ARTICLE
Auteur(s) : C
Tamalet, P Colson
Fédération hospitalière de microbiologie clinique, Centre
hospitalo-universitaire Timone, et CNRS UMR 6020, IFR 48 Université
de la Méditerranée, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille Cedex
05
Le choix du traitement initial d’un patient infecté par le VIH1 est
déterminant pour son avenir thérapeutique. Selon les
recommandations françaises et américaines [1, 2], l’association de
deux nucléosides inhibiteurs de la transcriptase inverse (NRTI) à
un inhibiteur de protéase (IP) potentialisé par une faible dose de
ritonavir ou à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase
inverse (NNRTI) constitue le noyau dur de la trithérapie
initiale.Aujourd’hui, sept inhibiteurs nucléosidiques sont
disponibles ainsi qu’un inhibiteur nucléotidique. Le succès d’une
combinaison thérapeutique dépend de sa puissance, de sa facilité de
prise et de sa bonne tolérance. Les combinaisons de deux NRTI en
association fixe — AZT-3TC (Combivir®), auquel se sont
récemment rajoutés ABC-3TC (Kivexa®) et TDF-FTC
(Truvada®) — représentent de ce point de vue un progrès
considérable.Le choix de la combinaison composant la trithérapie
initiale doit également tenir compte des mutations de résistance
qui, en cas d’échec, risquent de compromettre l’avenir
thérapeutique des patients. La fréquence et la nature de ces
mutations diffèrent selon la combinaison fixe retenue.Dans cette
revue sont envisagés sous l’angle virologique les avantages et
inconvénients des trois combinaisons fixes disponibles pour le
traitement initial de l’infection à VIH1.
Mécanismes d’action des mutations associées à la résistance aux
NRTI
Les mutations associées à la résistance aux NRTI peuvent être
classées selon leur mécanisme d’action ( (figure 1) ).
Mutations conférant la résistance par diminution de
l’incorporation des NRTI
Les mutations K65R, L74V, Q151M et M184V favorisent l’incorporation
du désoxynucléoside triphosphate (dNTP) naturel dans le site actif
de la transcriptase inverse (TI), aux dépens de l’analogue
nucléosidique. Elles modifient l’affinité de la TI pour certains
NRTI ou diminuent l’incorporation du NRTI dans l’ADN viral en cours
de synthèse [3-5].
Parmi les mutations qui confèrent la résistance en diminuant
l’incorporation de l’inhibiteur dans le site actif de l’enzyme
(tableau 1)( Tableau 1 ) se trouve la
mutation M184V qui en est l’exemple type [6]. Elle est sélectionnée
par la lamivudine (3TC) et l’emtricitabine (FTC), molécules
auxquelles elle confère un haut niveau de résistance, moins
fréquemment par la didanosine (ddI) et l’abacavir (ABC). La
mutation M184V est associée à une meilleure réponse virologique à
la ddI d’après les données de l’essai Jaguar (réduction de – 0,6
log du titre de la charge virale plasmatique contre – 0,15 log
en l’absence de M184V) [7], ce qui a été retenu dans le dernier
algorithme génotypique de résistance de l’ANRS (version 13) [8],
mais non dans d’autres algorithmes tels que celui proposé par
l’université de Stanford [http://hivdb.stanford.edu]. La mutation
M184V accroît le niveau de résistance à l’ABC lorsqu’elle est
associée à d’autres mutations. Elle resensibilise à la zidovudine
(AZT) [9], à la stavudine (D4T) et au ténofovir disoproxil fumarate
(TDF) [10]. Elle est fréquente (environ un patient sur deux traités
par antirétroviraux) [11], de survenue rapide et réduit la capacité
réplicative des souches virales in vitro [12, 13].
La mutation L74V est sélectionnée par la ddI et l’ABC.
Lorsqu’elle est associée à quatre mutations parmi M41L, D67N,
M184V/I, L210W et T215Y/F, elle confère une résistance certaine à
l’ABC. Lorsqu’elle est associée à cinq mutations parmi M41L, E44D,
D67N, T69D/N/S, L210W et T215Y/F, elle confère une résistance
certaine au TDF [8]. Elle est souvent associée à la mutation M184V
et aux TAM (thymidine analog mutations).
La mutation K65R est sélectionnée par le TDF, l’ABC et la ddI.
Elle ne confère pas de résistance aux analogues thymidiniques. Elle
est peu fréquente (entre 3 et 5 % des patients traités) [14].
La présence de TAM empêche son développement. De même que M184V,
elle diminue d’environ 40 % la capacité réplicative des
souches de virus in vitro [15].
