ARTICLE
Auteur(s) : P
Coursaget, A Touzé
Inserm U618, équipe “vectorisation, virus, vaccins”, laboratoire
membre de l’IFR136 Agents transmissibles et infectiologie, Faculté
de Pharmacie, 31 avenue Monge, 37200 Tours
Il est maintenant admis qu’une infection par les papillomavirus
(HPV) génitaux dits à haut risque est la cause nécessaire du
développement du cancer du col de l’utérus et que tous les cas de
ce cancer sont attribuables à une infection par un HPV [1]. En
effet, les HPV génitaux à haut risque sont détectables par
amplification génique (PCR) dans pratiquement tous les cas de
cancer du col de l’utérus [2]. Le cancer du col de l’utérus est le
deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et il représente
environ 10 % de tous les cancers chez la femme. Dans le monde,
500 000 nouveaux cas par an sont observés et entraînent
environ 275 000 décès [3]. La grande majorité de ces cancers
(83 %) sont observés dans les pays en développement où le
risque de développer un cancer du col de l’utérus est de
3,6 %, alors que, en Amérique du Nord et en Europe, ce cancer
ne représente que 2,2 % des cancers avec un risque au cours de
la vie de la femme de 0,8 %. La mortalité est inférieure à
l’incidence des cas de cancer du col de l’utérus [4]. En France, le
cancer du col de l’utérus est au 8e rang des cancers de
la femme, représentant annuellement environ 3 500 nouveaux cas et
1 000 décès [5].Au cours des vingt dernières années, le dépistage
des lésions précancéreuses et cancéreuses a permis une diminution
régulière du nombre de décès par cancer du col de l’utérus qui ne
représente plus actuellement que 10 à 20 % de ce qui devrait
être observé en l’absence de dépistage. Le renforcement des actions
de dépistage des lésions, l’amélioration de leur valeur prédictive
par la réalisation de frottis en phase liquide et la détection de
l’ADN viral pour les frottis classés ASC-US (présence de cellules
épithéliales atypiques de signification indéterminée) sont des
mesures de santé publique qui ont pour but d’améliorer les
performances du dépistage. Dans les pays industrialisés, ces plans
de dépistage sont performants, mais encore incomplets. De plus,
l’annonce de lésions précancéreuses ou de lésions induites par un
HPV à haut risque n’est pas sans retentissement sur l’équilibre
psychologique et sexuel des patientes et les traitements
chirurgicaux ne sont pas toujours sans conséquence, en particulier
sur la fécondité et la sexualité.Le dépistage n’est pas le seul
élément qui influe sur la fréquence de ces cancers. Ainsi, en
Finlande où un programme de dépistage est réalisé depuis
40 ans avec une couverture qui atteint 90 %, une
décroissance de 80 % des cas de cancers du col a été observée
par rapport à la situation avant dépistage [6]. Toutefois, au début
des années 1990, une augmentation de la détection des cancers de
60 % chez les femmes de moins de 55 ans a été observée
[7]. Cette augmentation a été attribuée à une augmentation du
risque de contamination du fait d’une croissance significative du
nombre de partenaires sexuels et à une consommation plus importante
de tabac qui pourrait agir comme cocarcinogène [8, 9].Les données
accumulées au cours des vingt dernières années sur les
papillomavirus et le cancer du col de l’utérus justifient
pleinement le développement de vaccins anti-papillomavirus d’un
point de vue de santé publique. Les premiers essais cliniques ont
permis d’établir la tolérance et l’immunogénicité de ces vaccins.
Les résultats des essais cliniques de phases IIb et III ont
récemment démontré leur grande efficacité contre les infections
persistantes et les lésions qui leur sont associées. Ces résultats,
qui confirment les données obtenues avec des vaccins expérimentaux
dans des modèles animaux de papillomavirus, augurent très
favorablement de ce vaccin et de son application pour la prévention
du cancer du col de l’utérus. La vaccination offre donc à terme la
possibilité de réduire le risque de développer un cancer du col de
l’utérus tout en diminuant fortement les traitements associés à la
détection des lésions.
Les papillomavirus
Les papillomavirus appartiennent à la famille des Papillomaviridae
[10]. Il s’agit de virus à ADN, non enveloppés avec une capside de
symétrie icosaédrique T = 7 et une taille entre 52 et 55 nm.
Leur génome est constitué d’une molécule d’ADN double brin,
circulaire, d’environ 7,9 kpb. Ce sont des virus très anciens
et extrêmement stables qui ont évolué avec leur hôte naturel [11].
Ils sont spécifiques d’espèce. Actuellement, presque une centaine
de types ont été identifiés sur la base de l’analyse de la totalité
de leur génome. Toutefois, près de 300 nouveaux types possibles ont
été identifiés par analyse de séquences partielles des gènes E6 et
L1 (E = early, L = late) [12]. Les HPV sont
souvent classés en fonction de leur tropisme tissulaire et de leur
potentiel oncogénique. La distinction entre deux types est définie
par une différence dans la séquence nucléotidique du gène L1
supérieure à 10 %. Les sous-types sont très rarement observés
et correspondent à des différences de 2 à 10 %. Les isolats
qui présentent plus de 98 % d’homologie sont des variants.
La capside des HPV résulte de l’assemblage de 360 protéines L1,
protéine majeure de capside, et de 12 à 36 protéines L2, protéine
mineure de capside. Les virions, composés de 72 capsomères,
s’assemblent dans le noyau des cellules. La protéine L1, dont la
structure tridimensionnelle a été déterminée par l’analyse
cristallographique aux rayons X [13], est divisée en trois
domaines : un bras N-terminal, une région centrale formée de
feuillets antiparallèles en forme de sandwich portant 6 boucles
antigéniques, dont 5 dirigées vers l’extérieur, et une longue
extension C-terminale dont la position est mal définie mais dont
l’extrémité serait interne à la capside ( (figure 1) ). Les
capsides sont fortement immunogènes et induisent une forte réponse
humorale et cytotoxique.
Les épitopes induisant des anticorps neutralisants ont été
identifiés à l’aide de batteries d’anticorps monoclonaux, de
mutants des protéines L1 et L2 et grâce à la mise au point de tests
de neutralisation. À l’aide d’un test d’infection in vitro pour le
BPV (bovine papillomavirus), il a été possible de montrer dès 1992
que les épitopes neutralisants étaient conformationnels, puisque
seule la protéine L1 assemblée en VLP (virus-like particles) est
capable d’induire des anticorps neutralisants [14]. La boucle FG
est impliquée dans l’épitope neutralisant pour les types 16 et 31
[15, 16]. D’autres boucles antigéniques comme BC et CD portent
l’épitope neutralisant des types 6 et 11 [15, 17]. Cependant, il
semble de plus en plus probable que l’épitope majeur neutralisant
des HPV est plus complexe. Pour le type 16 par exemple, il
impliquerait les boucles DE, FG et HI [18, 19], pour l’HPV6 les
boucles BC et EF [20] et pour l’HPV31 les boucles EF et FG [21,
22]. La protéine mineure de capside, L2, porte également un ou
plusieurs épitopes neutralisants. Cet ou ces épitopes ont la
capacité d’induire des anticorps qui sont capables de neutraliser
plusieurs HPV [23-25].
