Place de l’évérolimus en transplantation pulmonaire : à propos d’un cas en pédiatrie

ARTICLE

Auteur(s) : V Brunie¹, T Caruba¹, R Guillemain², P Prognon¹, B Sabatier¹

¹Service de pharmacie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris
²Service de réanimation chirurgie cardiovasculaire, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris

La mucoviscidose (cystic fibrosis, CF) est la maladie génétique létale à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations caucasiennes. Si l’atteinte est multiviscérale, le pronostic vital dépend essentiellement de l’altération de la fonction pulmonaire. Son traitement est uniquement symptomatique et fait appel, en dernier recours, à la transplantation bi-pulmonaire. Actuellement, la transplantation pulmonaire pédiatrique en France est peu fréquente avec 4 centres hospitaliers agrées : Lyon, Marseille (La Timone), Nantes et Paris (HEGP). La principale complication à moyen et long terme de la transplantation pulmonaire est le rejet chronique. Au niveau physiopathologique, il se traduit par une bronchiolite oblitérante. Il constitue la première cause de décès post-transplantation. Ainsi, l’enjeu majeur de la thérapeutique immunosuppressive réside dans la maîtrise de ce rejet.

En pédiatrie, les prescripteurs se heurtent à une problématique récurrente : un arsenal thérapeutique disponible restreint. En effet, peu de médicaments possèdent une autorisation de mise sur le marché (AMM) pédiatrique ou mentionnent dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) des données chez l’enfant. Les traitements immunosuppresseurs n’échappent pas à cette règle. Parmi les différentes thérapeutiques, seuls la ciclosporine et le mycophénolate mofétil (en suspension buvable) possèdent une AMM pédiatrique.

Le cas de Léa illustre bien les difficultés rencontrées par les médecins dans la prise en charge des enfants mucoviscidosiques bénéficiant d’une transplantation pulmonaire et nécessitant donc un traitement immunosuppresseur. Bien qu’aucune société savante ne recommande un schéma thérapeutique standard de première intention, la pratique clinique et la littérature mettent en évidence une trithérapie immunosuppressive associant un anticalcineurine, un antimétabolite et un corticoïde [1]. En 2001, une nouvelle famille d’immunosuppresseurs, les inhibiteurs de la mTOR, a été mise sur le marché avec comme premier représentant le sirolimus. L’apparition d’un effet indésirable dû aux corticoïdes chez notre patiente a conduit à remplacer ces derniers par l’évérolimus, second représentant des inhibiteurs de la mTOR et commercialisé en France en 2004 sous le nom de Certican^®.

Ainsi, l’évérolimus a permis de réaliser une trithérapie immunosuppressive efficace et bien tolérée à moyen terme.

Observation clinique

Face à ce tableau, un bilan pré-greffe est réalisé pour déterminer son éligibilité à la transplantation pulmonaire. Fin juin 2006, à l’âge de 12 ans, Léa bénéficie d’une transplantation bi-pulmonaire à partir du greffon d’un donneur isogroupe et isorhésus à l’Hôpital Européen Georges Pompidou (HEGP). Cependant, le statut sérologique du greffon est CMV positif alors que celui de Léa est CMV négatif.

Le traitement immunosuppresseur post-transplantation mis en place est, conformément aux protocoles les plus fréquemment retrouvés dans la littérature [2, 3], une trithérapie associant tacrolimus (Prograf^®), à la posologie de 4 mg deux fois par jour (0,3 mg/kg/j), mycophénolate mofétil (MMF) (Cellcept^®), 1 g deux fois par jour (2 g/m²/j) et prednisone (Cortancyl^®), 25 mg une fois par jour (0,9 mg/kg/j).

Le suivi post-greffe de Léa repose sur :

• – un suivi clinique et biologique de la fonction pulmonaire ;
• – un suivi de l’efficacité et des effets indésirables des immunosuppresseurs : dosage sanguin du tacrolimus (technique de dosage : MEIA (Microparticle Enzyme ImmunoAssay) ; concentration résiduelle sanguine cible comprise entre 5 et 15 ng/mL à partir d’un mois post-greffe) et de l’acide mycophénolique (dosage du métabolite du MMF, l’acide mycophénolate, par EMIT (Enzyme Multiplied Immunoassay Technique) ; détermination de l’aire sous la courbe AUC (0-12), valeur cible comprise entre 30 et 60 mg/h/L), suivi biologique des fonctions rénale (créatininémie, urémie et clairance de la créatinine) et hépatique (bilirubinémie et enzymes hépatiques ASAT et ALAT), NFS et plaquettes, VS et ionogramme sanguin ;
• – une recherche des éventuelles complications.

