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L'ampleur des crises médiatiques récentes liées
à l'apparition de l'encéphalopathie spongiforme bovine en
1985, puis du nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)
en 1996, a surtout mis en avant les lacunes des connaissances scientifiques
dans ce domaine et l'utilisation, face à ces lacunes, du principe
de précaution, associé de manière variable à
son nécessaire complément, le principe de proportionnalité
[1].
Il ne faut cependant pas oublier que de nombreux éléments
sont connus en matière d'encéphalopathie spongiforme transmissible
(EST), alors que la tremblante du mouton est connue depuis le xviie
siècle et que la MCJ a été décrite en 1920.
La connaissance d'un certain nombre de facteurs de risques de transmission
par des éléments d'origine humaine impose donc la prise
de mesures de prévention, fondées sur une analyse du rapport
bénéfice/risque.
La première EST rapportée à une infection à
partir d'éléments d'origine humaine est le kuru. L'approche
épidémiologique avait permis de rapporter cette encéphalopathie
aux pratiques cannibales en Nouvelle-Guinée, et bien qu'ignorant
la nature exacte de l'agent, son caractère transmissible avait
pu être démontré. L'extinction du cannibalisme entraîna
la disparition du kuru et Gajducsek, auteur de ce travail, se vit décerner
le prix Nobel de médecine en 1976.
En 1982, Stanley Prusiner, un autre prix Nobel de médecine, développait
le concept de prion. Bien que très déstabilisant pour l'ensemble
des scientifiques, ce concept d'agent infectant protéique, dénué
de tout acide nucléique, a permis une meilleure connaissance de
l'ensemble des EST grâce à la localisation et au séquençage
du gène codant pour la protéine, et a permis de découvrir
l'existence d'une protéine prion normale (PrPc) à côté
de la protéine pathologique (Pr res, résistante à
la protéinase K).
Rappel des risques de transmission des EST humaines
classiques par les allogreffes (nouveau variant de la MCJ mis à
part)
Les EST humaines sont pour l'essentiel représentées par
la MCJ. Cette maladie est rare, atteignant en France comme ailleurs 1
habitant sur 1 000 000. Dans 90 % des cas, les atteintes sont des formes
sporadiques, les autres relevant des formes familiales en dehors de quelques
cas iatrogènes. Le kuru, quant à lui, a disparu, et les
autres maladies à prions sont familiales, génétiques
et rarissimes (syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, insomnie
fatale familiale, paraparésie sporadique).
Il n'est pas inutile de s'interroger sur la signification d'un niveau
de risque de 1/1 000 000. Il peut, par exemple, être comparé
aux exigences en matière de stérilisation : pour qu'un produit
puisse être considéré comme stérile, il faut
que la probabilité théorique qu'un micro-organisme viable
soit présent sur un dispositif soit égale ou inférieure
à 1/1 000 000 [2].
De nombreux travaux ont permis de préciser un certain nombre
de caractéristiques des EST humaines :
- Le risque de transmission dépend de la nature des tissus
dont l'infectiosité a été classée en quatre
groupes d'après les données d'expérimentation chez
l'animal (OMS, 1991) : titre infectieux élevé avec le système
nerveux central, titre infectieux moyen avec les organes lymphopoïétiques
(ganglions lymphatiques, rate, amygdales, iléon et côlon
proximal), titre infectieux faible avec les gros troncs nerveux, la glande
pituitaire, le liquide céphalorachidien, les glandes surrénales,
le thymus, la moelle osseuse, le côlon distal, le foie, le poumon,
le pancréas, la muqueuse nasale, le placenta et, enfin, les tissus
de titre infectieux non détectable qui comprennent os, cartilage,
tissu conjonctif, caillot sanguin, sérum, cœur, rein, thyroïde,
glande mammaire, lait, ovaires, vésicule séminale, utérus,
fœtus, cheveux, peau, salive, urines, fèces.
- La voie de transmission expérimentale de très loin
la plus efficace est la voie intra-cérébrale, viennent ensuite
les voies sanguine et sous-cutanée, puis la voie digestive.
- L'agent de la maladie est très résistant aux agents
inactivants, et seuls s'avèrent efficaces (OMS, 1992) l'autoclavage
à condition qu'il soit réalisé à 134 °C
pendant 18 min, la soude 1 N (1 h à 20 °C), l'eau de Javel
à 6 degrés chlorométriques (1 h à 20 °C)
et l'urée 8 M.
