ARTICLE
Auteur(s) : N
Pavio1, C Renou2, A
Boutrouille1, M Eloit1
1UMR1161 Virologie Afssa, Enva, Inra, École nationale
vétérinaire d’Alfort, 7, avenue du Général-de-Gaulle, 94704
Maisons-Alfort Cedex
2Unité d’hépatogastroentérologie, CHG Hyères, avenue du
Maréchal-Juin, 83400 Hyères
Dans les pays industrialisés, l’hépatite E a longtemps été
considérée comme une maladie exotique contractée au cours d’un
voyage en régions d’endémie. Cependant, le nombre de cas
sporadiques en régions non endémiques est non négligeable et leur
origine est bien souvent autochtone. L’hépatite E, classiquement
reconnue comme une infection peu fréquente, était sous-estimée
parce que rarement recherchée lors du bilan étiologique d’une
hépatite aiguë. Désormais, la recherche de ses marqueurs est plus
systématique et le nombre de cas autochtones est en augmentation et
mieux documenté d’un point de vue virologique. Une particularité de
cette hépatite virale est que son agent étiologique, le virus de
l’hépatite E (VHE), infecte également l’animal. Il s’agit de la
seule hépatite virale pour laquelle il existe un réservoir non
humain. Le but de cette revue est de faire un état des lieux sur
cette maladie et de déterminer s’il pourrait s’agir d’une future
maladie émergente du fait d’une composante zoonotique associée.
Virus et cycle de multiplication
Le VHE a d’abord été caractérisé dans les années 1980, en Inde par
Balayan et al. [1], en tant qu’agent responsable d’épidémies
d’hépatites entérotransmissibles. À l’époque, les avancées en
matière de diagnostic du virus de l’hépatite A (VHA) avaient permis
de montrer qu’un nombre important d’épidémies n’était pas lié au
VHA mais à un autre virus transmissible par l’eau [2]. Les signes
cliniques étant très similaires entre ces deux
hépatites (ictère, nausées, vomissements, hépatomégalie,
douleurs abdominales), la clinique ne pouvait donc pas les
distinguer. En 1990, l’ARN du VHE a été cloné et classé dans la
famille des Hepeviridae et il est le seul représentant du genre
Hepevirus
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ICTVdb/Ictv/fs_hepev.htm[3]). Il
possède des similarités d’organisation génétique avec les membres
de la famille des Caliciviridae et également un certain nombre
d’homologies avec le virus de la rubéole de la famille des
Togaviridae et les furovirus de plantes.
Il s’agit d’un petit virus non enveloppé d’environ 30 nm de
diamètre, possédant une capside de symétrie icosaédrique constituée
d’une seule protéine qui contient une molécule d’ARN simple brin de
polarité positive ( (figure 1) ). L’ARN,
de 7,2 kb, coiffé et polyadénylé, code pour trois phases ouvertes
de lecture (ORF). La première correspond aux protéines non
structurales et comprend différents domaines portant des motifs
consensus de fonctions enzymatiques de type méthyle transférase,
protéase cystéine papaïne-like, hélicase et ARN polymérase
ARN-dépendante. La deuxième code pour une protéine de capside de
660 acides aminés (environ 88 kd) ayant trois sites putatifs
de glycosylation. La troisième code pour une petite phosphoprotéine
de 123 acides aminés dont la fonction n’est pas connue mais qui
contient des éléments nécessaires à la multiplication du virus chez
le macaque cynomolgus. La protéine de capside possède une séquence
signal d’adressage au réticulum endoplasmique et, lorsqu’elle est
exprimée isolément in vitro, elle est retrouvée glycosylée dans le
cytoplasme ainsi qu’à la surface des cellules [4]. Elle interagit
avec l’extrémité 5’ de l’ARN du VHE, ce qui doit jouer un rôle dans
l’encapsidation de ce dernier. Toujours dans des systèmes
d’expression in vitro, la protéine de capside et la protéine de
l’ORF3 interagissent ensemble suggérant que cette dernière peut
avoir un rôle dans l’assemblage des particules virales
néosynthétisées [5]. La protéine de capside tronquée des 111
premiers acides aminés en partie N-terminale a la propriété de
s’auto-assembler en particule virus-like (VLP) [6]. Ces VLP sont
plus petites que les particules natives (diamètre 23-24 nm)
mais possèdent des propriétés antigéniques identiques [7]. La
capside porte des épitopes majeurs de neutralisation [8].
Le cycle de multiplication du virus reste encore hypothétique.