Au décours de ce suivi, et seulement un mois après la transplantation, une paresthésie du membre inférieur gauche et une rétention urinaire apparaissent. Un diagnostic de lipomatose épidurale avec amincissement du fourreau dorsal est posé en accord avec la clinique et l’IRM médullaire. Cette accumulation de graisse non encapsulée dans l’espace épidural est un effet indésirable rare de la corticothérapie mais décrit dans la littérature [4, 5]. L’arrêt de la corticothérapie et l’instauration d’un régime hypocalorique sont alors mis en place pour permettre une régression des signes cliniques. Par conséquent, la trithérapie immunosuppressive est remise en question. Ainsi, il est introduit à la place des corticoïdes l’évérolimus (Certican^®), par voie orale, à la posologie de 0,75 mg 2 fois jour (0,05 mg/kg/j). Dans le cas de Léa, l’évérolimus a été préféré au sirolimus (Rapamune^®) car la littérature rapporte de nombreux cas de complications pulmonaires associées au sirolimus et peu d’effets bénéfiques sur la progression de la bronchiolite oblitérante [6-8]. Le suivi biologique de l’évérolimus est réalisé par dosage de la concentration sanguine d’évérolimus par FPIA (Fluorescence Polarization ImmunoAssay) ; dosage immunologique par polarisation de fluorescence réalisé sur TDx^®). La valeur cible est comprise entre 3 et 8 ng/mL, dans les indications de l’AMM. Deux mois après la transplantation pulmonaire, et devant une concentration résiduelle C₀ = 5,6 ng/mL, la posologie est augmentée à 6 mg/j en 2 prises, soit la posologie maximale validée par l’AMM pour la prévention du rejet d’organe chez les patients adultes recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. La posologie est enfin réajustée à 5,5 mg/j en 2 prises et la concentration correspondante (mesurée sur sang total) varie, en fonction du temps, entre 6,6 et 10,2 ng/mL. Quatorze mois après l’introduction de l’évérolimus, l’état clinique de Léa est stable. Elle ne présente pas de signe de rejet chronique et tolère bien la posologie de 5,5 mg/j d’évérolimus.

La trithérapie immunosuppressive de Léa associe donc les 3 spécialités suivantes : évérolimus (Certican^®), tacrolimus (Prograf^®) et mycophénolate mofétil (Cellcept^®). Cette trithérapie agit par inhibition de 3 cibles distinctes : la kinase mTOR des lymphocytes B et T, la calcineurine des lymphocytes T et la synthèse d’ADN dans les lymphocytes T.

Si l’évérolimus possède une AMM depuis avril 2004 pour prévenir le rejet d’organe chez les patients adultes transplantés rénaux ou cardiaques, sa prescription comme immunosuppresseur chez l’enfant transplanté pulmonaire reste pour l’instant hors AMM. De plus, l’AMM précise que l’évérolimus s’utilise en association avec la ciclosporine et les corticoïdes, à la posologie initiale de 1,5 mg/j en 2 prises pour obtenir des concentrations minimales et maximales de 3 et 8 ng/mL de sang total.

Bien que l’évérolimus ne possède pas l’AMM dans la prise en charge de la greffe pulmonaire en pédiatrie, il se présente comme une alternative thérapeutique dans certaines situations cliniques, dont celle de Léa.

Discussion

Particularités pharmacocinétiques des immunosuppresseurs liées à la mucoviscidose

En 1998, Walker et al ont montré que la dose de tacrolimus rapportée au poids corporel devait être augmentée de 39 % chez les patients atteints de mucoviscidose pour obtenir les mêmes concentrations sanguines que chez les patients non atteints de mucoviscidose [9]. Deux explications ont été avancées en 2005 par Saint-Marcoux et al : le tacrolimus est un médicament lipophile, dont l’absorption est diminuée chez ces patients. Ceci peut partiellement expliquer la plus faible biodisponibilité du tacrolimus. De plus, chez les patients atteints de mucoviscidose, il a été démontré, in vitro, que la clairance rénale des substrats de la glycoprotéine P était augmentée. Or, le tacrolimus est un de ses substrats. Cependant, ces résultats n’ont par la suite pas été confirmés in vivo [10].

