La transmission materno-fœtale du VIH

La progression mondiale de l'épidémie du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) tient majoritairement à la transmission hétérosexuelle de celui-ci, responsable de plus de 80 % des nouvelles infections. De fait, le nombre de femmes infectées ou à risque d'infection augmente de façon préoccupante, en particulier en Afrique et en Asie. En 1997, les estimations faisaient état de 16 000 nouvelles infections à VIH chaque jour, dont plus de 40 % chez des femmes et plus de 1 600 cas chez des enfants de moins de 15 ans. La question de la transmission materno-fœtale et de sa prévention est donc devenue un problème majeur. La mise au point d'un vaccin se heurte à de nombreux obstacles, en particulier à celui de la variabilité du virus. Il est donc nécessaire d'essayer d'identifier au mieux les mécanismes et les facteurs impliqués dans la transmission du virus de la mère à l'enfant, afin de développer des traitements préventifs efficaces et utilisables partout dans le monde.

Le taux de transmission du VIH1 de la mère à l'enfant, estimé par des études de cohortes, est maintenant bien établi à environ 20 % en l'absence de traitement antirétroviral préventif et ce, quel que soit le facteur de risque maternel (c'est-à-dire que la mère ait été infectée par voie sexuelle ou par voie intraveineuse) et quelle que soit son origine (africaine ou caucasienne). Le taux de transmission rapporté dans les études africaines est de l'ordre de 25 %. Cette différence est sans doute liée au risque surajouté de contamination par l'allaitement maternel, déconseillé dans les pays développés [1]. Le risque de transmission est réduit à 6 % par un traitement antirétroviral préventif par zidovudine (AZT) administré à la mère au cours de la grossesse et au moment de l'accouchement et à l'enfant dans les premières semaines de vie [2].

Il est maintenant bien connu que le pouvoir pathogène du VIH2 est moindre que celui du VIH1. Le taux de transmission materno-fœtale du VIH2 est de l'ordre de 1 %, donc significativement plus faible que celui du VIH1, en accord avec une charge virale maternelle de VIH2 plus faible et un risque moins important de maladie évolutive [3]. Une étude réalisée en Guinée-Bissau sur 51 cas ne rapporte pas de cas de transmission materno-fœtale du VIH2 [4]. Une autre étude africaine, publiée en 1994, rapporte quant à elle un cas de transmission materno-fœtale du VIH2 sur 86 patientes, qui s'ajoute aux rares cas précédemment décrits [5, 6].

La majorité des travaux étudiant la physiopathologie de la transmission materno-fœtale concernent les infections à VIH1. La transmission du VIH1 de la mère à l'enfant peut survenir à différentes étapes de la grossesse : in utero, intra partum et/ou pendant l'allaitement. On conçoit donc que le mécanisme de la transmission ne soit pas le même selon le moment où le virus est transmis. L'infection à VIH est une infection persistante à réplication virale constante et le virus existe sous plusieurs formes infectieuses dans le sang et les divers fluides de l'organisme. Il peut être transmis soit sous forme de particules virales libres, soit par l'intermédiaire des cellules infectées, qu'elles soient en phase de latence ou en phase réplicative.

De rares cas de transmission précoce in utero du VIH1 ont été décrits. Une équipe a réalisé l'analyse par polymerase chain reaction (PCR) du génome du VIH de tissus thymiques fœtaux provenant de 99 produits d'avortements ou d'enfants morts-nés [7]. Ce travail n'a révélé que deux fœtus infectés, avec des signes de réplication virale importante. Cette étude met l'accent sur l'extrême rareté des infections précoces in utero chez des fœtus a priori viables.

Actuellement, un certain nombre de travaux plaident en faveur de l'hypothèse d'une transmission virale tardive, en fin de grossesse, voire au moment de l'accouchement [8]. Une étude réalisée par notre équipe à l'aide d'un modèle de Markov utilisant l'ensemble des données virologiques obtenues chez 95 enfants infectés a permis d'estimer la proportion d'enfants infectés avant et pendant l'accouchement [9]. La transmission virale était survenue au cours du dernier trimestre in utero chez un tiers des enfants infectés et le jour de l'accouchement chez deux tiers d'entre eux.