Ces facteurs de risques de transmission se confirment dans la pratique,
puisque les cas de transmission iatrogène de la MCJ rapportés
dans la littérature concernent des éléments du système
nerveux central. Les infections rapportées sont le plus souvent
dues à une inoculation directe du système nerveux central
: allogreffe de dure-mère lyophilisée (une centaine de cas),
allogreffes de cornée (3 cas), utilisation d'instruments de neurochirurgie
ou de stéréotaxie (4 cas). Des inoculations périphériques
par hormones hypophysaires extractives ont également été
rapportées (hormones de croissance : 52 cas, et gonadotrophines
: 3 cas).
Aucun cas n'a été rattaché à des transfusions
sanguines et les études cas-témoins n'ont pas mis en évidence
de risques liés à la transfusion [3].
La connaissance des caractéristiques de
la MCJ dans sa forme classique a fait prendre diverses mesures de prévention
de sa transmission lors des allogreffes
Interdiction de l'utilisation de la dure-mère (arrêté
du 7 octobre 1994), des hypophyses, des tympans et des rochers (arrêté
du 24 janvier 1997).
La sélection clinique des donneurs est essentielle. A contrario,
l'absence de sélection peut avoir des conséquences tragiques,
comme le montrent les cas publiés de transmission de la MCJ par
des greffes de cornées : les donneurs avaient été
hospitalisés porteurs de mouvements anormaux, d'incoordination
et de troubles de la mémoire, ce qui aurait dû imposer leur
exclusion du prélèvement. Cette sélection clinique
a fait l'objet de différents textes :
- Circulaire DGS/DH/94 n° 5 du 12 janvier 1995 relative aux
précautions à prendre dans le domaine des risques de maladies
transmissibles liées aux greffes ou à l'utilisation humaine
d'organes, de tissus, de cellules et de produits d'origine humaine, particulièrement
en ce qui concerne les agents transmissibles non conventionnels responsables
d'encéphalopathies subaiguës spongiformes.
- Fiches opérationnelles de prélèvement de
tissus : délibération du conseil médical et scientifique
de l'Établissement français des greffes (EFG) du 10 juin
1997 diffusée à toutes les équipes de prélèvement
et de conservation ; note d'information DGS/SQ4/SC 98-08 du 6 janvier
1998 ; avis du Comité de sécurité virale de l'Agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé
(Afssaps) du 19 mai 2000.
- Décret n° 97-928 du 9 octobre 1997 relatif aux règles
de sécurité sanitaire applicables à tout prélèvement
d'éléments ou toute collecte de produits du corps humain
et à leur utilisation à des fins thérapeutiques.
- Ces mesures spécifiques viennent compléter les
règles de bonnes pratiques de prélèvement d'organes
(arrêté du 27 février 1998), de prélèvement
et de conservation des tissus (arrêtés du 1er
avril 1997 et du 29 décembre 1998) et des cellules souches hématopoïétiques
(arrêté du 16 décembre 1998).
La sélection clinique porte ainsi actuellement sur la recherche
d'antécédents de :
- maladie neurologique ou démence pouvant évoquer
une encéphalopathie spongiforme subaiguë, et notamment la
maladie de Creutzfeldt-Jakob ;
- traitement par hormones hypophysaires extractives (notamment
de croissance) ;
- intervention chirurgicale comportant l'utilisation de dure-mère
d'origine humaine ou intervention neurochirurgicale non documentée
sur ce point ;
- antécédents familiaux entrant dans le cadre des
ESS.
Le traitement des greffons par les agents inactivants efficaces est
le plus souvent impossible sous peine d'altérations majeures de
leurs qualités biologiques. Quelques procédés pour
le traitement de tissus conjonctifs non viables (os, tendons, fascias)
sont cependant en cours de développement.
Il est par ailleurs important de rappeler que les indications de greffe
ne se posent qu'en tenant compte du rapport bénéfice/risque
pour le receveur (indications vitales ou de restauration d'une fonction
en l'absence d'alternative thérapeutique d'effet comparable). Les
allogreffes, qu'elles soient d'organes, de tissus ou de cellules, ne font
par ailleurs pas intervenir plusieurs donneurs différents pour
un même receveur et le receveur constitue une fin de chaîne
épidémiologique, dans la mesure où il est ultérieurement
exclu du don de sang.