En 2003, Gerbase et al ont comparé les doses de MMF (en association avec le tacrolimus) nécessaires en post-transplantation pulmonaire chez 7 patients atteints de mucoviscidose versus 6 patients de poids comparables ayant un emphysème pulmonaire. Ils ont montré que la dose de MMF (en mg/kg de poids corporel) chez les patients atteints de mucoviscidose devait être 30 % plus élevée que chez les patients non atteints afin que les mêmes concentrations thérapeutiques soient atteintes [11].

L’évérolimus appartient lui aussi à la catégorie des médicaments lipophiles. Bien qu’il n’y ait pas, à l’heure actuelle, de littérature chez les patients atteints de mucoviscidose, il est envisageable que sa biodisponibilité soit diminuée, comme cela a été démontré précédemment pour le tacrolimus et le MMF.

Ainsi, les fortes posologies utilisées dans le cas de Léa semblent cohérentes avec les résultats de la littérature concernant la pharmacocinétique particulière des médicaments lipophiles chez les patients atteints de mucoviscidose.

La transplantation pulmonaire

Consensus sur les traitements immunosuppresseurs chez l’adulte et en pédiatrie ?

Néanmoins, 2 protocoles sont classiquement utilisés au regard de la littérature. Il s’agit des associations « tacrolimus-mycophénolate mofétil (MMF)-prednisone » et « ciclosporine-azathioprine-méthylprednisone ».

Ainsi, entre 1994 et 1997, une étude comprenant 38 patients a comparé l’efficacité du MMF versus azathioprine en post-transplantation pulmonaire récente. Ces médicaments étaient associés à la ciclosporine et à la prednisone, à la posologie de 2 mg par jour pour les 21 patients du groupe MMF et de 1,5 à 2 mg/kg/j puis adaptée au nombre de leucocytes pour les 17 patients du groupe azathioprine. La différence entre les deux groupes était significativement en faveur du MMF sur les 3 critères suivants : nombre moyen d’épisodes de rejet aigu, biopsies transbronchiques sans signes de rejet et nombre moyen d’infections par patients. Ces résultats ont donc montré que le MMF était plus efficace que l’azathioprine dans la prévention des épisodes de rejet en post-transplantation précoce de poumons [2]. Entre 1997 et 1999, une étude prospective, ouverte et randomisée a comparé l’efficacité du tacrolimus versus ciclosporine en post-transplantation pulmonaire chez 50 patients. Les 26 patients du groupe « tacrolimus » ont reçu l’association tacrolimus (0,05 mg/kg/j en IV puis 0,1-0,3 mg/kg/j en per os), MMF et prednisone alors que les 24 patients du groupe « ciclosporine » étaient traités par ciclosporine (2 mg/kg/j en IV puis 3-5 mg/kg/j per os) également associée au MMF et à la prednisone. Les critères d’évaluation étaient : l’absence de rejet aigu, la survie des patients, la survenue d’épisodes infectieux et la présence d’effets indésirables. Les auteurs ont conclu à un potentiel immunosuppresseur légèrement supérieur de l’association « tacrolimus-MMF » par rapport à l’association « ciclosporine-MMF ». En effet, les différences étaient en faveur du groupe « tacrolimus-MMF » mais non significatives entre les 2 groupes [3]. Plus récemment, 2 études comparant le tacrolimus et la ciclosporine en post-transplantation pulmonaire sont en faveur d’une meilleure efficacité du tacrolimus. D’une part, les complications sont moins fréquentes et, d’autre part, la fonction pulmonaire des patients ayant développé une bronchiolite oblitérante est stabilisée en cas de switch ciclosporine-tacrolimus [12, 13].

Un autre protocole d’immunosuppression chez les transplantés pulmonaires atteints de mucoviscidose suivait le schéma suivant : ciclosporine par voie IV dès le début de la greffe, associée à l’azathioprine 2 mg/kg/j et à la méthylprednisone 125 mg 3 fois par jour le premier jour puis 0,5 mg/kg/j le premier mois. Lorsque l’appareil digestif redevenait fonctionnel, la ciclosporine IV était remplacée par du Néoral^®, ciclosporine microémulsionnée en per os. L’azathioprine et la ciclosporine étaient respectivement remplacées par le MMF et le tacrolimus chez les patients présentant plusieurs épisodes de rejet. Après 1 an et en l’absence d’épisodes de rejet durant les 6 derniers mois, la méthylprednisone était remplacée par la prednisone à la posologie de 10 à 15 mg/j [14].