La période de l'allaitement présente également un risque d'infection pour l'enfant. Le risque surajouté a été évalué au sein de cohortes suivies principalement en Afrique. Ce risque est difficile à estimer, car il faut différencier la transmission intra partum de la transmission précoce par l'allaitement. Les résultats les plus récents rapportent des taux de l'ordre de 5 à 7 % [10], taux plus faibles que ceux estimés dans des études antérieures faisant état d'un risque surajouté moyen de 11 % lorsque les femmes étaient séropositives pendant leur grossesse, pouvant aller jusqu'à 29 % lorsque les femmes avaient une primo-infection par le VIH pendant la période d'allaitement [11].

Transmission in utero

Le mécanisme de la transmission in utero n'a pas été clairement élucidé à ce jour en raison de l'impossibilité d'effectuer des prélèvements in utero, impossibilité liée au risque d'infecter le fœtus par du sang maternel.

* Rôle du placenta. Le rôle du placenta et, particulièrement, du type de cellules placentaires qui pourraient être infectées (cellules macrophagiques ou cellules trophoblastiques) est une question importante qui a été abordée par de nombreuses équipes. Les résultats sont discordants du fait de différences dans les méthodes de purification cellulaire ou de marquage immunohistochimique.

Une approche intéressante consiste à identifier les cellules placentaires ayant un récepteur CD4. Une étude publiée en 1993, fondée sur des expériences de double marquage cellulaire à l'aide d'anticorps monoclonaux anticytokératine, anti-CD31, anti-CD45 et anti-CD4 et une recherche de l'ARN-CD4 par Northern-Blot et PCR-ARN, suggère que seules les cellules de Hofbaüer (macrophages placentaires) et les lymphocytes expriment le récepteur CD4 [12]. Les cellules trophoblastiques (syncytiotrophoblastes, cytotrophoblastes et cellules endothéliales) ne l'expriment pas. D'autres équipes ont rapporté l'infection de lignées de choriocarcinomes par des isolats viraux de laboratoire et montré que l'entrée du virus pouvait être prévenue par l'adjonction de CD4 soluble ou d'anticorps anti-CD4, suggérant l'expression du récepteur CD4 à la surface cellulaire [13]. L'infection pouvait être facilitée en présence de sérum. D'autres travaux suggèrent une entrée du virus dans les cellules trophoblastiques par le biais du récepteur du fragment Fc des immunoglobulines (RFc) [14].

De nombreuses équipes ont tenté d'identifier les cellules placentaires supportant une réplication virale active. Plusieurs études ont montré l'absence de réplication virale in vivo dans le tissu placentaire, suggérée par l'absence de virus infectieux recherché par culture virale, l'absence de détection de protéines du VIH recherchées par immunocytochimie, et l'absence d'acides nucléiques viraux recherchés par hybridation in situ [15, 16]. L'utilisation de techniques plus sensibles a cependant permis à certaines équipes de montrer que seuls les macrophages placentaires étaient infectés, suggérant ainsi leur rôle de cellules effectrices dans l'infection du placenta [17-19]. Une publication récente rapporte une résistance des macrophages placentaires à l'infection par des isolats primaires alors qu'ils pourraient être infectés par des virus de lignées fréquemment utilisées dans les études [20]. Certaines équipes ont rapporté une infection in vitro de cellules trophoblastiques primaires ou de lignées de choriocarcinomes alors que d'autres montraient des résultats inverses [13, 14, 19, 21-23]. L'équipe de Kilani et al. [24] a décrit une résistance des cellules trophoblastiques à l'entrée du virus après obtention d'une population cellulaire de cytotrophoblastes villeux très pure. En revanche, les trophoblastes semblaient pouvoir être infectés sous certaines conditions (contact cellulaire, présence d'anticorps facilitants, utilisation du récepteur pour le fragment Fc des immunoglobulines...). Après l'entrée du virus, la phase de réplication pouvait s'effectuer.

Le placenta ne semble cependant pas être un site de réplication très active du virus. Une des hypothèses les plus probables concernant la transmission du virus in utero est celle d'un transfert de cellules infectées lors des échanges sanguins fœto-maternels, ceux-ci étant de plus en plus importants en fin de grossesse, et plus particulièrement pendant le travail, lors de l'accouchement. Le virus libre ou associé aux cellules traverserait alors passivement la membrane des syncytiotrophoblastes.