La mutation Q151M est rare (< 5 % des sujets traités)
[14] et elle confère un haut niveau de résistance à tous les NRTI,
sauf au TDF, et un niveau de résistance modéré au 3TC et à la
FTC.
Tableau 1 Mutations associées à la résistance par
diminution d’incorporation des NRTI dans l’ADN viral
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Mutation
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Sélectionnée par
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Commentaire
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M148V
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Haut niveau de résistance pour 3TC et FTC
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3TC
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- augmente la résistance à ABC
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FTC
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- resensibilise à TDF, AZT, d4T
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Moins fréquemment : ABC, ddl
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- associé à une meilleure réponse à ddl (essai Jaguar) [7]
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- survenue rapide et fréquente ++
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- ↘ la capacité réplicative in vitro
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L74V
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ddl : mutation la plus fréquente en monothérapie, plus rare en
association
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Résistance à :
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- ddl : modérée
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ABC : 2e mutation la plus sélectionnée après la
M184V
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- ABC : parmi les mutations de résistance associées
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- association fréquente avec la M184V et les TAM
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K65R
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ABC
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Ne confère pas de résistance aux analogues thymidiniques
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TDF (unique mutation sélectionnée)
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Moins susceptible de se développer si TAM
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ddl
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Impact probable sur les autres INTI, mais de niveau variable
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Fréquence ↗ mais reste rare (entre 3 et 5%)
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↘ la capacité réplicative in vitro
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Q151M (A62V, V75I, F77L, F116Y)
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Haut niveau de résistance sauf pour TDF, et résistance
modérée à 3TC et FTC
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Rare : < 5 % des patients traités
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Mutations conférant la résistance aux NRTI par excision de
l’inhibiteur
Ce groupe de mutations est constitué par les TAM (M41L, D67N, K70R,
L210W, T215Y/F et K219Q/E). Les TAM favorisent l’excision par l’ATP
de la molécule d’AZT monophosphate qui bloque la chaîne d’ADN viral
en cours de synthèse [16-18]. Le phosphate γ de l’ATP attaque la
dernière liaison phosphodiester entre l’avant-dernier nucléotide et
l’AZT-MP pour donner un dinucléotide AppppAZT non incorporable,
lequel ne peut plus être en compétition avec son homologue naturel.
Les six mutations composant les TAM sont sélectionnées par l’AZT
[19] ou la D4T auxquelles elles confèrent un haut niveau de
résistance. Les TAM sont sélectionnées selon deux profils : le
profil M41L/L210W/T215Y est beaucoup plus fréquent que le profil
D67N/K70R/K219Q/E [20-22] et il correspond souvent à un niveau de
résistance plus élevé (au TDF en particulier) [23].
Les TAM font partie des mutations nécessaires au calcul des
scores génotypiques de résistance à la ddI, à l’ABC et au TDF. La
résistance est croisée pour la plupart des NRTI (sauf pour la 3TC
et la FTC) mais à des niveaux variables selon les
molécules :
- – parmi les TAM, les mutations M41L, T215Y/F, K219Q/E
sont associées à une diminution de la réponse virologique à la ddI,
contrairement à la mutation K70R, d’après les résultats de l’essai
Jaguar [7] ;
- – la présence de cinq mutations parmi M41L, D67N, L210W,
T215Y/F, L74V et M184V/I confère une résistance complète à l’ABC,
la réponse virologique étant diminuée à partir de quatre mutations
[24] ;
- – la présence de six mutations parmi M41L, E44D, D67N,
T69D/N/S, L74V, L210W et T215Y/F confère une résistance complète au
TDF, mais la réponse virologique est diminuée à partir de trois
mutations [25].
Mécanisme mixte de résistance induit par les insertions au
codon 69 de la RT
Des insertions de plusieurs acides aminés (le plus souvent de deux
sérines) entre les codons 69 et 70 de la RT entraînent une
résistance d’autant plus marquée à toute la classe des NRTI
qu’elles sont associées aux TAM, et en particulier à la mutation
T215Y [26]. Ces insertions confèrent pour l’essentiel la résistance
en favorisant une excision accrue des NRTI-MP (AZT, d4T, ddC) par
l’ATP, mais aussi en diminuant l’incorporation de certains NRTI
(ddI, 3TC) [27].
