ARTICLE
Auteur(s) : E Simon-Lorière, R Galetto, M Negroni
Unité de régulation enzymatique des activités cellulaires,
CNRS-URA 2185, Institut Pasteur, 25-28 rue du Docteur-Roux, 75724
Paris
Variabilité génétique du VIH dans le monde
Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est caractérisé par
une forte variabilité génétique. Deux types de VIH ont été
identifiés à ce jour, nommés VIH1 et VIH2, résultant de
l’introduction chez l’homme du virus de l’immunodéficience simienne
(SIV), respectivement du chimpanzé (SIVcpz) et du singe mangabé
(SIVsm) [1].
Les VIH1 sont classés en trois groupes phylogénétiques : M,
O et N, ce qui correspond très probablement à trois événements
indépendants de transmission interespèces du chimpanzé à l’homme
[2].
Le groupe M (principal), représentant la majorité substantielle
des souches trouvées dans le monde, est sous-divisé en neuf clades
ou sous-types (A-D, F-H, J et K), parmi lesquels les sous-types A
et F ont encore été séparés en sous-sous-types [3, 4]. Ces
sous-types présentent une distribution géographique relativement
bien définie dans différentes régions du monde ( (figure 1) ), reflets
probables d’effets fondateurs plutôt que d’un avantage réplicatif
de certains isolats en fonction du fond génétique de leurs hôtes
[5]. Le plus fort degré de diversité virale est observé en Afrique
subsaharienne, où tous les sous-types sont représentés [5-7]( (figure 1) ). Les
groupes O (pour outlier) et N (pour non-M, non-O) restent
essentiellement restreints à l’Afrique centrale où ils représentent
une minorité des infections [8, 9]. Le VIH2, contrairement au VIH1,
est principalement restreint géographiquement à l’Afrique de
l’Ouest, où les singes mangabé sont très présents ; il a été
sous-divisé en huit groupes phylogénétiques [10]. À ce jour, il est
beaucoup plus rarement rencontré dans la pandémie du sida et a été
de loin moins étudié que le VIH1.
Formes recombinantes dans l’épidémie
De récentes études épidémiologiques ont révélé l’importance de la
recombinaison comme un mécanisme prévalant, responsable de la
génération de la diversité virale dans l’ensemble de la pandémie
[11]. En effet, en plus des virus canoniques correspondant aux
groupes et sous-types, d’autres variants génétiques ont été
détectés avec des parties distinctes de leurs génomes correspondant
à différents sous-types (recombinants inter-sous-types). Parmi
ceux-ci, les isolats retrouvés chez des individus non liés
épidémiologiquement et présentant des génomes mosaïques
correspondant sont appelés formes circulantes recombinantes (CRF)
[4] et peuvent être considérés comme des lignages émergents.
Trente-quatre CRF ont été décrites à ce jour [12], désignées par un
numéro identifiant et les lettres correspondant aux sous-types
impliqués dans leur génération (tableau 1)( Tableau 1 ). La nomenclature cpx pour complexe est
employée lorsque plus de deux sous-types ont été à l’origine de la
CRF. De nombreuses autres formes recombinantes inter-sous-types, ne
correspondant pas à des CRF, sont fréquemment rencontrés chez les
patients et sont appelés formes recombinantes uniques (URF). La
proportion globale de formes recombinantes inter-sous-types du VIH1
a été estimée à près de 20 % des infections au VIH dans le
monde [13] ; elle est en permanente augmentation.
La recombinaison chez le VIH1 a aussi été montrée intervenir
entre des isolats de différents groupes [14, 15] ou du même
sous-type [16]. Cette recombinaison intra-sous-type, même si elle
est désormais acceptée comme étant un processus très fréquent, a
toujours été sous-évaluée, principalement car la similarité de
séquence gêne son identification, alors que les recombinants
inter-sous-types sont plus faciles à détecter. Cette difficulté à
évaluer les recombinants intra-sous-types ainsi que le faible
nombre de génomes entièrement séquencés dans certaines zones
suggèrent que l’impact de la recombinaison dans l’épidémie du VIH
est encore sous-estimée.