Il n’existe pas à l’heure actuelle de modèle d’infection productive
du VHE in vitro. La transfection d’un ARN de longueur génomique du
VHE dans les lignées hépatocytaires HepG2 et HuH7 permet
l’expression de toutes les protéines virales et l’étude de la
réplication et de la traduction des ARN viraux [9]. Les clones
cellulaires HepG2/C3a et S10-3 dérivés respectivement des mêmes
lignées peuvent être infectés par le VHE mais toujours sans
production de particules virales [10]. Ex vivo, les hépatocytes
primaires de macaques sont sensibles mais produisent très peu de
virus [11, 12]. La cible privilégiée du VHE est l’hépatocyte mais
il semblerait qu’il existe d’autres sites de multiplication
extrahépatiques ; ils sont présentés ci-après dans le
paragraphe des modèles expérimentaux. Le virus s’attache sur un
récepteur cellulaire encore non identifié. La protéine HSC70
interagit in vitro avec la région C-terminale de la capside et
pourrait servir de récepteur ou de corécepteur, mais cela reste à
démontrer in vivo [13]. Ensuite, l’ARN serait libéré dans le
cytoplasme cellulaire où auraient lieu la traduction des protéines
non structurales et la synthèse d’ARN génomiques et subgénomiques
puis la traduction de la capside et de l’ORF3. Un système
d’expression in vitro des protéines non structurales a permis de
mettre en évidence des complexes de réplication au niveau de la
membrane du réticulum endoplasmique. Ensuite, il y aurait un
assemblage des particules virales et une libération des virions. Il
semble que le VHE soit dépourvu de pouvoir lytique direct et que la
cytolyse soit secondaire à une réponse immunitaire, principalement
cellulaire, dirigée contre les cellules infectées.
Variabilité génétique du VHE
Actuellement, 4 principaux génotypes et 24 sous-types ont
été décrits. Chaque génotype présente 72 à 77 % d’homologie en
nucléotides entre eux et chaque sous-type partage environ 85 à
90 % d’homologie. Il existe 5 sous-types 1 (1a, 1b, 1c, 1d,
1e), 2 sous-types 2 (2a, 2b), 10 sous-types 3 (3a, 3b, 3c, 3d, 3e,
3f, 3g, 3h, 3i, 3j) et 7 sous-types 4 (4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g).
La classification actuelle a été élaborée en combinant cinq
méthodes de phylogénie (extrémités 5’ des ORF1 et 2, extrémités 3’
des ORF1 et 2 et génomes complets), elle peut varier au niveau des
sous-types selon la région du génome comparée (ORF1, 2 ou 3), d’où
une certaine complexité de cette classification [14]( (figure 2) ). Il n’y a
qu’un nombre limité de génomes entièrement séquencés (70)
n’incluant pas tous les sous-types.
Les génotypes 1 et 2 ont été isolés chez l’homme dans des
pays peu industrialisés où ils sont présents de manière endémique
et de répartition géographique assez distincte. Le génotype 1, dont
la souche prototype est la souche Burma, identifiée au Myanmar, est
présent en Asie (Inde, Pakistan, Népal, Chine, Bangladesh,
Ouzbékistan, Kyrgyzstan) et Afrique (République centrafricaine,
Maroc, Algérie, Namibie, Soudan, Égypte, Tchad). Le
génotype 2, dont la souche prototype est la souche Mexico, est
présent au Mexique et parfois en Afrique (Nigeria, Namibie, Égypte,
République centrafricaine, Tchad) ( (figure 3) ).
Pour le génotype 3, la situation est plus complexe car, non
seulement la répartition géographique est différente de celle des
deux génotypes décrits précédemment mais, plus encore, un grand
nombre d’isolats ont été identifiés chez l’animal. Chez l’homme,
les cas associés au génotype 3 sont essentiellement sporadiques et
il n’y a pas eu d’épidémie associée. Le génotype 3 est présent en
Europe (France, Allemagne, Autriche, Grèce, Italie, Espagne,
Grande-Bretagne, Pays-Bas, Suède) mais aussi aux États-Unis, au
Canada, en Argentine, au Brésil, au Chili, au Mexique, en
Australie, en Nouvelle Zélande, en Russie, au Kurdistan, en Corée,
au Cambodge, en Thaïlande, à Taïwan et en Afrique du Sud. Le
génotype 3 a été isolé initialement aux États-Unis chez un porc
[15] puis, ensuite, il a été retrouvé dans deux cas humains
américains qui présentaient une hépatite aiguë [16] et, enfin, dans
d’autres pays. C’est à partir d’études épidémiologiques
moléculaires comparatives, entre les souches des génotypes 3
humaines et porcines qu’il a été suggéré que le VHE pouvait être un
agent zoonotique. En outre, des études phylogénétiques ont permis
d’étudier la circulation des souches de type 3 et de montrer que
certaines d’entre elles étaient spécifiques à certains pays mais
que d’autres pouvaient avoir diffusé par l’exportation d’animaux.