Mutations sélectionnées par les trois combinaisons fixes
d’analogues nucléosidiques
Ces trois associations comportant de la 3TC ou de la FTC peuvent
sélectionner, en dehors de la M184V qui peut apparaître avec toutes
ces combinaisons, des mutations de nature différente :
- – les TAM pour les combinaisons contenant de l’AZT et de
la 3TC ;
- – la mutation L74V plus fréquemment que les mutations
K65R et Y115F avec la combinaison ABC-3TC ;
- – la mutation K65R avec la combinaison TDF-FTC.
Mutations sélectionnées par les combinaisons fixes AZT-3TC
(Combivir®) et AZT-3TC-ABC (Trizivir®)
Les combinaisons utilisant l’AZT associées à la 3TC sélectionnent
souvent la mutation M184V puis des TAM (tableau 2)( Tableau 2 ).
Les TAM apparaissent d’une manière progressive et continue, leur
fréquence est d’environ 30 % chez les patients traités [11,
14]. Elles confèrent une résistance croisée à de nombreux NRTI
selon des modalités variables.
La mutation M184V est sélectionnée rapidement par la 3TC, plus
lentement par la FTC. Elle est fréquente : environ un patient
traité sur deux [11]. In vitro, elle confère la résistance à la
3TC, à la FTC, à la ddI, et à l’ABC en association avec d’autres
mutations.
Elle resensibilise à l’AZT, à la D4T et au TDF et retarde
l’apparition des TAM [28, 29]. L’un de ses effets principaux est de
restaurer partiellement la sensibilité du virus à l’AZT, à la D4T
et au TDF, et cet événement est fonction du nombre de TAM : on
a montré en effet que, contrairement aux souches sauvages en
position 184, les souches mutées M184V restent d’autant plus
sensibles à l’AZT, à la D4T et au TDF que le nombre de TAM est
faible [30]. Au contraire, la mutation M184V accroît le niveau de
résistance à la ddI et à l’ABC de façon d’autant plus marquée que
le nombre de TAM est important [30].
Tableau 2 Mutations sélectionnées par les combinaisons
fixes contenant AZT/3TC
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Mutation M184V
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TAM
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Survenue rapide et fréquente : presque un patient sur deux en
échec (48% à 1 an) (essai Zodiac [33])
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Fréquence élevée : 39% des patients en échec [14]
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Moins fréquente et d’adaptation plus lente avec FTC par rapport à
3TC
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Sélection progressive et continue, réversion lente et difficile
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↘ la sensibilité (in vitro) à :
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Résistance croisée à de nombreux NRTI selon des modalités
variables
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- 3TC, FTC
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- ABC
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- ddl
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Retarde les TAM (essai CNA3005) [29]
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↘ la résistance à : TDF, AZT, D4T
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Mutations sélectionnées par la combinaison ABC-3TC
(tableau 3)
( Tableau 3 )L’association ABC-3TC
sélectionne la M184V puis, par ordre de fréquence, L74V, K65R et
Y115F [31, 32]. Cette association a fait l’objet de nombreuses
études [33-35]. La mutation L74V est retrouvée chez environ
12 % des patients traités dans les bases de données [11, 14]
et chez 20 à 31 % des patients en échec dans l’étude Zodiac
[33] selon que l’ABC est administré en bi-prise ou en monoprise.
Elle est fréquemment associée aux TAM et confère la résistance à la
ddI lorsqu’elle est isolée et à l’ABC lorsqu’elle est associée à
d’autres mutations ; elle fait partie des six mutations
nécessaires à la résistance au TDF [8, 25]. Le mutant L74V et
surtout le double mutant L74V/M184V sont sensibles in vitro à l’AZT
et au TDF [36].
L’étude Zodiac [33], réalisée chez 770 patients naïfs, compare
l’ABC associé à la 3TC et à l’EFV en monoprise et en bi-prise.
L’échec virologique est analysé à la 48e semaine
chez 31 patients. Dans le groupe de patients recevant de l’ABC
en monoprise, les mutations associées à la résistance à l’EFV
(69 %) et la mutation M184V (62 %) sont les plus
fréquentes, suivies de la mutation L74V (31 %). La mutation
K65R n’est sélectionnée que dans un cas. Les études phénotypiques
réalisées dans cet essai montrent que toutes les souches restent
sensibles au TDF, à la D4T et à l’AZT.
Dans l’essai Solo [37], l’association ABC-3TC en bi-prise est
associée soit au fosamprénavir (FPV/r), soit au nelfinavir chez
649 patients naïfs de traitement. La réponse virologique est
analysée à la 48e semaine chez 86 patients.