Lors d’une infection naturelle par un HPV à tropisme génital,
l’apparition des anticorps anti-capside virale est retardée de
plusieurs mois, voire plusieurs années, par rapport à la détection
de l’ADN, avec un taux de séroconversion proche de 60 % [26,
27]. En effet, certaines personnes ne développent pas d’anticorps
après ces infections virales localisées dans l’épithélium
malpighien. Ce processus lent est dépendant de la charge virale et
de la persistance de l’infection [28, 29] et il est en relation
avec le nombre de partenaires sexuels [26, 28, 30]. Dans le modèle
du COPV (papillomavirus oral canin), la régression des lésions
orales s’accompagne de la production d’anticorps anti-L1
neutralisants [31].
Les HPV cutanés sont très nombreux. Parmi eux, les types 1, 2 et
4 sont rencontrés dans les verrues et les types 5 et 8 dans
l’épidermodysplasie verruciforme. Parmi les 40 types qui
infectent les muqueuses génitales, 15 ont été reconnus comme
responsables des cancers du col de l’utérus [32]. L’ADN des types
16 et 18, qui sont les types le plus souvent associés aux cancers
du col de l’utérus ( (figure 2) ), est
détecté chez 2,5 % des femmes dans le monde et chez 1,3 %
des femmes en Europe [33]. La prévalence des HPV génitaux varie
chez les femmes présentant une cytologie normale de 1 à 20 suivant
les pays [33], de 1,4 % en Espagne à 25,6 % au Nigeria
[33].
L’HPV16 est le type le plus fréquemment détecté dans la
population générale, représentant 20 % des infections
génitales et 29 % des infections à haut risque ; arrivent
ensuite les HPV58 et 31 qui représentent respectivement 7,6 et
7,5 % des infections génitales, puis l’HPV18 avec 7,2 %
des infections et 10,8 % des infections à haut risque [33](
(figure 2)
). En Europe, les HPV16 et 18 représentent respectivement 21 %
et 5 % des infections [33]. De plus, Khan et al. [34] ont
montré récemment que les femmes infectées par les types 16 et 18
présentent un risque environ 5 fois supérieur de développer des
dysplasie de type CIN3 et des cancers que les femmes infectées par
d’autres types. Ces données justifient de cibler principalement les
vaccins anti-cancer du col de l’utérus contre ces deux types qui
sont les plus fréquents et les plus dangereux.
Les types 6 et 11 sont responsables de 90 % des condylomes
anogénitaux (verrues anogénitales). Ils ne sont pas associés au
développement de cancers. Toutefois, de 20 à
25 000 consultations pour des verrues anogénitales sont
réalisées chaque année en France [35]. Ces lésions sont observées
en général chez des sujets jeunes et ont un retentissement
psychologique et social important.
La plupart des infections par les HPV génitaux à bas et haut
risque sont bénignes, subcliniques et limitées. Elles sont
associées à des lésions de bas grade qui régressent naturellement.
Les HPV sont considérés comme responsables des infections
sexuellement transmissibles les plus fréquentes avec un taux
d’infection de plus de 40 % en 3 ans chez des jeunes
femmes commençant une activité sexuelle, chiffre qui atteint
60 % en 5 ans et au moins 70 % au cours de la vie
[36-38].
Chez les femmes sexuellement actives et qui sont HPV-DNA
négatives au Royaume-Uni, aux États-Unis et en Colombie,
l’incidence des infections par l’ensemble des HPV génitaux varie de
15 à 36 % et l’incidence des infections par les génotypes à
haut risque varie de 5 à 17 % par an [38-41]. Si les
infections par les HPV génitaux sont très fréquentes, elles
guérissent naturellement dans environ 85 % des cas ( (figure 3) ). À
plus long terme, seulement 15 % des femmes présentent une
infection persistante. La durée d’une infection par un HPV est
comprise entre 4 et 20 mois et moins de 50 % des femmes
sont toujours porteuses du virus 1 an après le début de
l’infection. La persistance des infections est plus fréquente avec
les HPV à haut risque qu’avec les HPV à bas risque et la
persistance du virus est particulièrement fréquente pour les
infections dues au type 16 [42, 43]. La persistance des HPV à haut
risque est clairement associée au développement ultérieur de
lésions précancéreuses et de cancers.
L’intervalle entre l’infection par un HPV à haut risque et le
développement éventuel d’un cancer du col de l’utérus est d’au
moins une dizaine d’années, généralement plus ( (figure 3) ). Du fait
de cette latence, l’incidence des cancers du col de l’utérus croît
progressivement à partir de 25 ans pour atteindre un maximum
après 40 ans. Les lésions précancéreuses sont classées
histologiquement comme intraépitheliales de bas grade (CIN1) et de
haut grade (CIN2 et CIN3). Les dysplasies légères (CIN1) sont les
manifestations cliniques de l’infection à HPV les plus fréquentes.
Elles apparaissent 2 à 6 ans après le début de l’infection et
sont caractérisées par un très fort taux de régression puisque, en
une année, environ les deux tiers d’entre elles disparaissent en
dehors de tout traitement et que plus de 90 % régressent en
3 ans [44, 45]. Les dysplasies modérées (CIN2) et sévères
(CIN3) peuvent aussi régresser, mais elles ont un risque important
d’évolution vers un cancer du col de l’utérus (respectivement 5 et
12 % en 2 ans). La persistance d’une infection HPV (plus
de 6 mois ou 1 an) et la présence de lésions CIN2/3 ont
été retenues comme les marqueurs virologique et clinique
d’infection par les HPV permettant d’évaluer l’efficacité de la
vaccination.
Les facteurs de risque associés aux infections par les HPV
génitaux incluent des rapports sexuels précoces, la multiplicité
des partenaires pour le patient ou son partenaire sexuel, autant de
facteurs qu’il est difficile de maîtriser et qui expliquent
l’impossibilité à réduire significativement le nombre de ces
infections virales. Même s’il s’agit d’une infection qui est
essentiellement transmise par voie sexuelle, l’utilisation du
préservatif a été décrite comme d’une efficacité limitée. En effet,
la transmission du virus semble possible au cours d’un contact
vaginal sans pénétration. Toutefois, des travaux récents montrent
que l’utilisation d’un préservatif à chaque relation sexuelle
permet de réduire de 70 % les infections [46].