Ainsi, au Japon, il existe des souches dites
« autochtones » japonaises et d’autres importées de
Grande-Bretagne suite au commerce de porcs domestiques dans les
années 1900 [17].
La répartition géographique du génotype 4 est plus
limitée : Japon, Chine, Indonésie, Afrique du Sud, Taïwan,
Vietnam et Inde. Néanmoins, le génotype 4 a été isolé aussi bien
chez l’homme que chez le porc. La proximité génétique de ces
souches humaines et animales laisse également supposer qu’il existe
un passage de la barrière d’espèce [14].
Dans les régions d’endémies comme l’Inde et la Chine où les
génotypes 3 et 4 circulent dans le réservoir animal, c’est le
génotype 1 qui reste responsable des grandes épidémies
[18].
Comme pour tout virus à ARN, la variabilité génétique du VHE est
liée à l’absence d’activité de correction de la polymérase, ce qui
entraîne des erreurs d’incorporation de nucléotides qui
s’accumulent à chaque cycle de réplication. Ce taux d’erreur a été
estimé à 0,8 x 10-3 substitution par site et par an
pour la polymérase virale [17]. Cela suggère que, à l’instar des
virus des hépatites A et C, le VHE peut être présent sous forme de
quasi-espèces [19]. En France, une étude réalisée par le Centre
national de référence (CNR) des hépatites entérotransmissibles
s’était intéressée à la variation intra-individuelle du VHE au
cours d’une épidémie au Tanefdour en Algérie et a pu montrer, par
la technique de RFLP (restriction fragment length polymorphism),
que plusieurs variants viraux coexistaient chez un même patient
[20]. De plus, dans une autre étude, il a été montré qu’il existe
également des cas de co-infection génotypiques chez des patients
(génotypes 3 et 4) [21]. Par ailleurs, l’analyse génétique de
certaines séquences fait apparaître la possibilité qu’ils soient
issus de recombinaison. Une étude évoque plus particulièrement la
possibilité d’un événement de recombinaison entre deux souches de
génotype 3, l’une humaine et l’autre porcine [22]. Ce phénomène,
bien connu pour d’autres virus à ARN comme les entérovirus, est
d’autant plus à risque pour le VHE qu’il existe un réservoir animal
au sein duquel il pourrait y avoir une sélection, par
recombinaison, de variants plus virulents et mieux adaptés à
l’homme.
Tous ces éléments soulignent le potentiel de variation du VHE et
l’importance qu’il y a à surveiller l’évolution de ce virus.
Plus récemment, une souche aviaire a été identifiée aux
États-Unis chez des volailles qui présentaient une
hépatosplénomégalie [23]. Elle possède 50 à 60 % d’homologie
en nucléotides avec les quatre autres génotypes de VHE ( (figure 2) ),
mais n’a pas encore été mise en évidence chez l’homme. Cependant,
il est important de noter que les outils de diagnostic actuels
(moléculaires et sérologiques) ne garantissent pas sa
détection.
Pathogenèse et symptômes
L’hépatite E est une hépatite à transmission féco-orale qui
survient le plus souvent dans le cadre d’une contamination
digestive. La contamination résulte de l’ingestion d’eau ou
d’aliments souillés. Contrairement au virus de l’hépatite A et aux
autres virus entériques, le VHE se transmet rarement de façon
interhumaine, ce qui permet d’expliquer l’aspect unimodal des
courbes épidémiques [24]. Hépatotrope, il se réplique dans le
cytoplasme des hépatocytes puis est éliminé dans les selles après
avoir été transporté par la bile. Toutefois, il persiste encore
plusieurs inconnues sur son cycle viral avec des incertitudes
concernant l’existence de sites de réplication extrahépatiques et
d’une éventuelle multiplication virale intestinale. La virémie de
courte durée survient essentiellement au cours de la phase
prodromique et disparaît lors de l’apparition des symptômes.
L’excrétion fécale du virus débute quelques jours avant
l’apparition de l’ictère (5 jours en moyenne), régresse lors
de l’apparition de l’ictère pour disparaître en 2 à 3 semaines
[25]. Des anticorps spécifiques de type IgM apparaissent en moyenne
15 jours avant les signes cliniques, ont un titre maximum lors
du pic d’ALAT, lui-même contemporain de l’ictère, et disparaissent
en moyenne en 3 mois. L’apparition des anticorps anti-VHE de
type IgG succède rapidement à celle des IgM pour persister
plusieurs années mais probablement moins longtemps que celle des
anticorps anti-VHA. Le décalage temporel entre le début de la
réplication virale et les perturbations biochimiques permet de
suggérer que le virus est peu ou pas cytopathique [26]. Les sujets
contaminés acquièrent une immunité secondaire à la synthèse
d’anticorps, dont certains sont neutralisants [27]. Toutefois, la
durée de la réponse immune reste, à ce jour, inconnue.