Les mutations de résistance sont plus fréquentes chez les patients
recevant du nelfinavir, la mutation M184V étant présente chez
69 % d’entre eux en cas d’échec. Les mutations K65R et L74V
sont rares et présentes uniquement chez les patients traités par du
nelfinavir. Sous nelfinavir, on observe la sélection de mutations
de résistance aux inhibiteurs de protéase dans 50 % des cas,
aux NNRTI et à la 3TC (M184V) dans 70 % des cas, ainsi qu’une
sélection rare de K65R et de L74V dans 6 % des cas. À
l’inverse, on note que, chez les patients recevant du
fosamprénavir, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs de
protéase, ni à l’abacavir n’est sélectionnée, tandis que la
mutation M184V n’est observée que chez 13 % des patients en
échec virologique. En cas d’apparition de la mutation L74V, les
options possibles pourraient être un relais par l’AZT, la D4T ou le
TDF. Le choix du TDF devra être nuancé en fonction des résultats de
deux études : la première, issue de l’essai APV 30001 NEAT
[38], porte sur les sujets naïfs de traitement recevant une
combinaison de FPV/r + ABC + 3TC et montre que la sélection de
variants minoritaires K65R est très rare, ce qui autorise un relais
par le TDF. La seconde étude [39] porte essentiellement sur des
patients prétraités et montre que, parmi les facteurs prédictifs
d’échec au TDF, figurent la mutation L74V ainsi que la notion d’un
échec antérieur à l’ABC, rendant ainsi beaucoup plus risquée
l’option d’un relais par le TDF. De plus, chez les patients ayant
reçu antérieurement de l’ABC, il a été montré que des mutants K65R
présents sous forme minoritaire pouvaient suivre la sélection de la
mutation L74V [40].
Tableau 3 Mutations sélectionnées par la combinaison
fixe ABC-3TC en plus de la mutation M184V
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L74V
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Fréquence
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- 12% des patients en échec dans la population générale
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- 20% / 30% des patients en échec (ABC BID/ABC OAD) dans l’essai
Zodiac [33]
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Association fréquente aux TAM (dans >70% des cas avec T215Y/F ou
M41L)
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Influence la résistance à ABC, TDF, ddl dans des conditions
variables :
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- L74V isolé: résistance complète à ddl
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- L74V + K65R + Y115F + M184V/I : résistance complète à
ddl
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- L74V+ 4 mutations parmi : M41L, D67N, M184I/V, L210W,
T215Y/F: résistance complète à l’ABC
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- L74V + 3 mutations parmi : M41L, D67N, M184I/V, L210W,
T215Y/F : résistance possible à l’ABC
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- L74V + 5 mutations parmi : M41L, E44D, D67N, T69D/N/S,
L210W, T215Y/F : résistance complète au TDF
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- L74V + 3 à 5 mutations parmi : M41L, E44D, D67N, T69D/N/S,
L210W, T215Y/F : résistance possible au TDF
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Resensibilise à AZT, reste sensible au TDF (en cas de doute mutant
L74V + M184V)
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Mutations sélectionnées par l’association TDF-FTC
(tableau 4)
( Tableau 4 )L’association TDF-FTC
sélectionne la mutation M184V puis la mutation K65R.
Avec l’association TDF-FTC, la mutation M184V est plus rare, car
moins fréquemment sélectionnée avec la FTC qu’avec la 3TC :
elle est présente chez 17 % des patients en échec à la
48e semaine dans l’essai 934 [41] et 14 % des
patients en échec dans l’essai 418 [42] à la
96e semaine. La mutation K65R est encore plus
rare : 0 % dans les essais 418 et 934 au bout d’un an de
traitement. In vitro, la mutation K65R réduit la capacité
réplicative du virus d’environ 30 %, et de 50 %
lorsqu’elle est associée à la mutation M184V [15].
Le double mutant K65R/M184V resensibilise au TDF, à l’AZT et à
la D4T [43], mais il augmente le niveau de résistance à l’ABC, à la
ddI et à la 3TC-FTC.
L’essai GS903 [44] compare TDF/3TC et D4T + 3TC associés l’un et
l’autre à l’efavirenz chez le patient naïf de traitement. L’analyse
des échecs virologiques à la 144e semaine montre la
grande fréquence des mutations de résistance à l’efavirenz
(55 % des patients en échec présentent des souches mutées
K103N, V106M, Y188C/L ou G190A/S/E/Q), suivies de la mutation M184V
(38 % des patients en échec) et d’une fréquence modérée de la
mutation K65R (17 %) chez les patients en échec de TDF.