* Rôle des cytokines. De nombreuses publications ont rapporté une augmentation de la production de cytokines inflammatoires chez les femmes infectées par le VIH. Cette augmentation et la modification de la réponse immunitaire qu'elle entraîne sont responsables d'un nombre plus important d'avortements spontanés en début de grossesse [25, 26]. Les cytokines inflammatoires ne semblent pas avoir d'effet direct sur l'entrée du virus, mais elles peuvent altérer la barrière des cellules trophoblastiques. Elles peuvent également augmenter l'expression des molécules d'adhésion comme, par exemple, la molécule ICAM-1 sur les trophoblastes et faciliter ainsi l'adhésion aux leucocytes infectés. De ce fait, l'infection des cellules trophoblastiques par contact cellulaire est favorisée [27]. Une publication a rapporté une augmentation de l'expression des cytokines dans les cellules trophoblastiques, avec une association significative entre la production de TNFa et la quantité de transcrits ARN du gène gag du VIH dans les cellules trophoblastiques. Le TNFa entraînerait une activation de NFkB et donc une augmentation de la réplication virale [28].

Le mécanisme de transmission intra partum n'a pas encore été clairement élucidé. Il est probable que l'enfant se contamine lors de son passage dans la filière génitale du fait de son exposition directe au sang et aux sécrétions cervico-vaginales contenant des particules virales libres ou des cellules infectées. Cependant, les échanges sanguins fœto-maternels se poursuivent jusqu'à ce que le cordon ombilical soit coupé. Il y a donc cumul des risques et multiples expositions de l'enfant à l'infection virale au moment de sa naissance.

Si l'on considère que l'enfant peut s'infecter au contact des sécrétions cervico-vaginales, il est intéressant de connaître la fréquence de détection du virus dans ce compartiment. Les résultats sont très variables d'une étude à l'autre allant de 25 à 100 % de fréquence de positivité selon que l'on s'intéresse aux cellules dans lesquelles le virus est intégré sous forme provirale ou aux virus libres présents dans la fraction liquidienne des sécrétions. Les différentes techniques utilisées sont sans doute également un facteur important à l'origine de ces différences (culture virale ou techniques de biologie moléculaire plus sensibles, comme la PCR détectant l'ADN proviral ou la transcriptase inverse (RT)-PCR détectant l'ARN viral) [29, 30]. Une étude réalisée récemment au laboratoire a permis d'évaluer la fréquence de positivité dans quatre types de prélèvements : des lavages vaginaux, des aspirations vaginales et des prélèvements cervicaux au niveau de l'endocol et de l'exocol. Par quantification de l'ARN du VIH, on observe une fréquence de positivité de 100 % lorsque l'on cumule les résultats des quatre prélèvements.

Il ressort des différentes études qu'un certain nombre de cofacteurs locaux ou généraux favorisent la présence du virus dans les sécrétions cervico-vaginales. Parmi les facteurs généraux les mieux identifiés, la grossesse et la contraception hormonale favorisent le portage génital alors qu'un traitement antirétroviral le diminue. Les facteurs généraux liés à la maladie VIH de la mère sont également importants mais seront détaillés ultérieurement. Parmi les facteurs locaux, la présence d'une ectopie ou d'une cervicite, l'association à une maladie sexuellement transmissible vaginale ou cervicale, l'augmentation locale des cytokines pro-inflammatoires (Il1b...) ou celle de l'interféron g augmentent le portage du VIH [31].

Plusieurs études rapportent une relation entre le déficit en vitamine A et un risque de transmission du virus à l'enfant plus élevé [32]. Le déficit en vitamine A entraîne des anomalies de la réponse immune aussi bien cellulaire qu'humorale avec, notamment, une diminution des anticorps maternels anti-VIH suggérant, bien que leur rôle soit controversé, une mauvaise protection passive du fœtus. Une diminution des anticorps maternels contre divers pathogènes est également décrite, entraînant un risque de mortalité accru pour l'enfant. Le déficit en vitamine A est associé à une fréquence plus élevée de pathologie placentaire (chorioamniotis) et à des anomalies plus fréquentes de la muqueuse placentaire. De plus, la charge virale dans le lait maternel est plus importante en cas d'hypovitaminose A alors qu'il n'y a pas de relation clairement démontrée entre le déficit en vitamine A et le niveau de la charge virale plasmatique VIH.