La durée moyenne de l’incubation du VHE est de 40 jours
(2-9 semaines). La phase prodromique peut être absente, brève
ou persister parfois pendant plus de 2 semaines. En 1994, le
VHE était responsable en France de moins de 1 % des hépatites
aiguës [28]. À l’instar de l’hépatite A, l’hépatite E est une
hépatopathie aiguë qui n’évolue jamais vers la chronicité.
Cependant, chez des patients immunodéprimés, le virus peut être
excrété pendant plusieurs mois (jusqu’à 24 mois) et
représenter alors une source potentielle de contamination [29].
Le tableau clinique, similaire à ceux de l’hépatite A et des
autres hépatites virales aiguës, associe fréquemment une asthénie,
une hépatomégalie et un ictère cutanéomuqueux mais dont le taux de
bilirubine serait supérieur à ceux des hépatites A et B aiguës [30,
31]. Des signes cliniques digestifs peuvent également être
retrouvés tels que des vomissements, des douleurs abdominales
diffuses, associés ou non à une hyperthermie le plus souvent
modérée. L’élévation du taux des transaminases est similaire à
celle observée au cours des autres hépatites virales aiguës. Les
lésions hépatiques, habituellement diffuses, sont dominées par la
présence d’une cholestase biliaire et hépatocytaire et par
l’existence d’un infiltrat inflammatoire le plus souvent modéré. Le
VHE atteint préférentiellement le jeune adulte dans les zones
endémiques alors que la population contaminée est le plus souvent
âgée et de sexe masculin dans les pays non endémiques [32]. Le taux
de sujets séropositifs pour le VHE serait proche de 3,2 % dans
la population française [33]. Plus largement, la prévalence des
anticorps anti-VHE en Europe et en Amérique du Nord est de l’ordre
de 2 à 8 % chez les donneurs de sang, ce qui traduit un
contact le plus souvent asymptomatique avec le VHE. En effet,
l’infection aiguë par le VHE n’est à l’origine de symptômes
cliniques que dans 10 % des cas [34]. Une des explications
pourrait être le caractère atténué de la souche virale retrouvée
dans les aires géographiques de faible endémie (génotype 3) [35,
36]. L’évolution est le plus souvent bénigne ; ainsi,
l’hépatite E guérit en général spontanément et sans séquelle, après
2 à 4 semaines d’évolution. Toutefois, des formes
cholestatiques prolongées avec persistance d’un ictère pendant plus
d’un mois ou des formes à rechutes sont décrites mais plus rarement
que dans les suites d’une hépatite A aiguë. La gravité de la
maladie serait supérieure à celle de l’hépatite A avec un taux
global de mortalité compris entre 0,4 et 4 % avec 1 à 2 %
d’hépatites fulminantes [26, 37]. Pour les formes fulminantes, il
n’existe pas de traitement spécifique ; seule la greffe
hépatique peut éviter le décès du patient. Une incidence élevée de
formes fulminantes (20 %) est habituellement rapportée chez la
femme enceinte au cours du troisième trimestre de grossesse et
associée à un risque élevé de morbidité (avortements, accouchements
prématurés) et de mortalité périnatales [37-40]. Une transmission
verticale a été observée dans 50 à 100 % des cas [38, 41].
Plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été avancées pour
expliquer la gravité de l’infection en fin de grossesse, dont une
diminution de la réponse immunitaire à médiation cellulaire de type
Th1 avec une augmentation de la réponse Th2 chez les femmes
enceintes en comparaison à celles des femmes non enceintes
présentant une hépatite E aiguë [42] ; cependant, aucune
d’entre elles n’a été réellement confirmée à ce jour. De plus, il
est important de noter que les taux de mortalité rapportés sont
issus de données épidémiologiques provenant de zones endémiques qui
ne correspondent donc pas à l’incidence des hépatites fulminantes
retrouvée chez la femme enceinte dans les pays où le VHE sévit de
manière non endémique. En effet, la survenue d’une hépatite
fulminante autochtone en zone non endémique, à la suite [43] ou en
l’absence [44, 45] d’un séjour en zone à risque, a très rarement
été rapportée. À notre connaissance, deux cas d’hépatite fulminante
ont été décrits chez la femme enceinte en zone non endémique mais,
à chaque fois, au retour d’un séjour en Inde [39]. Enfin, la
préexistence d’une hépatopathie sous-jacente pourrait favoriser le
caractère sévère et l’évolution fulminante de l’hépatite E aiguë
[44, 46, 47].