Dans l’essai 934 qui compare FTC-TDF et AZT-3TC, associés l’un
et l’autre à l’efavirenz, l’analyse des échecs virologiques à la
48e semaine montre la prédominance des mutations
associées à la résistance à l’efavirenz, la présence chez une
minorité de patients de la mutation M184V (17 % avec TDF-FTC,
32 % avec AZT-3TC) et l’absence de mutation K65R et de TAM,
sauf dans un cas sous AZT-3TC [41].
Dans l’étude 418 où TDF- FTC sont associés au lopinavir (LPV/r)
en mono ou en bi-prise, l’analyse des échecs virologiques à la
96e semaine montre l’absence de mutations de
résistance au TDF, au LPV/r et la présence de la mutation M184V
chez une minorité de patients (14 %) [42].
Les résultats des traitements de relais introduits après échec
sous TDF, après sélection d’une mutation K65R, sont exposés dans
une étude récente [45] portant sur 24 patients provenant de deux
essais (Tonus et l’essai GS903) en échec sous TDF et ayant
sélectionné les mutations K65R et M184V. La charge virale
plasmatique médiane lors du changement de traitement était modérée
(médiane de 6 336 copies/mL, avec des valeurs extrêmes de
80 000 à 229 000 copies/mL). Les traitements de relais
chez ces patients comportent du TDF dans un tiers des cas. La
réponse virologique est pourtant satisfaisante chez plus de
90 % des patients, au bout d’un an de suivi. Ces
constatations, certes fondées sur un nombre de cas limité,
suggèrent qu’en dépit de la mutation K65R seule ou associée à la
mutation M184V, des schémas thérapeutiques de relais efficaces
peuvent être proposés. Les phénotypes de résistance et la capacité
réplicative des souches ont été étudiés dans cette étude : les
doubles mutants K65R + M184V restent partiellement sensibles au
TDF, quelques souches restent sensibles à la ddI, et ils offrent
une hypersensibilité (0,4) à l’AZT et aux NNRTI, avec une
diminution importante, de plus de 50 %, de leur capacité
réplicative. Les effets bénéfiques de la mutation M184V associée à
la mutation K65R expliquent probablement la réponse virologique
favorable aux traitements de relais instaurés.
En résumé, la sélection de la mutation M184V est inévitable avec
les trois combinaisons, mais ne constitue pas un handicap majeur
pour l’avenir thérapeutique du patient [46].
Les combinaisons qui comportent de l’AZT sélectionnent lentement
et progressivement les TAM, mais la présence dans la trithérapie
d’un inhibiteur de protéase ou d’un NNRTI peut préserver
temporairement l’efficacité virologique du traitement [47].
L’association fixe ABC-3TC risque de sélectionner la mutation
L74V. L’incidence de cette dernière est modérée (12 %) et, a
priori, elle autorise un relais par l’AZT, la D4T ou le TDF, tout
en sachant que, dans les études chez les patients prétraités, le
traitement antérieur par l’ABC et la sélection d’une mutation L74V
sont des facteurs prédictifs d’échec au TDF.
Dans le cas de l’association fixe TDF-FTC, l’incidence de la
mutation K65R paraît négligeable. De plus, il existe des choix
thérapeutiques efficaces après sélection de cette mutation.
Tableau 4 Mutations sélectionnées par la combinaison
fixe TDF-FTC en plus de la mutation M184V
|
K65R
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Rare : 0% dans les essais 418 (S96) [42] et 93 [41] avec
FTC
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Rarement associée aux TAM
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Réduit la capacité du virus in vitro (de 30%, de 50% quand associée
à M184V)
|
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1) sensibilité au TDF (FC = × 1,2), à l’AZT (FC = × 0,4), D4T
(FC = × 1)
|
|
2) augmente le niveau de résistance à l’ABC (FC = × 7,4), à la ddl
(FC = × 2,9), et à la 3TC (FC = × >194)
|
Conclusion
En conclusion, l’utilisation de combinaisons fixes d’analogues
nucléos(t)idiques puissants et bien tolérés pendant une longue
période représente un très grand progrès thérapeutique.
Néanmoins, en cas d’échec virologique du traitement, la
cinétique d’apparition des mutations liées à telle ou telle
combinaison est connue, et cela permet, dès la prescription
initiale de cette combinaison, de prévoir les grandes lignes du
traitement de relais. De nouvelles combinaisons fixes de
médicaments, par exemple celle associant Truvada® et
efavirenz, sont proposées, ce qui nécessite la poursuite d’études
génotypiques virales en corollaire de ces avancées
thérapeutiques.
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