L'apparition du nouveau variant de la MCJ (nvMCJ)
a apporté un nouveau lot de questions
Le nouvel agent est largement distribué dans les tissus périphériques,
hors du système nerveux central, ce qui implique de reconsidérer
les risques liés à l'utilisation des différents produits
du corps humain.
Cette distribution périphérique paraît surtout concerner
les formations lymphoïdes (ganglions, rate, amygdales), mais a fait
poser à nouveau la question de l'infectiosité du sang. Le
risque n'est cependant pas démontré puisque aucun cas de
nvMCJ n'est attribué actuellement à une transfusion ou à
une greffe, et que 12 patients ayant reçu des transfusions à
partir de patients ayant développé une nvMCJ ne sont pas
atteints à ce jour [4]. Expérimentalement cependant, la
transmission sanguine de l'agent de l'ESB déjà connue chez
le rongeur a été démontrée chez le mouton
infecté expérimentalement [5]. Ce risque avait en fait déjà
été considéré comme potentiel et avait amené,
en 1997, à l'exclusion du don de sang les donneurs ayant reçu
des produits humains non sécurisés (sang, greffes).
Dans le domaine des greffes, l'exclusion du don en cas d'antécédent
transfusionnel avait fait l'objet de saisines du conseil médical
et scientifique de l'EFG en juin puis en septembre 1997, qui a conclu
que la mesure n'était pas adaptée. En effet, au plan collectif,
le receveur de greffons constitue un bout de chaîne épidémiologique
et, au plan individuel, une telle exclusion entraînerait une baisse
importante des greffons disponibles pénalisant lourdement le rapport
bénéfice/risque pour le receveur (décès certains
de patients non transplantés alors que le risque de nvMCJ est seulement
virtuel).
Le nouvel agent serait plus résistant aux méthodes de
décontamination (persistance d'infectivité après
autoclavage à 132-138 °C ou traitement à la soude 2
M). En l'absence de possibilité de mise en œuvre des agents
actifs pour la plupart des greffons, cette résistance accrue n'induit
pas de modification stratégique dans le domaine des greffes. Il
est déjà admis que l'inactivation, lorsqu'elle peut être
réalisée, ne doit pas dispenser de la sélection clinique.
Ces cas de nvMCJ, fortement suspectés d'être la conséquence
de la transmission à l'homme de l'ESB, concernent essentiellement
la Grande-Bretagne (à la fin 2000, 84 cas confirmés ou probables).
S'y ajoutent 2 cas confirmés et un probable en France et 1 cas
en Irlande. L'avenir de l'épidémie en Grande-Bretagne reste
incertain du fait des inconnues liées à la nature de l'agent
et à la dose infectante, à la durée d'incubation,
à la réceptivité des individus. En particulier, le
fait d'avoir les deux gènes homologues de PrP codant pour le même
acide aminé méthionine en position 129 (sujets homozygotes
pour cette position) constaté chez tous les malades, alors qu'il
est minoritaire dans la population générale, peut représenter
une condition nécessaire à l'apparition de la maladie ou
seulement conditionner une incubation plus courte).
Cette répartition a fait discuter en France, comme dans d'autres
pays, l'intérêt de l'exclusion des donneurs de sang français
ayant séjourné en Grande-Bretagne. Contrairement à
l'orientation prise aux États-Unis, au Canada ou en Australie (exclusion
du don pour un séjour de 6 mois), les experts français,
réunis par l'Afssaps en février 2000, n'ont pas conclu à
la pertinence d'une telle exclusion au vu de la similitude du risque lié
à l'exposition en France ou en Grande-Bretagne.
Un nouveau groupe d'experts a été réuni par l'Afssaps
le 17 novembre 2000 pour réévaluer la situation. Le risque
de contamination par l'ESB en Grande-Bretagne étant estimé
20 fois plus important qu'en France pendant la période à
risques (1980 à 1996), le risque lié à un séjour
de 6 mois en Grande-Bretagne serait identique à celui de 10 ans
de résidence en France. Un séjour d'un an en Grande-Bretagne
représente alors le même risque que 20 ans de résidence
en France. Dans la mesure où la période à risque
est évaluée à 16 ans, un séjour d'un an en
Grande-Bretagne implique un léger accroissement du risque potentiel.