Tableau 1 Les différentes formes circulantes
recombinantes (CRF) identifiées à ce jour. La notation « en
cours » indique que les éléments ne sont pas encore publiés.
Source : Los Alamos National Laboratory. HIV Sequence
Database
|
Nom
|
Souche de référence
|
Sous-types impliqués
|
|
CRF01_AE
|
CM240
|
A, E
|
|
CRF02_AG
|
ibNG
|
A, G
|
|
CRF03_AB
|
Kal153
|
A, B
|
|
CRF04_cpx
|
94CY032
|
A, G, H, K, U
|
|
CRF05_DF
|
VI1310
|
D, F
|
|
CRF06_cpx
|
BFP90
|
A, G, J, K
|
|
CFR07_BC
|
CN54
|
B’, C
|
|
CRF08_BC
|
GX-6F
|
B’, C
|
|
CRF09_cpx
|
96GH2911
|
CRF02, A, U
|
|
CRF10_CD
|
TZBF061
|
C, D
|
|
CRF11_cpx
|
GR17
|
A, CRF01, G, J
|
|
CRF12_BF
|
ARMA159
|
B, F
|
|
CRF13_cpx
|
96CM-1849
|
A, CRF01, G, J, U
|
|
CRF14_BG
|
X397
|
B, G
|
|
CRF15_01B
|
99TH.MU2079
|
CRF01, B
|
|
CRF16_A2D
|
KISII5009
|
A2, D
|
|
CRF17_BF
|
ARMA038
|
B, F
|
|
CRF18_cpx
|
CU76
|
A1, F, G, H, K, U
|
|
CRF19-cpx
|
CU7
|
A1, D, G
|
|
CRF20_BG
|
CB228
|
B, G
|
|
CRF21_A2D
|
99KE_KER2003
|
A2, D
|
|
CRF22_01A1
|
CM53122
|
CRF01, A1
|
|
CRF23_BG
|
CB118
|
B, G
|
|
CRF24_BG
|
CB378
|
B, G
|
|
CRF25_cpx
|
02CM_1918LE
|
A, G, U
|
|
CRF26_AU
|
En cours
|
A, U
|
|
CRF27
|
En cours
|
En cours
|
|
CRF28_BF
|
BREPM12609
|
B, F
|
|
CRF29_BF
|
BREPM12609
|
B, F
|
|
CRF30
|
En cours
|
En cours
|
|
CRF31_02A1
|
En cours
|
CRF02, A1
|
|
CRF32_06A1
|
EE0369
|
CRF06, A1
|
|
CRF33_01B
|
En cours
|
CRF01, B
|
|
CRF34_01B
|
En cours
|
CFR01, B
|
Prérequis pour le processus de recombinaison
Le génome des rétrovirus est constitué d’une molécule d’ARN de
polarité positive, présente en deux copies dans chaque particule
virale. Pour qu’une recombinaison génétique ait lieu, les deux
copies de l’ARN génomique présentes dans la capside doivent être
génétiquement différentes [17-19]. Une infection cellulaire résulte
de l’introduction dans le cytoplasme de la capside virale,
contenant les deux copies de l’ARN et les enzymes virales. La
disponibilité en nucléotides, auxquels la capside est perméable,
permet à la transcriptase inverse (RT) de convertir l’ARN génomique
en sa copie d’ADN double brin. La recombinaison est la conséquence
de la génération, pendant la transcription inverse, d’un ADN
chimérique portant une partie de l’information génétique de chacun
des deux ARN génomiques. Comme détaillé ci-dessous, il a été
proposé que la génération de telles molécules chimériques pourrait
avoir lieu soit lors de la synthèse du premier brin d’ADN (aussi
indiqué comme le brin de polarité négative, brin –) soit lors de
celle du second brin d’ADN (brin d’ADN de polarité positive, brin
+), par différents mécanismes. Pour que deux ARN génétiquement
distincts soit présents dans la même particule virale, quelques
requis ( (figure 2) ) doivent
être remplis. Tout d’abord, les deux virus parentaux doivent être
capables d’infecter le même patient et le même répertoire
cellulaire, à l’occasion soit d’une co-infection (infection
simultanée), soit d’une surinfection (infections successives).