Compte tenu du risque d'infection de l'enfant au moment de l'accouchement et de la fréquence de positivité du virus dans les sécrétions cervico-vaginales, l'évaluation de la présence du VIH dans les aspirations gastriques prélevées chez les nouveau-nés au moment de la naissance nous a semblé intéressante à déterminer. Le but de cette étude était d'évaluer la fréquence d'exposition pharyngée et gastrique au virus chez 118 nouveau-nés suivis au sein de la cohorte pédiatrique française. Cette étude a été effectuée de 1995 à 1997, période où 90 % des mères et des enfants avaient recu un traitement prophylactique par l'AZT [33]. Parmi ces 118 enfants, 6 ont été infectés. L'ARN viral a été détecté dans 30 % des aspirations gastriques (sur 99 prélèvements disponibles), témoignant d'une réelle exposition des enfants à l'infection virale lors de leur passage dans la filière génitale. De plus, les résultats montraient une association entre la présence du virus dans le prélèvement gastrique et la souffrance fœtale (associée le plus souvent à un long temps d'exposition dans la filière génitale) ainsi que son association à la présence de sang maternel dans le prélèvement. Ces résultats démontraient également l'exposition réelle de l'enfant au-delà de sa naissance et renforcaient l'intérêt potentiel du traitement antirétroviral administré à l'enfant dans les semaines qui suivent sa naissance, de façon comparable au traitement post-exposition sanguine ou sexuelle pour la prévention de l'infection.

Le risque d'infection par l'allaitement a été clairement démontré à partir d'études de cohortes réalisées dans les pays en développement où l'allaitement continue à être recommandé, du fait du risque de mortalité infantile élevé [34]. Le virus est présent dans le lait, soit sous forme de virus libre, soit sous forme provirale intégrée dans les lymphocytes CD4 infectés. La charge virale dans le lait ne semble pas identique à tous les moments de l'allaitement et le risque de transmission n'est pas le même pendant toute la durée de celui-ci. D'autre part, il a été montré que le risque de contamination était d'autant plus important que la durée de l'allaitement était plus longue. Dans une cohorte de femmes suivies à Nairobi, la prévalence de l'ADN proviral était de 51 % dans le colostrum et de 71 % dans le lait 6 à 9 mois après le début de l'allaitement [35]. L'équipe de Lewis et al. [36] rapporte dans une publication récente une prévalence de virus libre (ARN-VIH mesuré par RT-PCR quantitative) de 39 % dans le lait. La même équipe a montré une absence de diminution de la prévalence de l'ARN-VIH dans le lait au cours des premiers mois de l'allaitement.

Trois grands groupes de facteurs interviennent dans chacun des modes de transmission du virus à l'enfant, sans doute de façon différente. Il s'agit des facteurs liés au virus, des facteurs maternels et des facteurs liés à la susceptibilité génétique de l'enfant.

* Certains sous-types du VIH1 sont-ils plus facilement transmissibles que d'autres ? Les études phylogéniques fondées sur l'analyse des séquences, notamment du gène de l'enveloppe, ont permis la classification du VIH1 en deux groupes, le groupe O et le groupe M, lui-même subdivisé en dix sous-types (A à J) [37]. À l'heure actuelle, la diversité virale est la plus importante parmi les populations infectées d'Afrique de l'Ouest et surtout d'Afrique centrale, puisque tous les sous-types sont représentés avec une prévalence différente pour chacun des sous-types selon les pays. Il y a actuellement peu de résultats connus concernant une éventuelle différence de pathogénicité entre les sous-types viraux. Il existe des arguments indirects en faveur d'une différence pour ce qui concerne le risque d'infection : a) des expériences in vitro rapportent une réplication plus importante des isolats C et E dans les cellules de Langherans, cellules cibles de la transmission hétérosexuelle [38] ; b) une étude menée en Thaïlande auprès de couples hétérosexuels suggère un risque de transmission plus élevé pour les virus E par rapport aux virus B [39].

Cependant plusieurs arguments contredisent cette différence de transmission : a) le taux de transmission materno-fœtale est semblable dans différents pays du monde (Afrique, Asie, Europe ou États-Unis) et ce, quel que soit le sous-type viral en cause ; b) des études effectuées chez des couples séro-différents plaident en faveur d'un risque de transmission semblable pour les virus de type B et E [40]. Notre équipe a réalisé une étude d'épidémiologie moléculaire au sein de la cohorte pédiatrique française. Les virus provenant de 162 couples mère-enfant d'origine africaine ont été étudiés [41]. La plus grande diversité des sous-types était retrouvée parmi les virus des patients originaires d'Afrique centrale, et plus particulièrement de la république démocratique du Congo (ex-Zaïre), où les 8 sous-types (A à H) étaient représentés. La diversité semblait moins importante en Afrique de l'Ouest où le sous-type A était largement prédominant. Nous pourrons analyser l'impact du génotype (sous-type A ou B) des virus infectant les enfants sur la gravité de la maladie. L'étude de l'infection de l'enfant constitue une approche possible pour l'évaluation d'éventuelles différences de physiopathologie, d'autant que ces enfants sont suivis dans la cohorte pédiatrique depuis le début de leur infection. Ces études sont beaucoup plus difficiles à réaliser chez l'adulte, car la date de contamination est rarement connue. De plus, l'expression bimodale de la maladie de l'enfant peut aider à mettre en évidence d'éventuelles différences dans le développement de la maladie selon le sous-type viral en cause. L'analyse des premiers résultats ne semble pas indiquer de différence de pathogénicité selon le sous-type A ou B.