Le cancer du col de l’utérus n’est pas le seul cancer lié à une
infection par les HPV génitaux (tableau 1)( Tableau 1 ). De tous les cancers liés aux HPV, il
représente environ les deux tiers des cas. En effet, les HPV à haut
risque sont aussi détectés dans 60 à 65 % des cancers du
vagin, 20 à 50 % des cancers de la vulve, 85 à 95 % des
cancers de l’anus, 40 % des cancers du pénis, 3 à 30 %
des cancers de la cavité orale et 12 à 36 % des cancers de
l’oropharynx [1, 47-49].
Tableau 1 Différents cancers associés à une infection
par les papillomavirus humains (HPV) à tropisme génital et rôle des
papillomavirus de types 16 et 18. Adapté de Parkin et al. [49]
|
Cancers
|
Proportion liée aux HPV
|
Proportion dans l’ensemble des cancers attribuables aux
HPV
|
Prévalence des types 16 et 18
|
|
Col de l’utérus
|
100 %
|
70-80 %
|
70 %
|
|
Pénis
|
40 %
|
2 %
|
60 %
|
|
Vulve et vagin
|
40-60 %
|
3 %
|
80 %
|
|
Anus
|
90 %
|
5 %
|
> 90 %
|
|
Cavité orale
|
3-30 %
|
1-10 %
|
> 90 %
|
|
Oropharynx
|
12-36 %
|
1-10 %
|
90 %
|
Rationnel du développement des vaccins anti-HPV
Trois types de vaccins contre les HPV ont été développés : des
vaccins prophylactiques, des vaccins thérapeutiques et des vaccins
mixtes qui ont une activité prophylactique et une activité
thérapeutique. Les vaccins thérapeutiques seraient d’un grand
intérêt pour prévenir le développement du cancer du col de l’utérus
chez les sujets présentant des lésions précancéreuses. La lenteur
relative de l’évolution de ces lésions permet d’envisager de
traiter l’infection par un antiviral ou par une vaccination
thérapeutique pour en arrêter ou ralentir l’évolution. À ce jour,
aucun agent thérapeutique n’a été identifié et, malgré les nombreux
efforts pour développer un vaccin thérapeutique, aucun ne s’est
révélé cliniquement efficace [50, 51]. Actuellement, seuls les
vaccins prophylactiques ont démontré leur efficacité chez la femme
et sont abordés dans cette revue.
Comme pour d’autres vaccins prophylactiques, l’objectif
principal des vaccins anti-HPV est de générer des taux importants
d’anticorps capables de neutraliser l’inoculum viral. L’absence de
réplication virale significative dans des systèmes cellulaires in
vitro a limité le développement de vaccins anti-HPV, alors que son
association avec les cancers du col de l’utérus est suspectée
depuis le début des années 1980. La réalisation de vaccins
préventifs a été possible seulement à partir des années 1990 avec
la découverte que la protéine L1 exprimée en système eucaryote a la
capacité de s’auto-assembler en pseudo-particules virales ou VLP
[14, 52-54].
Ce sont des études chez les bovins qui ont montré en 1990 [55]
qu’il était possible de protéger des animaux contre une épreuve
virulente après vaccination avec des virus homologues inactivés.
Cependant, ce vaccin ne protégeait pas contre les infections par
d’autres types de papillomavirus bovin. Ces résultats sont à la
base du concept que les anticorps neutralisants anti-HPV sont de
façon prédominante spécifiques de type. Ce concept a été vérifié
par des études postérieures avec des papillomavirus animaux ou
humains. Au total, l’efficacité des vaccins anti-papillomavirus a
été démontrée pour prévenir une infection expérimentale dans trois
modèles animaux [56]. Une protection contre l’infection virale
après immunisation par voie parentérale a été obtenue contre le
CRPV (cottontail rabbit papillomavirus) qui infecte le lapin
cottontail [57, 58], le COPV (canine oral papillomavirus) qui
infecte les chiens [59] et le BPV4 qui infecte les bovins [60]. Le
CRPV est un modèle cutané d’infection alors que le COPV et le BPV4
sont des modèles d’infection de la muqueuse orale. L’efficacité
d’un vaccin constitué de virions inactivés du COPV a été en
particulier démontrée dans la prévention d’infections naturelles.
Ainsi, 60 000 chiens Beagle ont été totalement protégés par
vaccination, alors que des papillomes de la cavité orale sont
observés naturellement chez 10 % d’entre eux [60]. La
protection est spécifique de type et elle n’est pas observée avec
des capsides dénaturées. Bien que le mécanisme exact de la
protection ne soit pas complètement élucidé, le développement de
vaccins efficaces pour trois modèles de papillomavirus infectant
les animaux a conduit au développement de vaccins contre les HPV
[53, 54].
L’addition de la protéine L2 dans les VLP utilisées comme
antigène vaccinal n’a pas été considérée comme nécessaire, sa
présence n’augmentant pas la protection dans les modèles animaux.
Toutefois, des études extensives sur le rôle protecteur additionnel
de la L2 n’ont pas été réalisées, la protection avec des VLP L1
permettant déjà une protection de 95 à 100 %. Cependant, si
l’on considère le fait que la L2 induit des anticorps qui assurent
une protection croisée entre types de HPV, son introduction dans la
composition des vaccins pourrait être envisagée.
Vaccins prophylactiques contre les HPV génitaux
Les VLP utilisées comme antigène vaccinal ( (figure 4) ) ont une
structure et une morphologie similaires à celles des virions et
possèdent les épitopes conformationnels nécessaires à l’induction
des anticorps neutralisants. Utilisées comme antigène vaccinal,
elles sont non infectieuses puisque dépourvues de génome viral et
induisent la production de forts titres d’anticorps neutralisants
[57, 59, 61-63]. Ces anticorps anti-L1 sont capables de bloquer une
infection par un HPV in vitro et in vivo [64].
Deux vaccins sont en développement industriel par les sociétés
Merck et GlaxoSmithKline (GSK). Dénommés respectivement
Gardasil® et Cervarix®, ils devraient être
commercialement disponibles d’ici quelques mois. Les VLP utilisées
pour le vaccin Gardasil® sont produites par des levures
recombinantes alors que les VLP utilisées pour le vaccin
Cervarix® sont produites en cellules d’insecte Hi-5 à
l’aide de baculovirus recombinants (tableau 2)( Tableau 2 ). Chaque dose du vaccin
Gardasil® (Merck) contient des VLP des HPV6, 11, 16 et
18 et de l’alun comme adjuvant (sulfate d’hydroxyphosphate
d’aluminium amorphe) [65, 66]. Chaque dose de vaccin
Cervarix® (GSK) contient des VLP des HPV16 et 18 et,
comme adjuvant, l’ASO4 qui associe dans sa formulation de
l’hydroxyde d’aluminium et du lipide A détoxifié [67, 68]. Les deux
vaccins sont administrés par voie intramusculaire en 3 doses de
0,5 mL dans une période de 6 mois. Ils ont pour but
principal de lutter contre les infections à HPV16 et 18. Ce choix
est justifié par le fait que ces deux types sont responsables de
70 % des cancers du col de l’utérus dans le monde [32]. Le
vaccin Merck cible également les types 6 et 11 qui ne sont pas
associés au développement de cancers mais sont responsables de
lésions de bas grade du col de l’utérus et des verrues
anogénitales.