Ensuite, au niveau de l’assemblage des particules virales, les
différents ARN génomiques doivent être capables de former un dimère
fonctionnel reconnu par la machinerie d’assemblage. Enfin, un
dernier point concerne le fait que, lorsque deux provirus sont
présents dans la même cellule, il est probable que des protéines
structurales des deux virus puissent être recrutées pour
l’assemblage des mêmes particules chimériques. Cela pourrait
conduire en principe à des interférences entre ces protéines durant
l’assemblage. Pour qu’une recombinaison ait lieu, il est en effet
nécessaire que des virions hétérozygotes de cette progénie virale
soient fonctionnels.
Au fur et à mesure que nos connaissances sur le VIH augmentent,
il apparaît clairement que le VIH1 remplit la plupart de ces
prérequis. La distribution géographique montre l’existence de
plusieurs zones où différents sous-types M, voire différents
groupes M, N et O, co-circulent. ( (figure 1) )[7]. Cela
fait de la co-infection d’un même individu par des isolats
génétiquement différents un événement tout à fait probable.
De surcroît, le haut taux de réplication du VIH1, avec une
production allant jusqu’à plus de 1010 particules par
jour [20], associé à la faible fidélité du processus de
transcription inverse [21, 22], introduisant en moyenne une
mutation ponctuelle par cycle infectieux [23], augmente la
probabilité de générer des virions hétérozygotes, même si
l’infection initiale du patient s’est produite ou a eu lieu avec
une population virale relativement homogène.
Concernant la possibilité de l’infection d’une cellule par plus
d’un virus, un dogme longtemps accepté était qu’une cellule
infectée par le VIH devenait résistante à une surinfection,
principalement par la diminution de l’expression du récepteur de
l’entrée virale, la molécule CD4 [24]. Cependant, la protection
contre la surinfection ne semble pas aussi efficace que ce que l’on
avait pensé initialement. En effet, le grand nombre de recombinants
identifiés dans la pandémie a été une première preuve, bien
qu’indirecte, de la fréquence du phénomène de recombinaison et donc
de l’infection de certaines cellules par plus d’un virus. La
démonstration formelle de cellules présentant plusieurs virus n’est
venue que récemment, d’une étude sur des splénocytes isolés de
patients qui a montré, par hybridation fluorescente in situ, la
présence de jusqu’à 8 provirus par cellules [25]. Une infection
multiple peut avoir lieu simultanément ou au cours du temps.
Quelques études épidémiologiques et des suivis cliniques de
patients ont montré la survenue d’une surinfection longtemps après
l’infection initiale, suivie dans certains cas, par l’apparition de
virus recombinants entre les deux souches parentales [26]. La
possibilité de l’infection concomitante d’une cellule avec de
multiples particules virales a également été démontrée dans une
étude récente de la dynamique de formes du VIH1 générées chez des
souris immunodéficientes où la compétence immune était restaurée
par l’implantation de foie et thymus humain (souris SCID humanisée)
[27]. Dans ce travail, les auteurs ont observé une diminution de
l’expression du récepteur CD4 jusqu’à 10 % de son niveau
normal. Si la surinfection avait lieu dans un second temps, on
s’attendrait à un faible taux d’infections multiples et donc de
recombinaison. Cela n’étant pas observé, les auteurs ont conclu que
les infections avaient lieu de façon concomitante. La transmission
du VIH au niveau des synapses immunologiques entre cellules
dendritiques et lymphocytes, où plusieurs particules sont
transmises au même moment [28], doit aussi faciliter ce processus.
Enfin, un autre phénomène conduisant à la formation de particules
hétérozygotes chez des individus doublement infectés peut être la
formation de syncytia entre cellules infectées par différents
virus. Ce processus peut être favorisé dans les phases avancées de
la maladie, suite à l’émergence de virus X4 au phénotype inducteur
de syncytium [29].