* Analyse des séquences des virus des mères et des enfants. De nombreuses publications ont abordé le problème de la transmission du virus de la mère à l'enfant par l'analyse des génotypes viraux isolés chez les mères et leurs enfants infectés. La majorité des études de séquences virales rapporte la transmission à l'enfant d'un variant viral minoritaire présent chez la mère dans le sang périphérique [42-46]. Quelques études rapportent également la transmission d'un variant maternel majoritaire, voire même de variants multiples [43, 47-49]. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la transmission d'un variant minoritaire de la mère : a) les séquences virales de l'enfant dériveraient d'un variant maternel ayant échappé à la pression immunologique. Ces variants auraient un avantage en termes de survie et seraient plus facilement transmis ; b) le virus de l'enfant serait acquis lors de la transmission d'un nombre limité de virions au cours de la grossesse. Au moment de la transmission, ce variant serait majoritaire chez la mère et deviendrait minoritaire au moment du prélèvement de l'échantillon maternel ; c) les variants présents chez l'enfant refléteraient les différences dans le tropisme cellulaire ou dans les capacités réplicatives des variants viraux isolés chez la mère.

Les études précédemment citées ont été réalisées à partir du sang maternel (plasma ou lymphocytes), ces prélèvements n'étant pas forcément les plus adaptés pour établir un lien avec le virus transmis à l'enfant. Pour réaliser de meilleures comparaisons entre les souches virales de la mère et celles transmises à l'enfant, il serait sans doute plus judicieux (mais aussi beaucoup plus difficile) d'étudier le virus présent dans les différents compartiments maternels (autres que sanguins) susceptibles d'être à l'origine de l'infection de l'enfant, tels que les sécrétions génitales, le placenta, le lait maternel.

Pour étayer cette hypothèse et poser la question de la pertinence de travaux uniquement centrés sur des échantillons sanguins, plusieurs études ont analysé les caractères génotypiques des isolats présents dans les sécrétions génitales et ceux des isolats présents dans le sang prélevé le même jour [50, 51]. Les variants viraux présents dans les sécrétions cervico-vaginales sont plutôt reliés à un variant mineur du sang dans la majorité des cas. La population virale présente dans le sang n'est donc pas le meilleur reflet de la population virale présente dans le compartiment vaginal alors que celui-ci est susceptible d'être à l'origine de l'infection de l'enfant au cours de son passage dans la filière génitale.

* Analyse des souches isolées chez l'enfant infecté. Au moment de la primo-infection de l'adulte, une homogénéité des souches virales est décrite, que la transmission ait eu lieu par voie sexuelle ou par voie parentérale [52]. De la même façon, une homogénéité des souches virales est habituellement retrouvée dans les premières semaines de vie chez les enfants infectés, que ceux-ci aient été infectés in utero ou intra partum. Plusieurs mécanismes et hypothèses peuvent être proposés pour expliquer cette homogénéité des séquences virales au moment de la primo-infection : a) une faible charge virale infectieuse serait présente dans l'inoculum de départ. Toutefois, il peut également exister une homogénéité des séquences lorsque l'inoculum contient un nombre élevé de particules virales [53] ; b) l'inoculum de départ contient de multiples particules virales mais on constate la sélection d'un virus, en particulier en raison de ses meilleures capacités réplicatives. Cependant, ce modèle n'explique pas le caractère faiblement réplicatif habituellement décrit pour la majorité des souches de primo-infection ; c) l'hypothèse la plus intéressante serait celle d'une sélection du virus au moment de l'infection, sans doute en raison de l'utilisation de corécepteurs particuliers. Ce modèle expliquerait le caractère phénotypique des souches transmises, puisque les souches isolées lors de la primo-infection de l'enfant ont plus fréquemment un tropisme macrophagique et ne sont pas inductrices de syncitia [54, 55].