Cette argumentation, associée au fait que seulement 0,7 % des donneurs
de sang sont concernés, a finalement amené les ministres
à exclure les donneurs ayant séjourné plus d'un an
cumulé en Grande-Bretagne entre 1980 et 1996, bien que cette éviction
n'ait été préconisée que par une minorité
d'experts (recommandation de l'Afssaps du 11 décembre 2000).
En matière de greffe, et pour les donneurs décédés,
on peut évidemment douter de la pertinence de l'interrogatoire
pour déterminer la durée de séjour cumulée
dans une période donnée et dans un pays donné. Dans
tous les cas, contrairement à la transfusion sanguine, la défaillance
d'un donneur ne peut être compensée, soit pour des critères
de comptabilité biologique, soit du fait de l'absence de disponibilité
d'autres greffons.
Les importations d'organes, tissus et cellules à partir de la
Grande-Bretagne doivent, dans ces conditions, également être
remises en question.
Un bilan des activités d'importation depuis la Grande-Bretagne
a été réalisé par l'EFG :
- trois organes ont été importés depuis 1998
: 2 foies et 1 poumon, pour des indications vitales ;
- quatre importations de cellules souches hématopoïétiques
ont été réalisées depuis fin 1999 ; il s'agit
là aussi d'indications vitales, sans alternative de donneur ;
- aucun tissu n'est actuellement importé de Grande-Bretagne
(aucune demande d'autorisation dans le cadre du décret n°
2000-156 du 23 février 2000 relatif à l'importation et à
l'exportation).
Sur la base du rapport bénéfice/risque, les importations
d'organes et de cellules souches hématopoïétiques à
caractère vital et irremplaçable ne paraissent pas devoir
être interdites. En ce qui concerne les greffes sans indication
vitale, aucune demande d'importation de Grande-Bretagne n'a été
reçue, mais une telle demande appelerait une expertise de son bien-fondé.
Enfin, plusieurs publications récentes font état de l'existence
d'une infectivité en phase asymptomatique d'incubation [5, 6].
Cette situation existait déjà dans le cadre de la maladie
classique, mais fait insister sur la nécessité de disposer
d'un test de dépistage. Outre ses caractéristiques de sensibilité
et de spécificité, ce test ne serait utilisable en matière
de greffes d'organes que s'il peut être réalisé dans
un temps court (quelques heures), en urgence et par les 76 laboratoires
d'analyses de biologie médicale concernés sur toute l'étendue
du territoire.
En conclusion, le risque de transmission lors d'une allogreffe des EST
humaines s'avère faible à ce jour, du fait de leur faible
prévalence et de la particularité du mode de transmission.
Quelques cas sont cependant survenus pour des éléments du
système nerveux et ont fait imposer des mesures générales
de prévention dans le cadre de la sélection clinique des
donneurs. Les incertitudes liées à l'apparition du nouveau
variant, à ses caractéristiques et à l'étendue
de l'épidémie imposent cependant une veille scientifique
aiguë et la réévaluation régulière du
risque et des éventuelles mesures à prendre, en tenant compte
des probables progrès à venir des méthodes de dépistage.
Références
1. Commission européenne, Direction générale
XXIV, Lignes directrices pour l'application du principe de précaution,
17 octobre 1998.
2. Norme NF EN 556. Stérilisation des dispositifs médicaux
: exigences pour les dispositifs étiquetés « Stérile
». Afnor, 1995.
3. Wilson K, Code C, Ricketts MN. Risk of acquiring Creutzfeldt-Jakob
disease from blood transfusion : systematic review of case control studies.
Br Med J 2000 ; 321 : 17-9.
4. Ward H. Surveillance du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob
au Royaume-Uni. Eurosurveillance 2000 ; 5 : 90-4.
5. Houston F, Foster JD, Chong A, Hunter N, Bostock CJ. Transmission
of BSE by blood transfusion in sheep. Lancet 2000 ; 356 : 999-1000.
6. Hill AF, Joiner S, Linehan J, Desbruslais M, Lantos PL, Collinge
J. Species-barrier-independent prion replication in apparently resistant
species. PNAS 2000 ; 97 : 10248-53.
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