La dimérisation de l’ARN génomique est un processus complexe
[30] et la diversité des séquences trouvées au niveau de la région
de dimérisation sur l’ARN génomique, comme dans le cas de certains
sous-types du groupe M, pourrait gêner le co-empaquetage d’ARN
génétiquement divergents [31]. La capacité à former des virions
hétérozygotes est un élément important de la détermination du taux
de recombinaison des rétrovirus, comme démontré par la comparaison
de la recombinaison chez le virus de la leucémie murine de Moloney
(MoMLV) et VIH1 [32]. Ainsi, la différence du taux de recombinaison
entre ces virus, de six à sept fois moindre que le VIH1 pour le
MoMLV, a pu être abolie en forçant la formation de particules
hétérozygotes dans les mêmes proportions. La proximité des sites
d’intégration a été ensuite démontrée comme cruciale pour la
dimérisation des ARN du MoMLV [33]. Enfin, peu d’informations
concernant l’interférence possible entre différentes protéines
structurales à l’étape de l’assemblage viral sont disponibles à ce
jour.
Mécanismes de recombinaison
Il a été proposé que les molécules d’ADN recombinant pouvaient être
générées lors de la synthèse soit du premier brin d’ADN [34-37],
soit du second [38-40]. L’hypothèse de recombinaison lors de la
synthèse du second brin repose sur l’observation que la synthèse de
l’ADN positif est discontinue chez les rétrovirus ainsi que sur la
présence de structures en H détectées par microscopie électronique
sur des produits de transcription inverse générés dans des virions
de leucosarcome aviaire perméabilisés [41]. Ces deux observations
ont conduit à la proposition du modèle d’assimilation de
déplacement de branche [42], décrit de façon extensive par Boone et
Skalka [38] et présenté en ( figure 3 ). Selon ce
modèle, la capacité de la RT à débobiner des portions double brin
de matrices en aval du brin d’ADN croissant devrait donner
naissance à un processus de déplacement de brin. Cet événement
devrait générer une structure d’ADN branchée qui serait ensuite
résolue par des ligases d’ADN et des nucléases cellulaires, comme
indiqué en ( figure 3 ). Une
hypothèse implicite de ce modèle, qui ne semble pas être compatible
avec de récentes données expérimentales [37], est que les deux
molécules d’ARN génomique présentes dans un virion sont copiées en
un ADN négatif entier ( (figure 3) ).
Même si des données supportant la survenue de recombinaisons
lors de la synthèse du second brin ont été fournies [40, 43], de
plus en plus de résultats suggèrent que la recombinaison lors de la
synthèse du premier brin d’ADN est le mécanisme largement
prépondérant. Elle est alors nommée choix de copie [44] et est
considérée comme résultant d’un changement de matrice lors de la
transcription inverse. Ce processus apparaît bien plus simple que
la recombinaison lors de la synthèse du second brin, comme suggéré
par le fait qu’un choix de copie efficace est observé dans un
simple système reconstitué in vitro, utilisant une RT, des ARN et
des nucléotides purifiés. Dans le cas du choix de copie, la matrice
ARN copiée avant le changement est définie comme l’ARN donneur
alors que celle sur laquelle la synthèse est transférée est appelée
ARN accepteur. Plusieurs mécanismes, détaillés ci-dessous, ont été
proposés pour expliquer le choix de copie. La caractéristique
commune à ces mécanismes est d’être constituée principalement de
deux étapes : la liaison de l’ADN naissant à l’ARN accepteur,
un processus souvent appelé docking, puis le transfert de
l’extrémité 3’croissante de l’ADN naissant sur l’ARN accepteur. La
présence d’une activité RNase H encodée par la RT, responsable de
la dégradation de l’ARN donneur une fois copié [45-48], est
indispensable pour la génération de molécules recombinantes lors de
la synthèse du premier brin d’ADN [49]. En effet, l’activité RNase
H rend l’extrémité flottante de l’ADN naissant sous forme
principalement simple brin, disponible pour se lier à l’autre copie
d’ARN génomique (étape de docking). Pour que le transfert ait lieu,
le second ARN ne doit pas avoir été « reverse transcrit »
dans la région du transfert ( (figure 3) ). Cela
mènerait alors au transfert de la synthèse d’ADN sur l’ARN
accepteur, et c’est essentiellement à cette étape que les
différents modèles mécanistiques proposés diffèrent entre eux,
comme détaillé plus loin.