D’autres approches ont également été évaluées [56]. Elles
incluent des vaccins ADN, la délivrance de l’antigène L1 à l’aide
de virus recombinants ou de bactéries recombinantes, ou encore la
production de VLP par des systèmes de plantes recombinantes.
D’autres voies d’immunisation, comme la voie inhalée (aérosols), la
voie nasale ou la voie orale avec dans ce cas des antigènes
produits dans des plantes recombinantes, ont été étudiées afin
d’augmenter soit l’efficacité, soit la facilité d’administration.
La grande efficacité des vaccins actuels injectés par voie
intramusculaire ne conduit pas à favoriser ces voies d’immunisation
qui généralement demandent de fortes doses antigéniques.
Des vaccins mixtes ou chimériques ont également été développés.
Ils ont la capacité de prévenir les infections par HPV mais aussi
d’induire la régression des lésions établies. L’une des approches
qui a été la plus étudiée est la production de VLP chimériques
obtenues par assemblage de la protéine L1 avec une protéine de
fusion L2/oncoprotéines E6 ou E7 [69] : la réponse protectrice
est induite par la protéine L1 associée ou non à L2 et l’effet
thérapeutique par la réponse CTL induite par E6 ou E7. Une autre
approche repose sur une protéine chimérique L2/E7 qui a fait
l’objet de plusieurs essais cliniques de prévention de verrues
génitales : ce vaccin induit une réponse T cytotoxique
associée à la production d’IFNγ et a été bien toléré, mais aucune
efficacité thérapeutique n’a été observée [70].
Les vaccins de deuxième génération pourraient inclure plus de
génotypes. En effet, environ 30 % des cancers du col de
l’utérus ne seront pas prévenus par les vaccins actuels avec, comme
conséquence, la nécessité de maintenir des programmes de dépistage,
augmentant ainsi notablement les coûts de lutte contre ce cancer.
Les enquêtes séro-épidémiologiques ont suggéré que les anticorps
dirigés contre un génotype n’induisaient pas de protection contre
les autres génotypes [71, 72]. Par conséquent, un vaccin idéal
devrait contenir les 15 génotypes qui sont associés au
développement du cancer du col de l’utérus. Cependant, certains de
ces génotypes ne sont responsables que d’une très faible proportion
des cancers du col de l’utérus (moins de 1 %). L’inclusion
plus raisonnable dans le vaccin des 4 à 7 types d’HPV à haut risque
les plus fréquents ne conduirait qu’à une augmentation de la
protection relativement faible (10-15 %), pour des difficultés
techniques et des coûts de production peu en rapport avec le gain
d’efficacité. En revanche, l’addition de la protéine mineure de
capside, L2, est une option qui paraît intéressante pour développer
un vaccin de deuxième génération. En effet, il a été montré que la
protéine L2 contient un épitope induisant des anticorps assurant
une protection contre de nombreux types, même génétiquement
éloignés [25]. Avant de disposer d’un vaccin L1-L2 universel, il
reste toutefois à déterminer quelle formulation antigénique
permettrait d’obtenir une forte réponse immune contre la protéine
L2. En effet, dans une capside L1/L2, la protéine L2 est en faible
quantité par rapport à la protéine L1 et elle est peu présente en
surface des VLP, avec comme conséquence une réponse immune faible
contre cet antigène.
Tableau 2 Caractéristiques des vaccins
anti-papillomavirus Gardasil® (Merck) et
Cervarix® (GSK)
|
Caractéristiques
|
Gardasil®
|
Cervarix®
|
|
Vaccin quadrivalent
|
Vaccin bivalent
|
|
HPV11, 16 et 18
|
HPV16 et 18
|
|
Système d’expression
|
Levures (S. cerevisiae)
|
Cellules d’insecte /baculovirus
|
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Composition
|
20 μg HPV6
|
20 μg HPV16
|
|
40 μg HPV11
|
20 μg HPV18
|
|
40 μg HPV16
|
|
|
20 μg HPV18
|
|
|
Adjuvant
|
Sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium (225 μg)
|
ASO4 (500 μg d’hydroxyde d’aluminium + 50 μg de lipide A
détoxifié)
|
|
Dose et voie d’administration
|
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|
Calendrier
|
0, 2 et 6 mois
|
0, 1 et 6 mois
|
Tolérance et immunogénicité des vaccins anti-HPV
Tolérance
Globalement, les deux vaccins anti-HPV en développement industriel
sont bien tolérés et ont démontré leur innocuité. Des effets
indésirables au lieu d’injection (douleur, rougeur, tuméfaction)
ont été plus souvent observés chez les sujets recevant un des
vaccins anti-HPV (86-94 %) que chez les sujets recevant le
placebo (77-88 %) [65, 67]. Des effets indésirables
systémiques (maux de tête, fatigue, symptômes gastro-intestinaux)
ont eux été observés dans des proportions équivalentes chez les
sujets recevant les vaccins anti-HPV et chez les sujets recevant le
placebo. Aucun effet indésirable sérieux n’a été lié aux vaccins
anti-HPV.
Immunogénicité
L’immunogénicité des vaccins anti-HPV composés de VLP est très
bonne. Les résultats chez les sujets n’ayant jamais été infectés
par les types d’HPV inclus dans le vaccin indiquent que l’ensemble
des sujets vaccinés développe des anticorps après vaccination [66,
68, 73-76]. En particulier, tous les sujets vaccinés contre l’HPV16
ont développé des anticorps anti-VLP d’HPV16 après la troisième
injection de vaccin et, de même, tous les sujets vaccinés contre
l’HPV18 ont développé des anticorps anti-HPV18. Les titres moyens
géométriques observés après vaccination contre le type 16 varient
de 1 500 à plus de 5 000 (tableau 3)( Tableau 3 ). En l’absence d’un standard
international [77], ces chiffres sont difficiles à comparer, les
tests utilisés par les sociétés Merck et GSK étant
différents. Toutefois, par comparaison avec le titre moyen
géométrique observé dans le groupe témoin des sujets infectés
naturellement, le titre d’anticorps est de 66 à 148 fois plus élevé
après vaccination. Après vaccination contre le type 18, il est
respectivement 19 et 129 fois plus élevé que ce qui est observé
dans une infection naturelle dans les études de Villa et al. [65]
et d’Harper et al. [68]. Pour les types 6 et 11, les titres moyens
géométriques sont après vaccination environ 10 et 11 fois plus
élevés que les titres d’anticorps détectés lors d’infections
naturelles.