* Analyse des souches virales et utilisation des co-récepteurs. De nombreuses observations laissaient supposer que l'interaction du VIH avec son récepteur CD4 était insuffisante pour permettre la pénétration du virus dans les cellules. Plusieurs équipes ont donc tenté de caractériser les cofacteurs indispensables à la pénétration du VIH. En 1996, cette quête s'est concrétisée par l'identification de plusieurs récepteurs de chémokines, tels que CXCR4 ou fusine, CCR5, CCR3, CCR2b comme étant des corécepteurs du VIH [56]. Toutes les souches primaires, quels que soient leur phénotype ou leur tropisme cellulaire, peuvent utiliser CCR5, qui est clairement le principal cofacteur cellulaire d'entrée du virus [56]. Plusieurs études permettent de mieux comprendre le tropisme préférentiel des souches isolées au cours de la primo-infection. Les cellules de Langherans épidermiques n'exprimeraient que le corécepteur CCR5 à leur surface, l'expression de CXCR4 ne se faisant qu'après leur mise en culture. Selon l'équipe de Zaitseva, les macrophages expriment fortement les deux corécepteurs à leur surface, mais seul le récepteur CCR5 serait fonctionnel [57]. Une autre équipe rapporte l'infection possible de macrophages n'exprimant pas le corécepteur CCR5 (macrophages provenant de patients présentant une délétion D32 pour le gène CCR5), suggérant ainsi la fonctionnalité du corécepteur CXCR4, voire même l'utilisation d'autres corécepteurs ou facteurs cellulaires [58]. En ce qui concerne la transmission materno-fœtale, l'équipe de Fear et al. [20] a montré que les monocytes néonatals et les macrophages placentaires étaient résistants à l'infection par des isolats primaires, alors qu'ils pouvaient être infectés par des virus de lignées. Cette résistance, associée à des cellules trophoblastiques peu sensibles ou sensibles à l'infection sous certaines conditions, pourrait expliquer en partie la fréquence moins élevée de transmission in utero [20, 59]. La permissivité à l'infection par des isolats primaires de monocytes dérivés de macrophages pourrait expliquer le risque plus important d'infection intra partum. Bien sûr, d'autres facteurs comme les facteurs maternels doivent aussi être pris en compte dans le risque associé à l'un ou l'autre des deux modes de transmission virale.

À ce jour, peu de données sont connues sur l'utilisation des différents corécepteurs par des isolats viraux de sous-type non B. Les premiers résultats indiquent une importance majeure des corécepteurs CXCR4 et CCR5 pour l'entrée des virus de sous-types A, B, C, D, E et des virus du groupe O dans les cellules. L'utilisation des corécepteurs est liée au caractère phénotypique des souches et non pas à leur caractère génotypique [60]. Tous les isolats utilisant le corécepteur CXCR4 sont inducteurs de syncitia et fortement réplicatifs. Une publication récente portant sur 67 isolats de sous-type non B rapporte une différence dans l'utilisation des corécepteurs pour les virus de sous-types C et D [61]. L'utilisation du corécepteur CXCR4 serait rare pour les virus de sous-type C, indépendamment du stade clinique des patients, de leur taux de CD4 et de l'évolution de la maladie. La modification dans l'utilisation des corécepteurs de CCR5 vers CXCR4, habituellement décrite au cours de la maladie, n'est pas retrouvée. L'évolution des virus de sous-type C pourrait se faire vers l'utilisation d'autres corécepteurs non encore identifiés. Contrairement aux virus d'autres sous-types, aucun tropisme mixte (utilisation de CCR5 et de CXCR4) n'a été décrit pour les virus de sous-type D [61]. Les auteurs suggèrent une éventuelle différence de propriétés biologiques importantes telles que la virulence, le tropisme tissulaire ou la transmission en fonction des différents sous-types viraux.

Il est cependant extrêmement difficile de comparer les propriétés biologiques de virus isolés chez des patients à des stades cliniques différents, à taux de CD4 différents, avec ou sans traitement antirétroviral. Le contexte de la transmission materno-fœtale peut permettre d'aborder des éventuelles différences de pathogénicité. À ce jour, des arguments indirects, tels qu'un taux de transmission identique dans les différentes cohortes mère-enfant à travers le monde, ne suggèrent pas de différence entre les sous-types en ce qui concerne la transmission materno-fœtale. Ces études sont particulièrement importantes à poursuivre, notamment en Afrique où la diversité virale est la plus élevée.