Recombinaison lors de la synthèse du brin d’ADN de polarité
négative
Choix de copie en conséquence d’une cassure de l’ARN
génomique
La présence de cassures sur l’ARN génomique a été l’hypothèse
première proposée comme étant responsable de la recombinaison par
choix de copie [50]. En effet, l’isolement fréquent de molécules
d’ARN fragmentées dans des préparations rétrovirales suggérait que
l’ARN génomique peut être discontinu au sein d’une particule
virale, empêchant ainsi la génération d’un ADN de taille complète
par la copie d’un seul des ARN génomiques. Il a donc été proposé
que chaque cassure de l’ARN force le transfert de la synthèse d’ADN
sur l’autre copie d’ARN génomique ( (figure 4A) ). De ce fait,
ce modèle est connu sous le nom de choix de copie forcé. Le
transfert résulterait du blocage de la transcription inverse imposé
par la cassure, ce qui permettrait la dégradation extensive de
l’ARN matrice par l’activité RNase H codée par la RT. Cela est
possible puisque, hors dégradation couplée à la transcription
inverse, la RNase H peut hydrolyser la matrice d’ARN indépendamment
de la polymérisation [48, 51, 52], conduisant au raccourcissement
de l’hétéroduplex et, enfin, à la séparation de l’ADN naissant et
de l’ARN donneur à cause de l’instabilité de cet hétéroduplex
raccourci. L’ADN naissant viendrait alors se lier à l’ARN accepteur
et la synthèse serait restaurée. Une possibilité alternative est
que la stagnation de la transcription inverse favoriserait un
déplacement actif de l’ARN donneur dans l’hétéroduplex par l’ARN
accepteur [53]. Du point de vue mécanistique, ce processus est
similaire au transfert à l’extrémité 5’ de l’ARN sur la séquence
répétée R lors de la synthèse du brin − d’ADN. Ce mécanisme est
certainement plausible, fournissant un moyen valable pour rétablir
une transcription inverse altérée [50]. Il est cependant difficile
de prédire sa contribution à la variabilité génétique du VIH tant
que le degré d’intégrité de l’ARN au sein des particules virales
reste inconnu. Le rôle de la fragmentation de l’ARN sur la
recombinaison a été examiné par des études en un seul cycle
infectieux chez le spleen necrosis virus (SNV) après exposition des
virions à des radiations gamma. Cette approche n’a cependant pas
abouti à des résultats probants [54].
Pause de la transcription inverse comme déclenchement de la
recombinaison
En alternative au choix de copie forcé, des résultats obtenus à
partir de systèmes in vitro reconstitués indiquent que le
changement de matrice lors de la transcription inverse pourrait
être efficacement réalisé également en l’absence de coupures
manifestes sur la matrice d’ARN [55]. La présence d’un fort site de
pause dans la région étudiée [55, 56] et la diminution concomitante
du transfert de brin observé lorsque cette pause était enlevée [57]
ont mené à suggérer que la pause constitue un déclencheur pour le
transfert de brin ( (figure 4B) ).
Conceptuellement, le rôle des sites de pause serait identique à
celui de cassures sur l’ARN dans le modèle de choix de copie forcé
discuté dans le chapitre précédent. Dans ce cas aussi, les deux
scénarios envisagés pour le processus de choix de copie forcé ont
été proposés, la fusion de l’hétéroduplex ARN-ADN naissant, suivi
de la liaison à l’ARN accepteur d’une part et le déplacement actif
par invasion de l’hétéroduplex par l’ARN accepteur d’autre part
[55, 57]. Plusieurs études en systèmes reconstitués in vitro ont
montré que la protéine virale chaperon d’acide nucléique, la
nucléocapside (NC) [58], présente sur l’ARN génomique lors de la
transcription inverse, influence ces processus, menant à une
augmentation du transfert de brin [59-62]. Après la proposition
initiale, plusieurs travaux ont exploré la question de l’importance
de la pause dans la promotion du transfert de brin en systèmes sans
cellules. Cela a été réalisé en évaluant, dans des analyses
d’extension d’amorces radiomarquées, la corrélation entre la
présence de forts sites de pause et l’emplacement de sites
préférentiels pour le transfert de brin. Ces analyses ont montré
que, bien que le transfert de brin efficace en certaines positions
soit corrélé avec la présence voisine de sites de pause de la
transcription inverse [55, 57], ce n’était pas la situation de
majorité des cas [63-66].
