John Libbey Eurotext

Hématologie

Carfilzomib, un inhibiteur du protéasome de nouvelle génération, dans le myélome multiple de haut risque cytogénétique Volume 23, numéro 4, Juillet-Août 2017

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par une hétérogénéité pronostique avec des médianes de survie globale (SG) allant de deux à plus de dix années, en partie du fait d’une instabilité chromosomique représentée par certaines anomalies cytogénétiques. Ainsi, les MM à haut risque cytogénétique, définis par la présence d’anomalies biologiques telles que les translocations (4;14) et (14;16) (t[4;14] et t[14;16]) ou encore la délétion 17p (del[17p]), présentent des taux de survie sans progression (SSP) et de survie globale nettement inférieurs à ceux d’une population à risque standard [1]. Devant ce pronostic défavorable et l’échec des divers traitements essayés à ce jour, de nouvelles stratégies thérapeutiques doivent être envisagées. Récemment, les protocoles à trois drogues (triplets associant inhibiteurs du protéasome, immunomodulateurs et corticoïdes) ainsi que les approches avec double intensification thérapeutique avec autogreffe semblent avoir apporté un bénéfice, sans pour autant permettre de récupérer le pronostic des MM à risque standard.

Dimopoulos et al. ont étudié, en 2016, la possibilité d’utiliser un nouvel inhibiteur du protéasome de dernière génération, le carfilzomib, dont le profil de tolérance est différent de celui du bortézomib avec une absence de neurotoxicité. Une surveillance des fonctions cardiaque et rénale reste cependant nécessaire. L’essai prospectif Endeavor a démontré la supériorité du doublet carfilzomib-dexaméthasone (Kd) sur bortézomib-dexaméthasone (Vd) chez des patients atteints de MM en rechute (une à trois lignes de traitements antérieures) avec un gain de SSP de près de neuf mois (18,7 versus 9,4 mois) et une amélioration de la profondeur et de la durée de la réponse [2].

Une analyse en sous-groupes de l’étude Endeavor testant l’efficacité et la tolérance de Kd versus Vd selon le profil cytogénétique initial a été récemment publiée [3]. Le profil cytogénétique de 785 patients (sur 929 randomisés) a été déterminé par une technique d’hybridation in situ en fluorescence (FISH). Deux cent dix (210) patients (27 %) étaient de haut risque cytogénétique : quatre-vingt-dix-sept (25 %) dans le bras Kd et 113 (28 %) dans le bras Vd. Au sein du groupe de haut risque, la médiane de SSP était de 8,8 mois pour le bras Kd contre six mois pour le bras Vd avec un hazard ratio (HR) de 0,65 (IC95% : 0,45-0,92, P = 0,0075). À noter que dans le groupe de risque standard, la médiane de SSP n’était pas atteinte dans le bras Kd versus 10,2 mois dans le bras Vd avec un HR de 0,44 (IC95% : 0,33-0,58], P < 0,0001). L’ajout de carfilzomib au sein du groupe de haut risque a permis d’augmenter significativement le taux de réponses globales, avec 72,2 % pour le bras Kd contre 58,4 % pour le bras Vd, et de façon plus durable (10,2 versus 8,3 mois). Aucune majoration d’effets indésirables de grade 3-4 (dyspnée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque ou insuffisance rénale) n’a été observée dans le groupe de haut risque cytogénétique.

En conclusion, l’association double carfilzomib-dexaméthasone apparaît comme supérieure au doublet historique bortézomib-dexaméthasone dans le traitement du MM en rechute sur un plan statistique, aussi bien chez les patients de haut risque cytogénétique que pour les patients de risque standard. Cependant, malgré le bénéfice apporté par l’utilisation du carfilzomib, le doublet Kd ne semble pas apporter le même bénéfice chez les hauts risques, avec seulement deux mois de différence médiane et une médiane de SSP inférieure à un an, comparé aux risques standard, par rapport au doublet Vd. Les associations triples semblent donc supérieures pour tous les patients, et tout particulièrement pour les patients de haut risque cytogénétique.

Des questions demeurent sans réponse. Si l’on considère que les associations triples sont nécessaires, notamment pour les MM à haut risque, et par exemple en association à Rd en première rechute : quelle est alors la meilleure, sachant que l’éventail est large et s’élargit encore : endoxan-Rd (RCd), velcade-Rd (VRd), carfilzomib-Rd (KRd), élotuzumab-Rd (ERd) ou encore le nouvel inhibiteur du protéasome oral ixazomib-Rd (IRd), sans oublier les résultats importants de l’étude Pollux avec le triplet daratumumab-Rd (DRd) ?