La recrudescence du nombre de cas d’hépatite E aiguë autochtone
dans les pays non endémiques comme la France, associée à la gravité
potentielle de cette infection virale, incite à rechercher, dans le
cadre du bilan étiologique initial d’une hépatite aiguë, les
anticorps anti-VHE et l’ARN du VHE dans le sang et les selles.
Réservoir du VHE
La proximité génétique des souches humaines et porcines de
génotypes 3 et 4 (jusqu’à 90 à 94 % d’homologie en nucléotides
et 98 % en acides aminés) semble indiquer que le VHE peut
avoir plusieurs hôtes, mais il n’est pas évident de déterminer s’il
existe, d’une part, un hôte naturel qui serait le porc et, d’autre
part, un hôte occasionnel : l’homme. Parmi les différents
sous-types de génotypes 3 et 4, il n’existe pas de séparation
distincte entre les souches animales et humaines, ce qui ne permet
pas d’identifier des souches spécifiques d’espèce. Dans les pays
comme les États-Unis, le Japon ou la Grande-Bretagne, il existe une
séroprévalence limitée du VHE dans la population humaine (2 à
8 %) mais, en revanche, celle-ci est très élevée dans les
élevages de porcs domestiques (jusqu’à 80 %) [48]. Ces données
suggèrent que le porc est le principal réservoir et que l’homme
n’est exposé qu’accidentellement. Une contamination auprès d’une
même source ne peut pas être exclue et, dans cette hypothèse, le
porc y serait plus exposé que l’homme. En France, notre équipe a
identifié plusieurs souches de génotype 3 circulant dans les
élevages porcins : ces isolats sont génétiquement proches des
souches dites « européennes », espagnoles et
hollandaises. Une séroprévalence de 15 à 50 % est observée
dans les élevages infectés [49], ce qui correspond à la situation
des autres élevages américains et européens.
Afin de déterminer le sens de transmission, animal-homme ou
homme-animal, une approche chronologique a été conduite en Chine
pour le génotype 4, majoritaire chez l’animal dans ce pays.
L’analyse phylogénétique de souches humaines et porcines isolées à
différentes périodes dans les mêmes régions géographiques a permis
de montrer que certains sous-groupes de VHE circulaient
initialement dans le réservoir porcin, entre 2002
et 2004, puis ils ont ensuite été isolés chez l’homme
en 2004 et 2005. Bien que les séquences nucléotidiques
isolées dans chaque espèce, pour chaque sous-groupe, ne soient pas
strictement identiques, cette chronologie de circulation des
souches semble bien indiquer que c’est le réservoir porcin qui a
contaminé l’homme [50].
Le porc n’est pas le seul animal à être infecté par le VHE.
D’autres animaux comme le sanglier, le cerf, le rat, le chien, le
chat, la mangouste, la vache, le mouton, la chèvre ou le cheval
peuvent présenter des anticorps anti-VHE et donc avoir été exposés
au virus ou à un agent proche [51, 52]. Alors que des isolats de
génotypes 3 et/ou 4 ont été identifiés chez les sangliers et les
cerfs, aucun virus n’a pu être associé à la séropositivité des
autres animaux pressentis comme de potentiels réservoirs viraux. Le
porc, les sangliers et les cerfs sont donc de réels réservoirs mais
les autres animaux semblent être des hôtes uniquement occasionnels,
non responsables de contaminations humaines.
Enfin, la souche aviaire, suffisamment éloignée génétiquement
des autres souches de VHE, ne représente pas de danger identifiable
pour l’homme. Il n’y a pas de passage de cette souche au primate
non humain par infection expérimentale [53].
Modèles d’étude du VHE
La transmission inter-spécifique a principalement été étudiée dans
deux modèles d’animaux : le primate non humain (macaque
cynomolgus ou Macaca fascicularis, ou plus rarement le chimpanzé)
et le porc. De plus, un modèle a récemment été mis au point chez le
poulet exempt d’organismes pathogènes spécifiques (EOPS) pour
l’étude de la souche aviaire [54].
Les modèles animaux ne représentent qu’un aspect limité de la
pathogenèse du virus car ils restent asymptomatiques. Ils
présentent le plus souvent une élévation modérée des enzymes
hépatiques et des lésions hépatiques mineures. En revanche, il en
résulte bien une phase virémique avec excrétion du virus dans les
fèces et une séroconversion. Le modèle porcin a permis de mettre en
évidence une réplication active du VHE dans le foie avec des titres
viraux également élevés dans la bile, confirmant ainsi l’excrétion
biliaire du virus. Des sites de multiplication extrahépatiques du
virus ont également été retrouvés dans l’intestin grêle, le côlon,
les ganglions lymphatiques mais leur signification exacte reste
encore à définir [55]. L’infection expérimentale de la truie
gestante n’entraîne aucune complication ni transmission verticale
[56], ce qui montre bien la limite de ce modèle et ne reflète pas
totalement la pathogenèse chez l’homme.