Le rapport entre le taux global de polymérisation et la
fréquence du transfert de brin a été également étudié. In vitro, le
ralentissement de la transcription inverse en diminuant la
disponibilité en nucléotides dans les analyses, mène à une
augmentation de la fréquence du changement de matrice [55, 57, 67].
Le même rapport a été également étudié en cellules infectées en
culture en utilisant une approche semblable quoique, dans ce
cas-ci, l’issue était nettement moins claire. L’épuisement partiel
de la disponibilité intracellulaire en nucléotides en traitant les
cellules avec de l’hydroxyurée [68] a mené à une augmentation du
transfert de brin pour le MoMLV [69, 70]. Le traitement à
l’hydroxyurée ayant retardé l’apparition des produits de
transcription inverse complets [69], ces résultats ont été
interprétés comme indication que le ralentissement de la
polymérisation d’ADN mène à un plus grand taux de changement de
matrice in vivo. De récentes études sur le VIH1 ont également
éclairé certains aspects de cette question en suivant une stratégie
différente [27]. Dans ce cas-là, des macrophages en culture, qui
ont une basse concentration intracellulaire en nucléotides [71],
ont reçu des nucléosides exogènes dans le milieu de culture, un
procédé connu pour augmenter l’accomplissement de la transcription
inverse [72]. Si un processus plus efficace de transcription
inverse corrélait avec une plus basse fréquence de choix de copie,
une fréquence de recombinaison réduite aurait été attendue dans ces
conditions. Cependant aucun changement crucial de la fréquence de
recombinaison n’a été observé dans cette étude.
De façon générale, l’image émergeant de ces travaux est que la
présence d’un site de pause de la transcription inverse sur l’ARN
donneur pourrait faciliter l’événement de transfert, indépendamment
du mécanisme sous-jacent. Cependant, la plupart des emplacements de
pause ne correspondent pas aux régions chaudes (hot spots) pour le
transfert, et beaucoup de régions chaudes ne correspondent pas aux
positions de ralentissement de la transcription inverse.
Choix de copie dans les structures secondaires de l’ARN
génomique
Un autre facteur responsable de la génération de sites
préférentiels pour la recombinaison est la présence de régions
structurées sur la matrice d’ARN ( (figure 4C) ). Des analyses
in vitro ont indiqué que la séquence d’induction du dimère (DIS)
[73], l’épingle à cheveux TAR dans R [63, 74] et une région codant
la partie C2 de la gp120 [75] sont des régions enclines à favoriser
la recombinaison grâce à la présence de structures secondaires. La
différence de base en ce qui concerne les mécanismes proposés pour
le choix forcé de copie et la recombinaison induite par pause est
que la recombinaison ne se produit pas aux positions où la synthèse
d’ADN est entravée.