Tableau 3 Titre des anticorps anti-VLP après
vaccination et après infection naturelle
|
Références
|
Vaccins
|
Titre moyen géométriqueaun mois après
l’injection de rappel contre les capsides de
typeb
|
|
HPV6
|
HPV11
|
HPV16
|
HPV18
|
|
Mao et al. [76]
|
. HPV16
|
|
|
1519
|
|
|
Poland et al. [84]
|
. HPV16
|
|
|
1790 (66)
|
|
|
. Infection naturelle
|
27
|
|
Villa et al. [65]
|
. HPV6, 11, 16 et 18
|
582 (11)
|
697 (7)
|
3892 (105)
|
801 (19)
|
|
. Infection naturelle
|
55
|
94
|
37
|
42
|
|
Harper et al. [67, 68]
|
. HPV16 et 18
|
|
|
5334 (148)
|
3364 (130)
|
|
. Infection naturelle
|
36
|
26
|
aLes titres pour le vaccin Gardasil® sont
calculés en mMerckU/mL et pour le vaccin Cervarix® en
mU/mL qui ne sont pas équivalentes.
bLes rapports entre les titres obtenus par
immunisation et par infection naturelle sont mentionnés entre
parenthèses.
Les anticorps vaccinaux sont neutralisants
Le développement des tests pour mesurer les anticorps neutralisants
a été difficile puisqu’il n’existe pas de modèle de culture in
vitro pour la plupart des HPV génitaux. Le premier test à avoir été
développé repose sur un modèle de transplantation de kératinocytes
humains chez des souris immunodéficientes [64]. L’infection par des
virions d’HPV11 provoque une hyperprolifération des cellules
humaines qu’il est possible d’inhiber par pré-incubation des
virions avec des anticorps anti-HPV. Toutefois, cette méthode est
très laborieuse et elle est limitée aux types 11 et 16. Des tests
de neutralisation in vitro ont également été réalisés en utilisant
des modèles de réplication des HPV sur des kératinocytes ou des
lignées qui en dérivent. La détection de l’infection virale ou de
sa neutralisation par des anticorps repose sur la détection de
transcrits viraux par RT-PCR semi-quantitative [78]. Cette
technologie a été développée pour les types 16, 18, 31, 45 et 59.
Une alternative à l’utilisation de virions est l’utilisation de
pseudovirions codant pour un gène rapporteur. Ces pseudovirions
sont obtenus par encapsidation d’un plasmide lors de l’assemblage
des capsides dans une cellule eucaryote [79, 80]. De tels tests ont
été rendus beaucoup plus sensibles par l’expression en cellules de
mammifères des gènes L1 et L2 dont l’usage des codons a été
optimisé [81]. Cette technologie permet actuellement de tester des
anticorps neutralisants pour les types 16, 18 et 31. Des
pseudovirions peuvent également être réalisés par encapsidation
d’un ADN plasmidique après dissociation-réassociation des VLP [82]
ou par interaction directe entre les VLP et l’ADN [61].
Des anticorps neutralisants ont été détectés chez des souris ou
des lapins immunisés avec des VLP d’HPV11 et d’HPV16 mais également
chez des sujets vaccinés [62, 63, 83]. La proportion de sujets
possédant des anticorps neutralisants et surtout les titres
d’anticorps neutralisants sont variables suivant la sensibilité des
tests utilisés. Avec les tests les plus sensibles, des anticorps
neutralisants sont détectés chez près de 100 % des sujets
vaccinés et il existe une corrélation entre le titre des anticorps
détecté par Elisa et le titre des anticorps neutralisants [25, 63,
74, 84]. Du fait du nombre limité d’études réalisées et du faible
nombre de sujets infectés après vaccination, il n’a pas pour
l’instant été possible de déterminer un titre neutralisant
protecteur.
Réponse anamnestique chez les sujets anti-VLP positifs avant
vaccination
Les résultats d’immunogénicité, soit avec un vaccin expérimental
contenant seulement des VLP de HPV16, soit avec des VLP des HPV de
types 6, 11, 16 et 18 chez des sujets possédant déjà des anticorps,
suggèrent que les vaccins induisent chez ces sujets une réponse
anamnestique [66, 85]. Les titres d’anticorps après la troisième
injection de vaccin sont de 1,1 à 2,4 fois plus élevés chez les
sujets séropositifs avant vaccination que chez les sujets
séronégatifs, à l’exception de la réponse anti-HPV18 qui est plus
faible chez les sujets possédant des anticorps avant vaccination
[68]. De plus, 24 à 36 mois après le début de la vaccination,
les titres d’anticorps pour tous les types d’HPV sont de 1,6 à 4
fois plus élevés chez les sujets séropositifs avant vaccination.
Persistance des anticorps après vaccination
Les résultats disponibles indiquent une baisse du titre des
anticorps quelques mois après l’injection de rappel suivant une
courbe exponentielle de décroissance, comme cela est observé avec
d’autres vaccins. Les anticorps persistent au moins 4 à 5 ans
à un titre supérieur à celui qui est observé après une infection
naturelle [65, 68, 76]. L’étude de Villa et al. [65] indique que,
36 mois après la vaccination, les titres d’anticorps anti-HPV6
et anti-HPV11 sont similaires à ceux qui sont observés dans les
infections naturelles, que les titres d’anticorps anti-HPV18 sont
environ 2 fois supérieurs à ceux qui sont observés après une
infection naturelle et 17 fois en ce qui concerne les anticorps
anti-HPV16. Avec un vaccin anti-HPV16 monovalent, le titre moyen
géométrique était, 48 mois après vaccination, environ 5 fois
plus élevé que ce qui est observé dans une infection naturelle
[76]. Les études d’Harper et al. [67, 68] avec le vaccin
anti-HPV16/18 (Cervarix®) indiquent que, 51 à
53 mois après vaccination, tous les sujets ont toujours des
anticorps anti-papillomavirus de types 16 et 18 avec des titres
moyens d’anticorps respectivement 17 et 14 fois plus élevés
que ceux qui sont observés dans une infection naturelle.
Réponse au vaccin en fonction de l’âge
La grande majorité des données ont été obtenues chez des femmes de
15 à 25 ans. Des données récentes ont permis de confirmer ces
résultats d’immunogénicité chez des femmes plus jeunes et des
femmes plus âgées, ainsi que chez des hommes. En particulier, deux
études réalisées avec le vaccin GSK ont montré que la
séroconversion est de 100 %, quel que soit l’âge des sujets
vaccinés, et que le titre moyen d’anticorps est maximum chez les
sujets de 10 à 14 ans, puis décroît avec l’âge pour atteindre
un taux moyen qui est environ 8 à 10 fois moindre chez les sujets
de 46 à 55 ans [86, 87]( (figure 5) ).
Efficacité des vaccins anti-HPV
L’efficacité est évaluée en comparant la détection de marqueurs
virologiques (détection de l’ADN viral et de sa persistance) et de
critères cliniques (présence d’anomalies cytologiques).