Aux Etats-Unis, environ 50 % des transplantations pulmonaires pédiatriques ont été réalisées avec un traitement d’induction entre 2001 et 2002. Ce traitement était le plus souvent un antagoniste du récepteur de l’IL-2. Un an après la transplantation, la majorité des patients était traitée par azathioprine ou MMF associé au tacrolimus et à la prednisone. Alors que 5 ans après, le traitement retrouvé de façon majoritaire était l’association « ciclosporine-azathioprine-prednisone ». Ainsi, au final, les 2 associations les plus fréquentes sont « ciclosporine-azathioprine-prednisone » et « tacrolimus-MMF-prednisone » [15].

Enfin, en Australie, la trithérapie standard dans la transplantation pulmonaire est également constituée de l’association « ciclosporine-azathioprine-méthylprednisone » [16].

Il est à noter que, dans toutes les études mentionnées ci-dessus, la ciclosporine utilisée en per os est toujours la forme microémulsionnée, Néoral^®.

Place de l’évérolimus dans la transplantation pulmonaire

On a étudié l’efficacité in vivo de l’évérolimus. En 1998, Salminen et al. ont utilisé un modèle animal (cochon) développant une oblitération accélérée des voies aériennes après greffe hétérotopique de segments terminaux de bronches. En effet, en l’absence de traitement immunosuppresseur, une oblitération complète est observée après 28 jours chez ce modèle. L’efficacité de l’évérolimus (1,5 mg/kg), associé à la ciclosporine (10 mg/kg) et à la méthylprednisone (20 mg), a été comparée à celle de l’azathioprine (2 mg/kg) associée aux mêmes molécules. Une différence significative a été observée entre ces 2 groupes (p < 0,01). Ainsi, il ressort que l’association évérolimus-ciclosporine-méthylprednisone a des effets immunosuppresseur et régulateur de la croissance suffisants pour permettre la régénération structurée de l’épithélium bronchique, évitant alors l’oblitération de la lumière bronchique [20].

De plus, en 1999, une étude de Hausen et al. rapporte que l’association évérolimus (2,5 mg/kg/j) et ciclosporine (Néoral^®, 7,5 mg/kg/j) entraîne une diminution des évènements de rejet aigu en transplantation pulmonaire chez le rat [21].

Au niveau histologique, la bronchiolite oblitérante (BO) est associée à une augmentation du nombre des polynucléaires neutrophiles PnN et des lymphocytes CD8⁺ dans le liquide bronchoalvéolaire (LBA), des lymphocytes CD8⁺ et des dépôts de collagène dans les biopsies endobronchiques (EBB). De plus, une augmentation de la concentration sanguine des lymphocytes CD4⁺ constitue un marqueur reconnu de la BO. En effet, celle-ci est corrélée à la présence ou au développement imminent d’une BO avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 80 % [22].

Snell et al. ont comparé les compositions des LBA et EBB de 33 patients transplantés pulmonaires et traités par évérolimus ou azathioprine, tous 2 associés à la ciclosporine microémulsionnée et à la prednisone. Dans le groupe traité notamment par évérolimus, le nombre de lymphocytes CD4⁺ était significativement inférieur dans les LBA et EBB. Le nombre de lymphocytes CD4⁺ ainsi que celui des PnN étaient également diminués dans ce groupe par rapport au groupe azathioprine. Toutes ces observations sont en faveur d’une action bénéfique de l’évérolimus sur l’apparition de bronchiolite oblitérante [23].

