou d’inhibiteurs chimiques de ces molécules potentialise l’apoptose induite par les agents cytotoxiques. Les progrès spectaculaires réalisés dans la compréhension des mécanismes de la mort cellulaire ouvrent ainsi des perspectives pour une utilisation plus efficace et moins toxique de la chimiothérapie.