L’efficacité a été la plus facile à démontrer contre les
infections à HPV16 qui sont les plus fréquentes. Les résultats des
trois principales études [65, 68, 76] indiquent qu’une efficacité
de 86 à 95 % est obtenue si l’on compare les infections
persistantes (ADN positif plus de 6 mois) entre les sujets
vaccinés (incidence des infections persistantes de 0,1 à 0,3 %
par an) et les sujets témoins recevant un placebo (incidence des
infections de 2,1 à 4,9 % par an) (tableau 4)( Tableau 4 ). Si le critère d’efficacité choisi
est la détection de lésions dysplasiques CIN2 et CIN3 associées à
la présence d’ADN de type 16, l’efficacité est alors de 100 %
[68, 76].
Pour les infections persistantes par HPV18, l’efficacité varie
suivant les études de 89 à 100 % (tableau 5)( Tableau 5 ). Toutefois, le nombre limité de sujets
infectés parmi les sujets recevant un placebo ne permet pas
d’estimer avec précision cette efficacité. L’efficacité contre les
infections à papillomavirus de types 6 et 11 n’a été rapportée que
par Villa et al. [65]. Une efficacité de 100 % a été observée
contre les infections par ces deux papillomavirus mais, comme pour
l’efficacité des vaccins contre le HPV18, le faible nombre de
sujets infectés chez les témoins ne permet pas d’évaluer avec
précision l’efficacité réelle.
Des résultats d’efficacité du vaccin Gardasil® (HPV6,
11, 16 et 18), portant sur environ 8 400 sujets vaccinés et
7 900 témoins inclus dans des études cliniques de phases IIb et
III, ont été rapportés au cours du congrès Eurogin 2006 [88].
L’efficacité est de 100 % (intervalle de confiance 95 % =
93-100) en ce qui concerne les lésions CIN2/3 associées aux HPV16
et 18, de 99 % en ce qui concerne les lésions associées aux
types 6 et 11.
L’efficacité thérapeutique des vaccins prophylactiques
anti-papillomavirus mesurée par la disparition de l’ADN viral a
également été évaluée chez les sujets qui avaient déjà une
infection par HPV16 (ADN positif) lors de la première injection de
vaccin. En effet, la vaccination avec des VLP de HPV induit une
forte réponse cellulaire vis-à-vis de la protéine L1 [89, 90].
Cette immunité cellulaire pourrait éliminer les cellules infectées
qui expriment la protéine L1, comme cela a été démontré dans des
modèles animaux [91, 92]. Mao et al. [76] ont récemment rapporté
qu’il n’existait aucune différence significative dans la
disparition de l’ADN viral entre les sujets vaccinés et les sujets
recevant un placebo.
Tableau 4 Efficacité des vaccins anti-papillomavirus
(HPV) sur les infections à HPV16 persistantes chez des femmes non
infectées par HPV16
|
Références
|
Groupe
|
Nombre de sujets
|
ADN d’HPV16 persistant
|
Efficacité
|
ADN d’HPV16 + lésions CIN 2/3
|
Efficacité
|
|
N
|
incidence
|
N
|
incidence
|
|
Mao et al. [76]
|
Vaccin
|
755
|
7
|
0,3%
|
94%
|
0
|
0.0%
|
100%
|
|
Témoin
|
750
|
111
|
4,9%
|
24
|
1.1%
|
|
Harper et al. [68]
|
Vaccin
|
414
|
1
|
0,1%
|
95%
|
0
|
0,0%
|
100%
|
|
Témoin
|
385
|
19
|
2,1%
|
5
|
0,5%
|
|
Villa et al. [65]
|
Vaccin
|
199
|
3
|
0,6%
|
86%
|
|
|
|
|
Témoin
|
198
|
21
|
4,5%
|
|
|
Tableau 5 Efficacité des vaccins anti-papillomavirus
(HPV) sur les infections à HPV6, 11 et 18 persistantes (femmes non
infectées lors de la troisième injection)
|
Références
|
Y
|
ADN d’HPV6 persistant
|
ADN d’HPV11 persistant
|
ADN de HPV18 persistant
|
|
N
|
incidence
|
efficacité
|
N
|
incidence
|
efficacité
|
N
|
incidence
|
|
|
Harper et al. [68]
|
Vaccina
|
|
|
|
|
|
|
0/414
|
0,0 %
|
100%
|
|
Témoin
|
|
|
|
|
5/385
|
0,5 %
|
|
Villa et al. [65]
|
Vaccinb
|
0/214
|
0,0%
|
100%
|
0/214
|
0,0%
|
100%
|
1/224
|
0,6 %
|
89%
|
|
Témoin
|
13/209
|
2,6%
|
3/209
|
0,6%
|
9/224
|
4,5 %
|
aVaccin anti-HPV16 et 18 (Cervarix®).
bVaccin anti-HPV6, 11, 16 et 18
(Gardasil®).
Questions non résolues
Âge optimal de vaccination
Afin de prévenir les infections génitales par les HPV à haut
risque, le vaccin devra être donné avant le début de l’activité
sexuelle. Cependant, il n’existe pas de structure, ni en France, ni
dans d’autres pays, qui permette de délivrer facilement un vaccin
aux préadolescents, en particulier dans les pays en développement
où 80 % des infections sont observées.
De façon idéale, la première dose de vaccin devrait être
administrée à l’âge de 10-13 ans avant les premiers rapports
sexuels, âge aux premières règles, moment propice pour aborder les
problèmes gynécologiques et de prévention des infections
sexuellement transmissibles. Les études d’impact social de cette
vaccination ont établi que la grande majorité des parents concernés
est favorable à cette information et à la vaccination [93] ;
toutefois, il semble que les jeunes adolescentes se sentent moins
concernées du fait de leur ignorance des risques liés aux HPV [94].
Un rappel à 5 ans pourrait être effectué, suivant l’âge de la
primovaccination, chez les sujets de 16 à 20 ans. Il existe
dans le calendrier vaccinal existant en France des rendez-vous pour
les vaccinations de rappel à l’âge de 11-13 ans et
16-18 ans qui sont importants à considérer pour un programme
de vaccination des préadolescents et adolescents.
Une information claire et didactique à destination des
adolescentes et de leur famille mais également auprès du corps
médical est indispensable. Il apparaît en effet que les femmes
méconnaissent très largement les risques liés aux HPV [94]. Les
infections par les HPV étant sexuellement transmissibles, certains
parents souhaiteront probablement que leurs filles ne soient
vaccinées que lorsqu’elles débuteront leur activité sexuelle et non
à 11-13 ans [95]. De plus, il a été avancé que cette
vaccination pourrait être considérée par certains parents comme une
incitation à débuter des rapports sexuels [95]. Toutefois, il
est peu probable que la peur de développer un cancer du col soit un
frein significatif à l’activité sexuelle des adolescents, et donc
que la vaccination contre le HPV ait quelque influence dans ce
domaine. Une vaccination plus tardive, après 15 ans ou à
l’occasion d’une consultation de contraception, pourrait présenter
l’avantage d’une meilleure acceptabilité, car elle serait dans ce
cas directement liée aux risques d’infections découlant de
l’activité sexuelle. Toutefois, en France, 20 % des jeunes
filles de 15 ans ont déjà eu des rapports sexuels et
pourraient déjà être infectées par un HPV avant vaccination.