Un contact entre animaux est suffisant pour être à l’origine de
la transmission du VHE [57]. Le porc n’est pas sensible à la souche
de génotype 1 SAR-55 (Sarghoda, Pakistan), ni à la souche Mexico de
type 2 [58-60]. La présence d’une souche de génotype 1 a été
retrouvée de manière exceptionnelle chez un cochon cambodgien mais
cela reste un cas unique [61]. Les bases moléculaires de cette
restriction d’hôte restent inconnues. Par contre, le porc est
sensible aux génotypes 3 et 4 isolés chez l’homme dans des zones
non endémiques, ainsi qu’à la souche aviaire [58] [Meng XJ 2005,
Iowa State University report 2005, AS leaflet R1982]
(tableau 1)( Tableau 1 ). La
comparaison des pathogenèses entre les souches porcines et humaines
de génotype 3 ne fait pas apparaître de différence majeure [62].
L’infection naturelle du porc domestique est asymptomatique et
n’entraîne pas de retard de croissance ni de perte de rendement et
concerne essentiellement les jeunes animaux entre 12 et
15 semaines d’âge [53, 63].
À l’opposé du modèle porcin, le macaque présente une sensibilité
aux quatre génotypes mais pas à la souche aviaire de VHE [53]. Il
n’y a pas de différence de multiplication ni d’excrétion du virus
entre les souches de génotype 3 isolées chez l’homme ou le porc
[58].
Enfin, bien que des anticorps anti-VHE aient été détectés chez
le rat, l’infection expérimentale avec un virus de génotype 1 reste
limitée sur le plan symptomatique et n’induit que rarement une
séroconversion ; de plus, les lésions hépatiques sont modérées
et l’excrétion dans les fèces est de courte durée [64]. Les
passages en série dans ce modèle ne sont donc pas utilisés en
raison de l’insuffisance et de la brièveté de l’excrétion virale
[communication personnelle du Pr Myint, Bangkok, Thaïlande].
Le modèle des poulets EOPS a permis l’étude de la souche
aviaire. La transmission du virus se fait par voie oronasale (et
non par voie orofécale comme les génotypes 1 à 4) et est à
l’origine d’une hépatosplénomégalie [54]. De nombreuses inconnues
demeurent, en particulier sur la réalité d’une transmission
verticale du virus et de sa présence dans les œufs. L’absence
d’infection chez le macaque et le passage chez le porc ne
permettent pas d’écarter totalement l’éventualité d’un passage à
l’homme.
Grâce aux modèles développés chez le macaque et le porc, il est
maintenant clairement établi que certains génotypes de VHE peuvent
passer la barrière d’espèce (3 et 4 chez le porc, l’ensemble des
génotypes chez le macaque). D’autres éléments décrits ci-après
soutiennent cette hypothèse et démontrent le potentiel zoonotique
du VHE.
Tableau 1 Passage de la barrière d’espèce des
virus de l’hépatite E
|
Génotype
|
Hôte naturel
|
Modèle expérimental
|
Infection
|
|
1 et 2
|
Homme
|
Macaque
|
+
|
|
Porc
|
-
|
|
Rat
|
+
|
|
3
|
Homme
|
Macaque
|
+
|
|
Porc
|
+
|
|
Porc
|
Macaque
|
+
|
|
Porc
|
+
|
|
Poulet
|
ND
|
|
Rat
|
ND
|
|
Aviaire
|
Poulet
|
Macaque
|
-
|
|
Porc
|
+
|
|
Poulet
|
+
|
|
Rat
|
ND
|
|
Dinde
|
+
|
Potentiel zoonotique du VHE chez l’homme
Plusieurs cas de transmission directe du VHE de l’animal à l’homme
ont été recensés 15 à 60 jours après consommation de denrées
peu ou mal cuites contaminées par le VHE : viande de cerf sous
forme de sushi [65], barbecue de sanglier [32, 66] ou de foie de
porc grillé ou cru [67]. L’origine animale repose en fait sur
plusieurs arguments : identité des séquences (100 %
d’homologie en nucléotides) entre les cas humains et la souche
isolée au niveau des denrées alimentaires conservées [65], mise en
évidence d’anticorps anti-VHE de type IgM et/ou IgG chez la
majorité des individus ayant consommé les mêmes denrées que le cas
index [32, 66], cluster de cas cliniques chez des individus ayant
consommé les mêmes denrées [67]. Les différents cas de transmission
directe précédemment décrits ont été confortés par les données
expérimentales, qui ont démontré que certaines souches de génotype
3 étaient transmissibles de l’homme au porc et du porc au primate
[58], contrairement aux souches de génotype 1 qui n’étaient pas
transmissibles de l’homme au porc [59].