Des données expérimentales in vitro suggèrent que, plutôt que
l’amarrage, l’étape limitante pour le changement de matrice dans
ces régions serait le transfert de l’extrémité 3′ croissante de
l’ADN naissant à partir d’un ARN sur l’autre [66]. Dans tous les
cas étudiés, le changement de matrice s’est produit dans la région
en épingle à cheveux plutôt qu’à sa base, éliminant la possibilité
que le rôle des structures d’épingle à cheveux soit de favoriser la
recombinaison induite par pause en ralentissant la transcription
inverse à la base de la tige. Cependant, il a été suggéré que le
ralentissement de la transcription inverse à la base de l’épingle à
cheveux pouvait augmenter l’efficacité du transfert en favorisant
l’étape d’amarrage [65]. La RT du VIH s’est avérée en effet capable
de polymériser à travers des structures stables en épingle à
cheveux [76]. De plus, la présence d’autres protéines virales,
comme la NC, est considérée aider à l’ouverture de la partie tige
de l’épingle à cheveux in vivo, permettant à la synthèse d’ADN de
progresser dans la région structurée. Une fois l’ouverture
réalisée, on s’attend à ce que l’ensemble de la structure soit
totalement déstabilisée et donc que l’épingle à cheveux ne soit
plus présente sur l’ARN donneur, alors qu’elle devrait être
toujours présente sur l’ARN accepteur. De manière surprenante, les
observations faites dans un système in vitro reconstitué ont
clairement démontré que la présence de l’épingle à cheveux sur
l’ARN donneur n’est pas obligatoire, alors qu’elle est requise sur
l’ARN accepteur pour favoriser le transfert de brin [66]. La
survenue du changement de matrice au sein d’une portion de matrice
acceptrice sous une forme double brin est cependant paradoxale,
puisqu’on s’attendrait à ce que des régions simple brin fournissent
une situation plus favorable pour accepter un brin d’ADN. À cet
égard, il a été proposé que l’ouverture de la partie tige de
l’épingle à cheveux de l’ARN accepteur puisse être facilitée par la
formation de régions double brin compensatoires entre l’ARN donneur
et l’ADN naissant, suivant un processus semblable à la migration de
branche lors de la recombinaison d’ADN [66]. La stabilité de
l’épingle à cheveux semble également cruciale pour l’efficacité du
transfert, comme indiqué par l’observation à la fois in vitro et en
cycle unique d’infection de cellules en culture, que les structures
avec une stabilité très élevée ne pouvaient pas favoriser le
changement de matrice aussi efficacement que ceux ayant des
stabilités intermédiaires [75]. Il n’est pas étonnant qu’il ait été
montré que la protéine NC jouait un rôle central dans la modulation
de la recombinaison dans des régions structurées du génome [63, 65,
66, 73, 75, 77]. Remarquablement, l’importance de la stabilité des
épingles à cheveux d’ARN et la participation de la NC dans leur
déstabilisation ont été également montrées dans le cas du transfert
par arrêt fort se produisant dans la région TAR [74, 78-83].
De façon générale, il semble que le choix de copie peut se
produire suivant plusieurs mécanismes. Les sites fragiles de l’ARN
génomique, les sites de pause de la transcription inverse et les
régions structurées de l’ARN peuvent tous constituer des points
chauds de recombinaison, même si leur contribution relative à la
variabilité du VIH reste à établir. Cette liste n’est certainement
pas exhaustive cependant, et la compréhension du rôle de la
recombinaison dans la formation de la population virale exige
maintenant une évaluation en cellules infectées de ces mécanismes
proposés principalement à partir d’observations en systèmes in
vitro reconstitués.
Des études académiques jusqu’à l’infection par le VIH
Dans la grande majorité des cas, les mécanismes décrits dans les
sections précédentes ont été proposés sur la base d’expériences
conduites sur des séquences quasi identiques. On sait cependant que
le degré de divergence de séquence joue un rôle crucial dans
l’efficacité du processus de recombinaison [84-87]. D’autres
études, utilisant des séquences non pas identiques mais partageant
néanmoins un degré élevé d’identité, avaient amené à des résultats
contradictoires, avec l’identification de régions préférentielles
dans un cas et non dans un autre [27, 37, 88]. Une étude récente a
exploré les influences possibles de l’identité de séquence sur le
processus de recombinaison entre isolats primaires issus de souches
appartenant à des sous-types différents. L’existence de
déterminants de séquence locaux a ainsi été mise en évidence le
long du gène de l’enveloppe, env [89]. En particulier, les régions
dites constantes de ce gène sont apparues nettement plus
recombinogènes que les régions variables. Ces résultats démontrent
que la recombinaison n’est pas un événement homogène le long du
génome, ou tout du moins pour le gène env.
