ARTICLE
Les interruptions thérapeutiques sont actuellement très
à la mode, à la fois chez le patient en impasse thérapeutique
et chez le patient en succès. Les motivations de l'arrêt
du traitement antirétroviral diffèrent évidemment
dans ces deux situations. Dans le premier cas, les patients en échec
virologique après de nombreuses lignes de traitement ont épuisé
l'ensemble des molécules disponibles et surtout présentent
des résistances aux trois classes thérapeutiques. Cette
impasse conduit parfois à proposer l'interruption du traitement
antirétroviral au moins pour soulager le patient des contraintes
et des effets indésirables de ce traitement. De plus, cette suspension
thérapeutique aurait l'intérêt de « resensibiliser
» la population virale et de retrouver une certaine efficacité
virologique. En effet, en l'absence de pression thérapeutique,
les virus sauvages dépourvus de mutations de résistance
réapparaissent aux dépens des virus mutés, d'autant
mieux qu'ils présentent un avantage réplicatif. Toute la
question est de savoir si la population mutée persiste dans une
très faible proportion en l'absence de traitement, la population
mutée devenue minoritaire n'étant pas détectée
par les techniques actuelles de résistance génotypique.
La réponse pourra être apportée de façon indirecte
si les virus mutés sont de nouveau sélectionnés très
rapidement à la reprise du traitement. L'autre question posée
par cette stratégie est de rechercher son éventuel effet
délétère sur le plan immunologique et clinique, notamment
chez les patients très immunodéprimés.
Dans l'étude de S. Deeks (LB10), chez
18 patients ayant interrompu leur traitement en situation d'échec
virologique (CD4 médian = 245/mm3, CV = 4,6 log), la
réversion des résistances aux antiprotéases et au
3TC obtenue après une durée moyenne de 8,5 semaines s'accompagne
d'une augmentation de la capacité réplicative du virus (fitness),
tandis que les paramètres immunovirologiques se dégradent
(baisse des CD4 de 94/mm3, augmentation de la charge virale
plasmatique de + 0,82 log). L'étude de la résistance au
niveau des cellules sanguines infectées révèle une
persistance à 36 semaines des virus résistants, malgré
la « resensibilisation » virale plasmatique. La poursuite du
traitement, malgré une réponse virologique non contrôlée,
semble permettre de conserver un bénéfice immunovirologique.
Cette dernière observation est confirmée dans la cohorte
Eurosida, chez des patients plus avancés (CD4 < 50) dont la
poursuite du traitement antirétroviral, malgré l'échec
immunovirologique, retarde la progression clinique (V. Miller, abstract
454). De même, il est montré que les CD4, dont le taux chute
de près de 50 % pendant la période d'interruption, ne regagnent
leur niveau initial après reprise du traitement qu'en 350 jours
en moyenne. Ainsi, le rapport bénéfice/risque de l'interruption
thérapeutique chez les patients en échec nécessite
d'être évalué à plus long terme, sur la réponse
immunovirologique induite à la reprise thérapeutique.
Dans le second cas, celui des patients en succès
thérapeutique, l'interruption programmée, ou plus précisément
le traitement intermittent programmé, a pour objectif de stimuler
la réponse immune spécifique. En effet, lorsque la charge
virale est indétectable, l'absence ou la très faible expression
des protéines virales entraînerait un défaut de stimulation
des cellules immunocompétentes spécifiques du VIH. La reprise
contrôlée de la réplication virale permettrait d'induire
une réponse immunologique spécifique, et par conséquent
de contrôler ensuite plus efficacement la réplication virale.
Cette stratégie, même dans cette situation de succès,
pose le problème du risque délétère d'une
nouvelle dissémination virale. Les données préliminaires
présentées sur ce sujet sont assez discordantes. Dans l'étude
de H. Hatano (abstract 349), le rebond de la charge virale observée
après l'arrêt du traitement atteint rapidement le niveau
mesuré avant l'initiation du traitement antirétroviral intensif.
Certains patients ayant interrompu leur traitement gardent une charge
virale faible, voire indétectable, mais une même proportion
de patients non traités présentent les mêmes caractéristiques
(P.R. Harrigan, abstract 351 ; H. Hatano, abstract 349). La plupart des
études d'interruption programmée, avec un arrêt de
28 jours, chez des patients traités avec succès (charge
virale indétectable à moins de 50 copies/ml), montrent que
la réplication virale redevient mesurable rapidement dans les 10
à 21 jours et que la reprise du traitement permet de contrôler
à nouveau la réplication virale (abstracts 353, 354, 458).
Le bénéfice sur l'immunité spécifique anti-VIH
après une interruption programmée ou non est discuté
: dans l'étude de E. Papasavvas (abstract 353), une amélioration
des fonctions T-helper et des réponses CD8 sécrétant
l'IFNgamma est observée chez 5 patients après une interruption
de 55 jours. Les réponses CTL spécifiques sont également
augmentées chez 7 patients ayant une interruption programmée
après un an de traitement d'une primo-infection (M. Altfed, abstract
357). Les rebonds de charge virale sont contrôlés à
chaque reprise du traitement et diminuent parfois d'amplitude après
2 ou 3 interruptions (M. Altfeld, abstract 357), mais cela est inconstant
(B. Hirschel, abstract 458). L'amélioration de certains paramètres
immunitaires spécifiques après l'arrêt (augmentation
des cellules Th1 sécrétant l'IFNgamma) n'est cependant que
de courte durée, rapidement supprimée lors de la reprise
de la réplication virale dans l'étude de G. Carcelain (abstract
356).