La contamination de l’homme par l’animal est également étayée
par une prévalence plus élevée d’anticorps anti-VHE chez le
personnel d’abattoir, vétérinaires et personnel d’élevages porcins,
que dans la population témoin, suggérant ainsi qu’une contamination
directe ou indirecte est possible [68-71]. Une étude réalisée sur
une cohorte de 295 vétérinaires de 8 États américains mettait
en évidence une séroprévalence de 27 versus 16 % chez les
donneurs de sang [68]. En Suède, une étude rapportait également une
prévalence élevée chez les éleveurs de porc (13 %) [71]. Ces
différents résultats suggèrent une transmission directe chez
l’homme par contact direct ou indirect avec des animaux infectés
par le VHE. Enfin, un cas récent a décrit la survenue d’une
hépatite aiguë chez un sujet français qui possédait comme animal de
compagnie un cochon nain depuis 2 mois. Notre équipe a mis en
évidence que l’animal était infecté par une souche de génotype 3
très proche de celle du patient (98 % d’homologie en acides
aminés) [49].
Source possible de contamination en région non endémique
Parmi les modes possibles de contamination, l’ingestion de denrées
alimentaires souillées ou d’eau contaminée par le VHE représente
les sources directes le plus souvent retrouvées dans les pays où le
VHE sévit de manière endémique. Les cas de contamination par
contacts directs avec les animaux sont plus rares et concernent
principalement les professions à risque dans les zones endémiques
[48] ou non [68, 69]. La contamination par l’eau n’est pas
formellement établie dans les régions non endémiques car le virus,
ou le génome viral, n’a pu être mis en évidence, jusqu’à présent,
que très rarement dans ce milieu. Toutefois, des séquences du VHE
ont pu être isolées dans les eaux usées en milieu urbain dans
plusieurs pays d’Europe (Espagne, France, Grèce et Suède) et aux
États-Unis, ce qui témoigne d’une circulation du virus dans la
population humaine mais ne prouve pas que le vecteur hydrique soit
directement la cause de la contamination [72]. Contrairement au
VHA, il n’y a pas de donnée indiquant que le VHE puisse être
transmis par les coquillages ou qu’il résiste en milieu salin [73].
Le virus résiste dans l’environnement et nos travaux ainsi que ceux
de différents groupes européens et américains ont mis en évidence
des séquences du VHE dans les effluents de porcheries contaminées
[74]. Bien que la charge virale semble diminuée après stockage du
lisier, l’épandage de ce dernier comme engrais pourrait représenter
une source de contamination de l’environnement (aliments, nappes
phréatiques). L’infection expérimentale du porc à partir de
suspension de lisier confirme la persistance du caractère
infectieux du virus dans ce type d’effluent [74].
La consommation de porc sous forme de sushis et sashimis est
unique au Japon mais, qu’elle soit crue ou cuite, elle constitue un
facteur de risque de contamination. Ainsi, une étude réalisée à
Bali (Indonésie) sur la prévalence du VHE chez la femme enceinte a
permis de montrer une séroprévalence de 20 % chez les hindous
et de 2 % chez les musulmanes qui ne consommaient pas de porc
(p < 0,001) [75].
Le porc est habituellement consommé bien cuit ; or, la
stabilité thermique du VHE est moyenne. Un chauffage d’une heure à
60 °C inactive totalement une suspension virale de génotype 1
(SAR-55) et partiellement une suspension de génotype 2 (Mexico)
[76]. Il n’y a pas, à l’heure actuelle, de donnée concernant les
génotypes 3 et 4 à fort potentiel zoonotique. Il est tout à fait
envisageable qu’une viande ou un plat contaminés qui ne soient pas
cuits à cœur puissent encore contenir du virus infectieux, quel que
soit le génotype en cause. Dans nos régions, nous consommons des
produits non cuits comme les salaisons et il est envisageable que
le VHE puisse résister à ces processus de conservation alimentaire
puisqu’il résiste dans des conditions naturelles peu favorables. Il
faut également noter qu’il est encore infectieux après plus de
10 ans de congélation [76].
Enfin, il faut aussi considérer le porc comme source de produits
biologiques utilisés en santé humaine (extrait pancréatique,
xénogreffe) [77]. Ce type de vecteur n’a pas encore été testé comme
source de contamination mais une surveillance devrait être
envisagée.