Conclusion
Chez le VIH1, la variabilité et, par conséquent, la recombinaison
génétique ont été corrélées à la progression de la maladie chez les
patients [90, 91] et à la propagation de l’épidémie de sida [11,
92]. En ce qui concerne la corrélation entre la progression de la
maladie et la variabilité génétique accrue, la question de savoir
quelles sont la cause et la conséquence demeure toujours peu claire
[93].
Une situation différente est celle de l’influence de la
recombinaison sur la génération de virus résistants en réponse à la
thérapie antirétrovirale fortement active (HAART). Dans ce cas, la
sélection des formes recombinantes est clairement le résultat de
l’application d’une force de sélection. Malgré l’efficacité de ces
traitements à diminuer la charge virale, la réplication résiduelle
continue chez les patients traités permet l’introduction des
mutations séquentielles, menant à la génération de virus résistants
capables de se répliquer efficacement même sous traitement [94-96].
Dans ce cas, une association précise de mutations est exigée pour
produire le phénotype résistant et la recombinaison raccourcit
probablement le temps requis pour aller des virus portant un
ensemble de mutations qui confèrent déjà une résistance partielle,
aux virus entièrement résistants [97]. Cependant, c’est un cas
extrême où la balance entre la contribution du mécanisme de
recombinaison et celle de la pression sélective agissant sur les
formes recombinantes est particulièrement déséquilibrée vers ce
dernier. La situation est probablement différente lorsque l’on
considère la question de l’influence de la variabilité génétique
dans l’apparition de virus capables d’échapper au système
immunitaire. Dans ce cas, le mécanisme moléculaire de la
recombinaison pourrait contribuer à la génération de recombinants
spécifiques, parmi les nombreux possibles, et pourrait
potentiellement influencer la composition de la population virale
qui est soumise à la sélection naturelle. Ces considérations
demeurent spéculatives cependant, puisque presque toutes les études
épidémiologiques sur le VIH1 se fondent jusqu’ici sur l’analyse de
variants issus de recombinaison une fois qu’ils sont devenus
dominants dans la population. Cela ne permet pas de différencier
les rôles relatifs de la sélection immune et des mécanismes de
recombinaison dans le processus de sélection des formes
recombinantes réussies, ce qui reste une question importante pour
les recherches futures visant à comprendre la dynamique entre
l’évolution du virus et le système immunitaire de l’hôte.
Un autre point pour lequel la recombinaison doit être considérée
concerne le développement d’une stratégie vaccinale contre
l’infection au VIH1 [98]. Même si l’étendue de la protection immune
que l’on espère induire par un potentiel vaccin est encore peu
claire [99-102], l’apparition continue de nouvelles contraintes
dues aux souches recombinantes menace potentiellement des
stratégies visant à assurer la protection contre des sous-types
viraux « non recombinants ». Par exemple, puisque des
épitopes discontinus recouvrant le site de liaison au CD4 de la
protéine gp120 semblent constituer une cible fréquente pour les
anticorps neutralisants [103-107], il est concevable que la
recombinaison pourrait efficacement mélanger à nouveau ces
fragments d’épitopes en de nouvelles combinaisons capables
d’échapper aux réponses immunes [108]. Puisque l’immunité humorale
semble cruciale pour empêcher l’établissement d’une infection
chronique [109], il faut considérer que la recombinaison pourrait
contrecarrer le développement d’un vaccin efficace.
En conclusion, beaucoup de caractéristiques cruciales des
relations entre le système immunitaire et le VIH peuvent être
affectées par la survenue fréquente de la recombinaison. Depuis la
première identification de formes recombinantes en 1995 [110], il
est devenu clair que la recombinaison doit être considérée comme
partie intégrante du processus de réplication du VIH plutôt que
comme un événement sporadique augmentant sa variabilité génétique.
Déterminer sa contribution au remaniement de différentes régions du
génome, en particulier vis-à-vis de souches génétiquement
éloignées, sera essentiel pour comprendre les règles qui régissent
la génération des formes recombinantes et qui pourraient
potentiellement frustrer de futurs efforts dans le développement
d’une stratégie pour le contrôle du sida.
Remerciements
Le laboratoire est soutenu par le financement 51005-02-00/AO16-2 de
Sidaction. R. Galetto est soutenu par une bourse Sidaction.
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