Les hommes sont-ils protégés par le vaccin anti-HPV et
doivent-ils être vaccinés ?
La vaccination des hommes contre les types 16 et 18 présente un
intérêt certain du fait des lésions du pénis, de l’anus et de
l’oropharynx qui, bien que moins fréquentes que chez la femme,
concernent un nombre non négligeable de sujets. Il est actuellement
difficile d’estimer l’efficacité de vaccins anti-HPV chez l’homme
puisque aucun résultat n’a encore été publié. Il est en effet
possible que les bons résultats observés chez la femme ne soient
pas observés chez l’homme puisque les lésions chez l’homme sont
observées en général sur la muqueuse génitale externe où les
anticorps sont peu présents. Si le rapport coût/efficacité de la
vaccination chez l’homme ne semble pas justifier la mise en place
de programmes nationaux de vaccination [96], la vaccination des
hommes devrait cependant réduire l’incidence de la maladie dans
l’ensemble de la population en diminuant le nombre de
contaminations lors des rapports sexuels. En effet, l’homme étant
considéré comme le réservoir de virus, il est souhaitable
d’envisager de le vacciner si l’on souhaite à l’avenir éradiquer
les infections par les HPV16 et 18.
Des injections de rappel sont-elles nécessaires ?
Les résultats d’immunogénicité et d’efficacité suggèrent qu’il
n’est pas nécessaire de faire une injection de rappel avant
5 ans [68, 76]. Toutefois, nous ne connaissons pas encore le
titre protecteur des anticorps, ni la capacité des infections
naturelles à maintenir un niveau protecteur des anticorps en
stimulant une réponse anamnestique. De plus, il est possible que,
même avec un taux très faible d’anticorps, voire en l’absence
d’anticorps détectables, il existe une immunité suffisante pour
empêcher la survenue d’une infection persistante. L’analyse des
données de non-protection du vaccin devrait permettre de confirmer
la nécessité d’une injection de rappel et d’en fixer le calendrier.
Toutefois, la très grande efficacité de ces vaccins nécessite
d’obtenir des résultats pour un grand nombre de sujets, puisqu’une
très faible proportion des femmes vaccinées par les types 16 et 18
a développé une infection persistante.
Les vaccins anti-HPV16/18 peuvent-ils induire une protection
contre d’autres types de HPV ?
Il est généralement admis que la réponse immune aux VLP d’HPV est
spécifique de type et, par conséquent, que la protection par
vaccination devrait être limitée aux types inclus dans le vaccin.
Toutefois, il a été observé in vitro un certain niveau de
neutralisation croisée entre les types 6 et 11, 16 et 31, ainsi
qu’entre les types 18 et 45 [83, 97, 98]. Ainsi, dans une étude, la
vaccination avec des VLP d’HPV16 conduit à la production
d’anticorps capables de neutraliser des pseudo-virions d’HPV31 dans
36 % des cas [63].
Les différentes études avec le vaccin Gardasil® n’ont
pas rapporté l’existence d’une protection contre les types de HPV
autres que ceux qui sont contenus dans les préparations vaccinales.
En revanche, avec le vaccin Cervarix®, Harper et al.
[68] ont montré récemment une protection croisée contre les types
31 et 45 qui sont respectivement génétiquement proches des types 16
et 18 contenus dans ce vaccin (tableau 6)( Tableau 6 ). Si ces résultats sont confirmés par
des études comportant plus de sujets, il est possible que
l’efficacité du vaccin 16/18 atteigne 80 % de l’ensemble des
infections par des papillomavirus à haut risque.
Tableau 6 Efficacité du vaccin Cervarix®
(HPV16/18) contre les infections par les types de papillomavirus
non inclus dans le vaccin. D’après Harper et al. [68]
|
Type de HPV
|
Groupe
|
ADN viral
|
|
N
|
incidence
|
efficacité
|
|
HPV31
|
Vaccin
|
14/528
|
0,9%
|
54%
|
|
Témoin
|
30/516
|
2,1%
|
|
HPV45
|
Vaccin
|
1/528
|
0,1%
|
94%
|
|
Témoin
|
17/518
|
1,2%
|
|
HPV58
|
Vaccin
|
14/529
|
0,9%
|
14%
|
|
Témoin
|
16/517
|
1,1%
|
La vaccination contre les types 16 et 18 peut-elle favoriser
l’émergence ou la dissémination d’autres types de HPV à haut risque
non inclus dans le vaccin ?
Pour l’HPV16, HPV à haut risque le plus étudié, il n’a pas été
démontré l’existence de variants qui ne soient pas reconnus par des
anticorps anti-L1 de HPV16 et les variants d’HPV16 ne correspondent
pas à différents sérotypes [99-101]. Il est toutefois
théoriquement possible qu’un mutant apparaisse sous la pression de
sélection d’anticorps due à la vaccination. Les analyses
phylogénétiques indiquent que les papillomavirus évoluent avec leur
hôte, n’ont pas changé d’hôte, ne se sont pas recombinés et ont
conservé leur organisation génomique depuis plus de
100 000 ans [11]. Cependant, il existe de nombreux types
d’HPV. Le phénomène qui en permet l’apparition n’est pas connu et
la grande rareté des sous-types peut s’expliquer par le fait que
les différents types devaient exister au moment de l’apparition de
l’Homo sapiens et que ces 200 000 à 1 million d’années n’ont
pas été suffisants pour permettre une évolution des génomes du HPV
correspondant à la définition d’un sous-type (différence de
2-10 %) [11].
Un des autres arguments avancés est la possibilité que les types
16 et 18 soient éliminés par vaccination, mais remplacés par
d’autres types à haut risque actuellement peu fréquents. Si cette
théorie est vraie, l’infection par un type devrait conduire à une
réduction de l’infection par un autre type en comparaison avec la
population infectée par un seul type. En fait, la détection
simultanée de plusieurs HPV chez de nombreux sujets [38, 102, 103]
est un argument en défaveur d’une telle théorie. Ainsi, une étude
récente en Colombie [104] a montré que l’HPV58 est 5 fois plus
fréquent chez les sujets également infectés par le type 16 que chez
les autres. De plus, l’infection simultanée par HPV16 et 18
augmente le risque de développer des lésions de haut grade [103].
Ces résultats suggèrent qu’il n’existe pas d’exclusion entre types,
mais plutôt qu’il existe une susceptibilité des sujets à ces deux
types ou, plus vraisemblablement, une plus forte susceptibilité
(génétique ou immunologique) à développer une infection
persistante.