Diagnostic, prévention, vaccination
En pratique clinique, le diagnostic de l’infection à VHE est
essentiellement sérologique alors que la recherche de l’ARN viral
et le génotypage ne sont pas systématiques lors d’un bilan
d’hépatite aiguë. Contrairement à l’hépatite A, l’hépatite E n’est
pas une maladie à déclaration obligatoire en France. De plus, dans
les élevages de porcs domestiques, le VHE n’est pas recherché et
les élevages contaminés ne sont par conséquent ni identifiés, ni
répertoriés.
Les trousses de sérologie actuelles sont basées sur la
reconnaissance de peptides ou de fractions de la protéine de
capside des génotypes 1 et 2. Bien qu’un seul sérotype de VHE ait
été décrit, il existe une telle variabilité génétique que
l’utilisation de ces deux seuls génotypes n’est pas optimale. Pour
valider l’utilisation d’un sérotype unique, une étude a utilisé des
capsides recombinantes des génotypes 1 (SAR-55) et 3 (porcine USA)
pour comparer la séroprévalence sur plusieurs cohortes de patients
et de porcs d’origine variée (États-Unis, Canada, Chine, Corée et
Thaïlande). Ces deux protéines présentaient 95 % d’homologie
de séquence en acides aminés et, même si globalement elles ont
généré un taux de séroprévalence similaire pour chaque cohorte,
certains sérums n’étaient positifs qu’avec l’une des deux [78]. Il
est donc possible que certains épitopes majeurs ne soient pas mis
en évidence par des anticorps hétérotypiques. Ces observations
pourraient expliquer pourquoi il existe des cas avérés d’hépatite E
dont le diagnostic est établi sur la base d’un tableau clinique
compatible avec une hépatite aiguë associée à la présence de virus
dans le sérum ou dans les selles, mais où il n’y avait pas de
séroconversion même tardive [79]. Dans ce contexte, notre équipe a
également généré des protéines recombinantes de génotype 3 porcin
(souche États-Unis) et humain (souche française), ce qui nous
permettra d’effectuer prochainement des études de séroprévalence
comparatives avec les différentes cohortes humaines et animales
européennes. En effet, au vu du nombre grandissant de cas
autochtones d’hépatite E aiguë en Europe, il apparaît important de
disposer d’outils fiables pour la détection de l’infection par le
VHE.
La prévention de la maladie se limite, dans les régions
d’endémie, à l’amélioration des conditions sanitaires. En revanche,
dans les régions où les cas sont sporadiques, le but est
d’identifier en priorité l’ensemble des vecteurs de contamination
afin de prévenir tout risque d’infection. En France, il existe
depuis 2002 un Centre national de référence des hépatites
entérotransmissibles A et E. Chaque cas d’hépatite E rapporté
dans ce service fait l’objet d’un questionnaire détaillé dans
lequel d’éventuels facteurs de risque environnementaux et de
contacts avec des animaux domestiques ou sauvages sont
systématiquement recherchés [80].
Un vaccin reposant sur l’utilisation de VLP de génotype 1
élaboré au National Institute of Health (NIH) avec l’aide de
Genlabs (GlaxosmithKline, États-Unis) est en cours d’évaluation. Il
confère, chez le macaque cynomolgus, une protection contre une
épreuve virulente avec une souche homotypique de génotype 1 mais
aussi une protection croisée vis-à-vis des génotypes 2 et 3 [81].
Les premiers essais cliniques de phase I ont été réalisés avec
succès au Népal où 90 % des hépatites aiguës sont liées au VHE
[82] et des essais de phases II et III sont maintenant en cours de
finalisation [83]. Ce vaccin pourra être utilisé aussi bien dans
les zones d’endémie que pour les voyageurs se déplaçant dans ces
régions. De plus, il pourrait être recommandé aux femmes enceintes
de zones endémiques et aux personnels de toutes régions présentant
un risque de surexposition professionnelle.
Conclusion
Le potentiel zoonotique du VHE est désormais bien établi mais il
reste à présent à identifier l’ensemble des voies de contamination
dans les pays non endémiques, comme en France, où les cas
autochtones sont en augmentation constante et régulière. Il est
impératif d’évaluer les risques de transmission et les conséquences
cliniques liées à l’exposition au virus afin de définir les mesures
à mettre en œuvre pour en limiter l’expansion. Pour cela, il est
également nécessaire de développer des outils qui permettront
d’évaluer si des variants sélectionnés dans le réservoir animal ou
issus de recombinaisons entre des souches provenant d’espèces
différentes (porc, poulet, homme) sont plus délétères pour l’homme.
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