En ce qui concerne l'immunité humorale, le rôle protecteur ou non des anticorps anti-enveloppe présents dans le sérum maternel, qu'il s'agisse d'anticorps neutralisants ou d'anticorps antipeptides, est encore controversé [62]. Certaines équipes rapportent l'association de la présence d'anticorps maternels et de l'absence de transmission à l'enfant [63]. D'autres études font état de résultats inverses. Actuellement, les anticorps neutralisants ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la prévention de la transmission materno-fœtale. Cependant, il faut souligner la difficulté de la méthodologie utilisée pour la recherche des anticorps neutralisants. Un travail réalisé en collaboration avec notre équipe met en évidence une corrélation entre la présence d'anticorps maternels dirigés contre le domaine immunodominant de la protéine transmembranaire de l'enveloppe (gp41) et la transmission du virus à l'enfant, suggérant un rôle éventuellement facilitant des anticorps maternels [64].

En ce qui concerne l'immunité cellulaire, une étude effectuée dans le cadre de la cohorte Serogest montre une corrélation entre la présence de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) dans le sang des mères et l'absence de transmission du virus à leur enfant, suggérant ainsi un rôle protecteur des CTL [Y. Rivière, communication personnelle]. Le risque de transmission virale est donc différent d'une femme à l'autre. Il dépend d'un ensemble de multiples facteurs, aussi bien immunologiques que virologiques. Ainsi, le risque de transmission doit-il être relativisé en fonction du risque individuel lié à l'état clinique et à l'état de déficit immunitaire de chaque mère.

Il a été bien montré que la maladie de la mère pouvait avoir un impact non seulement sur le risque de transmission à l'enfant, mais également sur l'expression de la maladie de l'enfant. En effet, une mère ayant une charge virale élevée et/ou une antigénémie p24 positive a un risque élevé d'infecter son enfant, mais elle risque également de transmettre le virus in utero et d'induire une forme grave chez l'enfant [65]. De la même façon, l'étude réalisée au sein de la cohorte pédiatrique française a montré que le risque de transmission augmentait graduellement et était inversement proportionnel au nombre absolu de CD4 mesuré chez les mères à l'accouchement. En l'absence de traitement antirétroviral, le risque de transmission est de 15 % pour le groupe de mères dont le taux de lymphocytes CD4 est supérieur à 600/mm³, alors qu'il atteint 43 % quand le nombre de lymphocytes CD4 est inférieur à 200 cellules/mm³ [65].

Plusieurs publications rapportent une protection relative vis-à-vis de l'infection à VIH1 pour les adultes ayant une délétion hétérozygote D32 pour le gène CCR5. La progression vers la maladie sida serait également moins fréquente dans ce groupe [66, 67]. En ce qui concerne l'enfant, l'effet de la délétion D32 CCR5 n'était pas connu. Un travail portant sur 512 enfants non africains, dont 276 non infectés et 236 infectés par le VIH inclus dans la cohorte pédiatrique française, a permis de répondre à cette question. Un seul enfant, non infecté, avait une délétion homozygote D32 pour le gène CCR5, 49 étaient hétérozygotes pour ce gène. L'analyse des résultats ne montrait pas de protection de la délétion hétérozygote CCR5 D32 vis-à-vis de la transmission materno-fœtale du virus. En revanche, la délétion hétérozygote réduit le risque de progression vers la maladie pour les enfants infectés (p < 0,004) [68]. Le mécanisme protecteur n'est pas encore connu mais pourrait être lié à une diminution d'expression des corécepteurs à la surface cellulaire, entraînant une diminution de l'entrée du virus dans ces cellules.

Différents travaux, encore controversés, ont suggéré une influence du génotype HLA de l'enfant sur la transmission et sur l'évolution de la maladie [69]. Le génotype HLA-A2301 serait associé à une évolution rapide vers la maladie alors que le génotype HLA-DR13 serait préférentiellement retrouvé chez les enfants non progresseurs [70].

Les données convergentes confirmant la transmission virale tardive en fin de grossesse ou à l'accouchement ont permis d'envisager plusieurs approches visant à la réduire. L'approche la plus rationnelle pour prévenir l'infection de l'enfant serait de réduire la réplication virale chez la mère pendant la grossesse, au moment de l'accouchement et pendant la période d'allaitement si cela s'avère nécessaire. Néanmoins, le risque de toxicité médicamenteuse pour le fœtus impose de limiter de telles ambitions.

