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Des résultats décevants pour l’association carfilzomib-melphalan-prednisone en première ligne du myélome des sujets âgés Volume 25, numéro 3, Mai-Juin 2019

L’association velcade, melphalan et prednisone (VMP) est un traitement standard du myélome multiple des sujets non éligibles à une intensification thérapeutique. Dans l’étude VISTA, pour les patients traités par VMP, le délai jusqu’à progression était de vingt-quatre mois, avec obtention d’au moins une très bonne réponse partielle (TBRP) dans 71 % des cas [1]. Le carfilzomib est un inhibiteur irréversible du protéasome, récemment approuvé dans le traitement du myélome multiple en rechute. L’essai ENDEAVOR a montré que l’association carfilzomib (20/56 mg/m2, schéma bihedomadaire) et dexaméthasone est associée à une survie sans progression (SSP) supérieure à l’association velcade-dexaméthasone : de 18,7 versus 9,4 mois (p < 0,0001) [2].

L’essai CLARION compare l’association carfilzomib-melphalan-prednisone (KMP) au VMP, chez des sujets atteints de myélome multiple non éligibles à une intensification thérapeutique [3]. Dans cet essai de phase III randomisé en ouvert, le carfilzomib était administré à J1-2, J8-9, J22-23 et J29-30, à la dose de 20 puis 36 mg/m2 ; le velcade était administré selon le schéma VISTA [1] ; le melphalan (9 mg/m2) et la prednisone (60 mg/m2) étaient administrés de J1 à J4 dans les deux groupes. Les patients recevaient neuf cycles de quarante-deux jours. Neuf cent cinquante-cinq (955) patients ont été inclus, 478 dans le groupe KMP et 477 dans le groupe VMP. L’âge médian était de 72 ans. La SSP médiane était de 22,4 versus 22,1 mois, respectivement (p = 0,159). La survie globale (SG) était de 77,6 et 80,1 % à 27 mois, sans différence entre les deux groupes ; la survie médiane n’était pas atteinte. Le taux de patients obtenant au moins une TBRP était de 61,3 % dans le groupe KMP versus 49,3 % dans le groupe VMP. La durée de réponse médiane était de 25,2 versus 22,8 mois, respectivement. Dans la population globale, 15,6 % des patients avaient une maladie résiduelle indétectable, sans différence significative entre les deux groupes. La fréquence des effets secondaires de grade ≥ 3 était similaire dans les deux groupes, de 74,7 versus 76,2 %, respectivement. En revanche, le profil de toxicité était différent, avec plus d’hypertension artérielle (21,9 %), d’insuffisance cardiaque (6,5 %) et d’insuffisance rénale aiguë (6,1 %) dans le groupe KMP, et des neuropathies périphériques plus fréquentes avec le VMP (13,6 %) ; 49,6 % des patients du groupe KMP ont présenté des effets indésirables graves (grade ≥ 4) versus 42,1 % dans le groupe VMP.

L’association KMP ne semble donc pas apporter de gain de SSP ni de SG par rapport au schéma de référence VMP. Le profil de toxicité est différent, mais la fréquence d’effets indésirables graves semble plus grande avec le KMP. Ceci est préoccupant chez des sujets âgés, chez qui la tolérance du traitement est un aspect majeur dans le choix thérapeutique.

Le schéma KMP, tel que rapporté ici, semble donc être une association trop toxique chez les sujets âgés, et ne s’accompagne pas de bénéfice en termes de SG ou de SSP. Une administration hebdomadaire du carfilzomib [4], ou des doses diminuées, pourrait peut-être améliorer la tolérance de ce traitement chez les sujets non éligibles à une intensification thérapeutique.

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