En 2004, une étude internationale, randomisée et en double aveugle a comparé l’efficacité de l’évérolimus versus azathioprine dans le traitement d’entretien post-transplantation pulmonaire, en association avec de la ciclosporine et des corticoïdes. Celle-ci était jugée sur l’incidence de la perte d’efficacité du traitement (ΔVEMS > 15 %, rejet du greffon ou décès) ou la rupture de suivi 12 mois après la première administration. Sur les 213 patients, 101 ont reçu 3 mg/j d’évérolimus et 112, 1-3 mg/kg/j d’azathioprine. Au cours de l’étude, les posologies d’évérolimus et d’azathioprine ont été diminuées, en moyenne 1,2 ± 0,4 mg 2 fois par jour et 1,2 mg/kg/j, respectivement. La concentration d’équilibre de l’évérolimus était de 6,6 ng/mL. Il est à noter que la pharmacocinétique de l’évérolimus est similaire qu’il s’agisse de transplantations pulmonaire, rénale ou cardiaque. A 12 mois, l’incidence de la perte d’efficacité du traitement ou la rupture de suivi 12 mois après la première administration était significativement inférieure dans le groupe traité par évérolimus (21,8 % versus 33,9 %). De plus, à 12 et 24 mois, l’efficacité de l’évérolimus sur la réduction de l’incidence des épisodes de rejets aigus était significativement supérieure à celle de l’azathioprine (12 mois : 7,9 % versus 32,1 %, 24 mois : 14,9 % versus 41,1 %). Néanmoins, la tolérance de l’association ciclosporine-évérolimus semblait moindre, au vu du nombre important de perdus de vue à 24 mois dans ce groupe (42 %). Actuellement, des doses réduites de ciclosporine sont utilisées en cas d’association à l’évérolimus afin d’améliorer la compliance au traitement [24].

En résumé, chez l’animal et chez l’homme, l’efficacité de l’évérolimus sur la prévention des épisodes de rejets aigus semble supérieure à celle de l’azathioprine. L’association de l’évérolimus à la ciclosporine entraîne une diminution des évènements de rejets aigus. De plus, l’évérolimus possède une action favorable sur l’apparition de la BO. Ainsi, l’évérolimus semble avoir une place non négligeable dans la stratégie thérapeutique post-transplantation pulmonaire chez l’adulte, bien qu’il ne possède pas d’AMM à ce jour pour cette indication.

Revue de la littérature sur l’utilisation de l’évérolimus en pédiatrie

En transplantation rénale

Par ailleurs, selon Pape et al., le traitement immunosuppresseur comprenant l’évérolimus, associé à la ciclosporine et à la prednisone, permet d’observer une meilleure filtration glomérulaire que celui associant l’azathioprine à la ciclosporine et à la prednisone. En effet, chez 13 enfants (d’âge moyen égal à 13 ans) transplantés rénaux, une néphropathie du greffon a été diagnostiquée par biopsie. Ces enfants étaient tous traités par ciclosporine, MMF et prednisone. Le MMF a été remplacé par l’évérolimus et la posologie de ciclosporine, divisée par 2. Douze mois plus tard, la différence entre les taux de filtration glomérulaire était significative (p < 0,05) [26].

En transplantation cardiaque

Bientôt en transplantation pulmonaire ?

De plus, l’utilisation des anticalcineurines en post-transplantation pose régulièrement des problèmes de tolérance rénale dus à leur importante néphrotoxicité. Ainsi, à long terme, de même qu’en transplantation rénale, une stratégie thérapeutique épargnant cette famille d’immunosuppresseurs pourrait être envisagée.

Conclusion

Léa bénéficie dans un premier temps de la trithérapie immunosuppressive la plus fréquemment décrite dans la littérature : tacrolimus-MMF-prednisone. Cependant, l’apparition d’un effet indésirable potentiellement imputable aux corticoïdes a poussé l’équipe médicale à rechercher une alternative thérapeutique. La littérature concernant les inhibiteurs de la mTOR, et plus particulièrement l’évérolimus, est en faveur de son efficacité en post-transplantation. En effet, chez l’adulte, l’efficacité de l’évérolimus a été démontrée en traitement d’entretien de la transplantation pulmonaire. Chez l’enfant, les études en post-transplantation rénale et cardiaque concluent à une efficacité supérieure à celles du MMF et/ou de la ciclosporine. Le choix s’est donc porté sur cet immunosuppresseur bien qu’il ne possède pas l’AMM pédiatrique en post-transplantation.

L’utilisation des anticalcineurines pose quasi constamment le problème des effets indésirables rénaux qu’ils provoquent et, à terme, l’association évérolimus-MMF-prednisone pourrait devenir le traitement immunosuppresseur le plus fréquemment prescrit [28]. Néanmoins, l’immunosuppression est un équilibre fragile à maintenir et de véritables études cliniques chez l’enfant sont nécessaires ainsi que le développement d’une forme commerciale, par exemple une solution buvable, forme plus adaptée à l’enfant.

Références

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