Une des étapes les plus importantes a été franchie avec l'essai thérapeutique franco-américain ACTG-076/ANRS-024 évaluant l'efficacité de l'AZT, administré chez la mère en fin de grossesse, au moment de l'accouchement et chez l'enfant pendant les six premières semaines de vie. Les résultats ont montré une réduction du risque de transmission de 20 à 6 %. Depuis la publication de ces résultats en avril 1994, l'AZT a été largement prescrit en France chez les femmes enceintes séropositives. D'autres molécules antirétrovirales font actuellement l'objet d'essais thérapeutiques ayant pour but de réduire le risque de transmission à moins de 2 %. En France, un essai évaluant l'efficacité de la combinaison AZT + lamivudine (3TC) est en cours depuis mars 1997. Les premières données de tolérance ne montrent pas de toxicité majeure à court et à moyen termes. Plus récemment, un essai collaboratif se propose d'évaluer la tolérance et l'efficacité de la névirapine en dose unique (contre placebo) au moment de l'accouchement, quels que soient les antiviraux reçus durant la grossesse. Plusieurs essais américains sont en cours pour évaluer la tolérance d'autres bithérapies (d4T + 3TC, d4T + ddI, d4T + inhibiteur de protéase). La prescription des antiviraux durant la grossesse devient particulièrement difficile et les différents problèmes qu'elle pose ont été abordés dans le rapport Dormont 1998 [71].

Compte tenu de l'utilisation éventuelle de ces molécules dans les pays en développement, il est également important de connaître l'efficacité de ces traitements sur les infections liées à des isolats de sous-type non B. L'impact de la diversité virale sur le développement de résistance aux traitements est peu connue. Une étude publiée en 1997 par Descamps et al. portant sur la susceptibilité des virus du groupe O aux antirétroviraux a rapporté une sensibilité aux analogues nucléosidiques similaire à celles des virus de sous-type B, alors que 6 des 11 virus étaient résistants aux analogues non nucléosidiques testés (TIBO, névirapine, delavirdine). Aucune différence significative n'a été retrouvée vis-à-vis des antiprotéases [72]. Dans une étude publiée début 1998, la susceptibilité des virus de sous-types A, B, C, D et E a été testée vis-à-vis de différentes molécules (zidovudine, lamivudine, didanosine, névirapine, foscarnet et ritonavir). Il n'a pas été montré de différence de susceptibilité en fonction des différents isolats, hormis une tendance à une susceptibilité moindre à toutes les drogues pour les isolats de sous-type D [73]. Différents essais proposant l'AZT en protocoles courts de traitement en fin de grossesse ont été réalisés en Thaïlande et en Afrique. Les premiers résultats obtenus en Thaïlande indiquent un taux de transmission plus faible pour les femmes ayant reçu un traitement par AZT (risque de transmission réduit de moitié). Cependant, d'autres essais seront nécessaires pour évaluer l'efficacité du traitement de l'enfant, traitement « post-exposition » qui pourrait couvrir non seulement l'exposition périnatale, mais aussi les premières semaines de l'allaitement qui, selon certains auteurs, présenteraient un risque élevé de transmission virale.

Plusieurs études récentes, dont une effectuée au sein de la cohorte pédiatrique française, ont permis de mettre en évidence le rôle protecteur de la césarienne programmée. En cas de traitement par AZT, le taux de transmission est significativement plus bas chez les enfants nés par césarienne programmée (avant le travail et à membranes intactes) qu'en cas de césarienne en urgence ou d'accouchement par voie basse [74].

D'autres études ayant pour objectif la mesure de l'efficacité de lavages vaginaux avec des produits virucides, lavages effectués au moment de l'accouchement pour éviter le contact de l'enfant avec des sécrétions maternelles contaminantes, sont actuellement en cours. Les lavages constituent une approche simple et économique, particulièrement applicable dans les pays en développement. Ils pourraient être facilement associés à des traitements antiviraux. Les résultats d'un essai réalisé au Malawi n'ont pas montré d'effet bénéfique du lavage vaginal à la chlorhexidine sur le risque de transmission du VIH à l'enfant, sauf en cas de rupture prématurée des membranes supérieure à 4 heures. En revanche, un effet bénéfique sur la mortalité néonatale précoce a été observé. Par ailleurs, d'autres protocoles permettant d'évaluer l'efficacité de la supplémentation en vitamine A ou celle de l'utilisation d'immunoglobulines spécifiques anti-VIH sont actuellement en cours.