Ces données suggèrent qu’il n’existe pas de risque particulier
de voir émerger un type d’HPV actuellement peu fréquent, ni de voir
apparaître un sous-type ou un nouveau variant du type 16 ou 18. Si
tel était le cas, cette émergence se serait sans doute également
produite en l’absence de sélection due à la vaccination. Si les
risques d’apparition de mutants ou de dissémination de types
existants sont théoriquement faibles, il est toutefois logique
d’entreprendre des études de suivi post-vaccinal pour déterminer si
un tel phénomène se produit et si l’ampleur du phénomène justifie à
l’avenir une modification de la composition des vaccins
anti-HPV.
Vaccination et dépistage
Les vaccins doivent être considérés comme permettant de réduire le
risque de développement d’un cancer du col et non comme un vaccin
anti-cancer du col. En effet, même dans l’hypothèse d’une
immunisation de la totalité de la population, il est évident que la
vaccination contre les deux types à haut risque les plus fréquents
ne peut remplacer le dépistage des lésions puisqu’un quart des
cancers environ seront toujours observés, conséquence d’infections
par d’autres types d’HPV. Il est aussi possible que les femmes
vaccinées pensent qu’elles sont protégées contre tous les cancers
du col de l’utérus et ne ressentent plus la nécessité de participer
aux programmes de dépistage. Si cette situation se produisait, le
bénéfice de la vaccination serait limité et le nombre de cas de
cancers ou de lésions précancéreuses dus à des HPV autres que 16 et
18 devrait augmenter dans des proportions non négligeables. Il est
donc important que les campagnes d’information liées à la
vaccination soulignent la nécessité de participer au
dépistage ; c’est la combinaison vaccination-dépistage qui
permettra un meilleur contrôle de ce cancer. Toutefois, à l’avenir,
la vaccination contre les HPV16 et 18 devrait permettre de
commencer le dépistage à un âge plus tardif et d’espacer
l’intervalle entre les frottis [105].
Les études de coût/efficacité réalisées aux États-Unis montrent
que la vaccination associée au dépistage devrait être une stratégie
bénéfique en termes de santé publique [105, 106]. Le bénéfice étant
lié à la réduction du nombre de femmes avec un frottis anormal, il
devrait entraîner une réduction du nombre de colposcopies et de
biopsies et une réduction du nombre de traitements
chirurgicaux.
Conclusion
L’arrivée d’un nouveau vaccin capable de prévenir un cancer est une
avancée majeure en termes scientifiques et de santé publique. Les
résultats actuellement publiés sont cohérents et montrent que les
vaccins anti-HPV sont très efficaces pour prévenir les infections
contre les types de HPV qu’ils incluent. Ces vaccins protègent du
développement des lésions associées aux infections par les HPV et
réduisent aussi les risques de contaminer d’autres personnes en
interrompant la chaîne de transmission d’un partenaire sexuel à un
autre.
Les essais cliniques en cours, qui ont pour but de démontrer
l’efficacité des vaccins, portent sur plus de 50 000 personnes et
les résultats finals seront disponibles entre 2007
et 2010 suivant les études. L’ensemble de ces résultats
devrait permettre de répondre aux questions encore en suspens comme
la protection croisée, les titres protecteurs d’anticorps, la durée
de protection et la nécessité des injections de rappel.
Toutefois, une vaccination contre une infection sexuellement
transmissible chez des enfants de 10 à 13 ans peut se heurter
soit au fait que les personnes à vacciner ne se sentent pas encore
concernées, soit au fait que la vaccination est vue par l’entourage
familial comme une intention de débuter une activité sexuelle.
Pourtant, elle doit être réalisée à un âge suffisamment précoce
pour être pleinement efficace, si l’on considère le très jeune âge
des premières relations sexuelles de certaines jeunes filles. De
plus, son introduction risque de démotiver les femmes pour le
dépistage des lésions précancéreuses, celles-ci considérant à tort
qu’elles ne sont plus à risque de développer un cancer du col de
l’utérus. L’information des pédiatres et des gynécologues, et
plus généralement des médecins qui seront en charge de la
vaccination dans le domaine des infections par les HPV, est donc
une des priorités de la mise en place d’un programme de vaccination
anti-HPV.
Bien qu’il existe encore un certain nombre de difficultés à
résoudre avant que la vaccination anti-HPV devienne une pratique
généralisée, les bénéfices qu’ils apportent dépassent leurs
inconvénients*. La réduction des
lésions de haut grade (CIN2 et CIN3) signifie moins de biopsies,
moins de traitements injustifiés, moins d’anxiété pour les
patientes. Goldie et al. [105] estiment que la vaccination contre
les HPV16 et 18 devrait conduire à une réduction d’environ
50 % des cancers du col de l’utérus (incidence durant la vie
réduite de 0,8 à 0,4 %) alors que, sans dépistage, le risque
de développer un cancer du col au cours de la vie serait de
3,6 %. En France, cela signifie que le dépistage permet une
réduction des cancers du col de 80 % et que la vaccination
associée au dépistage devrait permettre une réduction de 90 %.
Cette augmentation de 10 % de la prévention des cancers du col
correspond, pour la France, à la prévention de 1 500 cancers
invasifs et de 500 décès. La vaccination et le dépistage des
lésions précancéreuses sont des mesures complémentaires et
l’introduction de la vaccination est une opportunité pour renforcer
toutes les mesures de santé publique de prévention du cancer du col
de l’utérus. Si les cancers sont beaucoup plus fréquents chez les
femmes, les hommes constituent le réservoir de virus. Une politique
de prévention à long terme doit donc prévoir de réduire ce
réservoir en instituant, quand le coût des vaccins anti-HPV aura
diminué, une vaccination à la fois des femmes et des hommes.
En conclusion, des progrès significatifs dans la prévention des
lésions de haut grade devraient être obtenus dans la décennie
suivant l’introduction de la vaccination contre les HPV génitaux,
avant d’observer une réduction du nombre de cancers dans les
10-30 ans. Vingt-cinq ans après le vaccin contre l’hépatite B
[107], le vaccin contre les HPV génitaux est le deuxième vaccin qui
a pour objectif de prévenir un cancer humain.
Références
1 IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to
humans. Human papillomavirus. Vol 90. Lyon : IARC Press, 2005.
2 Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al.
Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical
cancer worldwide. J Pathol 1999 ; 189 : 12-9.
3 Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM.
Globocan 2002 cancer incidence, mortality and prevalence worldwide.
IARC CancerBase n°5, version 2.0. Lyon : IARC Press, 2004.
4 Sant M, Aareleid T, Berrino F, et al.
Eurocare-3 : survival of cancer patients diagnosed 1990-94:
results and commentary. Ann Oncol 2003 ; 14(Suppl 5) :
v61-v118.
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