Des données originales sont apportées par l'étude
de Lori (abstract 312) réalisée chez 8 patients de la cohorte
Panda, traités précocement en phase d'infection chronique
par ddI + hydroxyurée avec des interruptions programmées
de 8 semaines. Ces 8 patients gardent une réplication faible sous
traitement (CV moyenne = 549 copies/ml), qui reste contrôlée
pendant les 8 semaines d'arrêt (CV = + 0,27 log à S8), tandis
que 8 patients appariés recevant une multithérapie avec
antiprotéase voient leur charge virale augmenter de plus de 2,25
log et leur taux de CD4 baisser de 160/mm3, après 8
semaines d'interruption thérapeutique. La reprise du traitement
s'avère efficace dans les deux groupes.
Dans un autre essai d'interruption programmée
(L. Ruiz, abstract 354), 26 patients avec une charge virale indétectable
(< 50 copies/ml) depuis plus de 2 ans étaient randomisés
entre la poursuite du traitement (n = 14) ou l'interruption pendant 30
jours (n = 12) suivie d'une reprise pendant 3 mois et d'une nouvelle interruption.
Cinq de ces 12 patients reçoivent de l'IL2. Tous les patients du
groupe « interruption » voient leur réplication virale
réapparaître, un peu plus lentement après la seconde
interruption mais de façon non significative, excepté un
patient resté indétectable. Il n'y a pas de préjudice
clinique ou immunologique à court terme, même s'il existe
une tendance à la baisse des CD4 dans le groupe « interruption
». Les auteurs n'observent pas d'augmentation de la réponse
spécifique à l'antigène p24, et le fait de recevoir
de l'IL2 ne modifie pas la réponse. Enfin, le rebond de la charge
virale est bien contrôlé à la reprise du traitement.
L'effet bénéfique de l'IL2 est également étudié
par K.A. Smith (abstract 355). Neuf patients indétectables sous
HAART + IL2 arrêtent le traitement antirétroviral mais continuent
à recevoir de faibles doses d'IL2. Leurs charges virales augmentent
rapidement pour ensuite diminuer spontanément et se stabiliser
à un niveau inférieur à celui du niveau initial avant
traitement. En parallèle à la reprise de la réplication
virale, les CD4 baissent et les CD8 augmentent progressivement et se maintiennent
malgré la baisse secondaire de la charge virale.
Dans l'étude suisse présentée par B. Hirschel (abstract
458), 120 patients traités par HAART avec succès depuis
24 mois en moyenne, avec une charge virale inférieure à
50 copies/ml et un nombre de CD4 supérieur à 300/mm3,
ont une interruption programmée de leur traitement pendant deux
semaines toutes les dix semaines. Le premier rebond de la charge virale
est constant mais de faible intensité (charge virale médiane
= 2,83 log) et la reprise du traitement s'avère toujours efficace.
Soixante-quatre patients sur 75 avec une charge virale inférieure
à 50 copies/ml à la 9e semaine présentent
à la 2e interruption un rebond de même amplitude
et une stabilité des CD4. Une amélioration des réponses
spécifiques des CD4 est observée chez 9/19 patients. Aucun
effet sur les CD8 (technique Elispot) n'est mis en évidence. Il
n'apparaît pas de résistance sur ces données préliminaires
et incomplètes. Dans une autre communication, quelques cas isolés
(5 %) ont été rapportés comme ayant une très
faible, voire indétectable, charge virale après l'arrêt
du traitement, maintenue parfois jusqu'à 5,6 ans (sur 13 patients
: durée médiane de 2,5 années) (P.R. Harrigan, abstract
351). Ces patients présentent un niveau très faible de charge
virale avant la mise au traitement. De ce fait, ils s'apparenteraient
aux « non-progresseurs à long terme » chez qui il existe
des capacités de contrôle spontané de la charge virale
sans nécessité d'une intervention thérapeutique.
La suspension du traitement dans ce cas ne s'accompagnerait pas d'un effet
rebond. À l'inverse, des tableaux proches de la primo-infection
avec fièvre, rash, adénopathie, leucopénie... et
avec un pic de charge virale extrêmement élevé (>
300 000 co-pies/ml) ont été mentionnés à la
suite d'interruptions thérapeutiques, témoignant de l'éventuel
effet délétère de la dissémination virale
(J.M. Kilby, abstract 359 ; C. Farrigand, abstract 458).
L'effet de l'interruption thérapeutique
sur les réservoirs a également été étudié
: dans l'étude de R.W. Price (abstract 306), l'arrêt du traitement
entraîne une reprise de la réplication virale dans le sang
circulant, mais aussi dans le liquide céphalorachidien avec une
mobilisation cellulaire (pléiocytose). Au niveau des ganglions,
à la suite de l'interruption, il existe rapidement une hyperplasie
ganglionnaire avec une forte activation cellulaire (J.M. Orenstein, abstract
358).
En conclusion, les patients, se maintenant spontanément avec
une charge virale indétectable ou faible après l'arrêt,
sont souvent des patients avec une faible charge virale initiale avant
traitement, bien contrôlée par leur système immunitaire.
L'efficacité virologique à la reprise du traitement s'exerce
sans sélection apparente de résistance chez les patients
présentant un rebond de leur charge virale. Le bénéfice
immunologique en termes de stimulation spécifique des CD4 et des
CD8 est cependant beaucoup moins évident, en particulier dans sa
durée.
Enfin, il n'est pour l'instant pas ou rarement observé de diminution
ou de retard au rebond de charge virale après interruptions programmées,
mais un suivi à plus long terme est nécessaire.
REFERENCES {references} |
Version imprimable
