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L'utilisation de produits dérivés de tissus ou
de fluides animaux ou humains est encore aujourd'hui une pratique courante
dans le domaine des produits de santé (tableau
1). Elle est tout à fait identifiable lorsqu'il s'agit des
médicaments dérivés du sang (facteurs de coagulation,
albumine ou immunoglobulines). Cette origine animale ou humaine est moins
évidente lorsqu'il s'agit de produits plus complexes, comme les
vaccins ou les protéines recombinantes produits sur des systèmes
biologiques vivants (cellules mammifères en culture), et encore
moins lorsque ces dérivés humains ou animaux sont utilisés
comme réactifs ou excipients pour la production de certains médicaments
(par exemple, le sérum de veau fœtal, la gélatine,
etc.). Enfin, et par extension, sont aussi concernés les produits
de santé qui utilisent les virus ou autres agents pathogènes
en tant que tels, comme médicaments, et notamment les vaccins vivants
atténués ou inactivés (voir l'éditorial de
Florian Horaud dans le premier numéro de Virologie de 1997),
ou encore les produits de thérapie génique vectorisés
par des virus défectifs ou non. C'est pour l'ensemble de ces produits
que les questions de « sécurité virale » vont
devoir être posées, avant que les produits ne soient utilisés.
Ces produits, issus du monde animal (le risque virologique pour le monde
minéral ou végétal ne sera pas abordé ici),
portent avec eux le risque intrinsèque de la présence d'agents
pathogènes qui pourraient être transmis à l'homme.
Ce risque est d'autant plus élevé que, le plus souvent,
l'utilisation de ces produits de santé fait appel à des
voies d'administration qui diffèrent considérablement des
voies naturelles d'exposition à ces mêmes agents. Ainsi,
l'homme, par l'utilisation de ces produits biologiques d'origine animale,
est exposé, de façon très directe ou très
éloignée, à des risques de transmission d'agent(s)
qui pourrai(en)t se révéler pathogène(s), une fois
transmis au sujet. L'utilisation de ces produits d'origine animale ou
humaine expose l'homme à des agents pathogènes qui ont parfois
pu être très vite identifiés (accidents post-vaccination,
accidents transfusionnels), parfois moins facilement identifiés,
car la pathologie était frustre ou ne se déclenchait qu'à
distance du « contact » ; la longue période d'incubation
rend difficile l'imputabilité.
C'est sur ce constat d'un risque permanent, que le concept de sécurité
virale s'est progressivement établi. La sécurité
virale a pour objet de vérifier et d'assurer que, par tous les
moyens possibles, le risque de transmission d'un agent pathogène,
lors de l'utilisation d'un produit de santé, est maîtrisé.
Le mot de sécurité virale est par ailleurs intéressant
à considérer dans son utilisation au quotidien. En effet,
derrière ce mot, on entend à la fois le risque d'exposition
à un agent et les moyens mis en place pour limiter ou maîtriser
ce risque. Il n'est d'ailleurs pas rare d'entendre cette expression :
« ce produit présente un risque de sécurité
virale », confirmant que le qualificatif « sécurité
virale » véhicule aussi bien l'évaluation du risque
que la maîtrise de ce risque.
La sécurité virale se maîtrise par la mise en œuvre
de mesures de sécurité à trois niveaux :
- la maîtrise du matériel de départ (le produit
d'origine animale ou humaine) ;
- le procédé utilisé pour préparer le dérivé
d'intérêt ;
- les contrôles en cours de production.
Ces trois niveaux peuvent être considérés comme
les trois clés de la sécurité.
La sécurité virale, dans la définition qui en est
proposée aujourd'hui, ne concernait jusqu'au début des années
1990 que les agents transmissibles de type virus. Elle a étendu
son domaine de compétence aux agents transmissibles non conventionnels
(ATNC), dont le prion, agent en cause dans les encéphalopathies
spongiformes subaiguës transmissibles (ESST), est le premier représentant.
Ainsi, les autres agents pathogènes (tels que bactéries
ou levures) ne sont pas retenus dans cette analyse ; la maîtrise
de ces risques passe par d'autres approches de contrôle de la stérilité,
bien connues depuis de nombreuses années et très similaires
à celles mises en œuvre pour la sécurité virale.
Nous allons envisager les éléments clés de la démarche
de sécurité virale appliquée aux produits de santé.
Pour un produit de santé d'origine biologique, la sécurité
virale se construit lors du développement du produit, elle s'évalue
avant la mise à disposition du produit aux patients, enfin elle
se surveille pour garantir, au cours du temps, un niveau de sécurité
toujours renouvelé.
La sécurité virale se construit
La sécurité virale d'un produit peut être garantie
en agissant sur de nombreux facteurs répartis en trois catégories
d'action. D'une part, des actions de sélection et de qualification
du matériel de départ ; d'autre part, le recours pendant
la préparation-production du produit à des étapes
d'élimination ou d'inactivation des agents transmissibles potentiellement
présents ; enfin, des contrôles tout au long du procédé.
Sélection du matériel de départ
Le matériel de départ se définit comme le tissu,
l'organe ou le fluide à partir duquel le produit d'intérêt
va être préparé (par exemple le plasma de donneurs
de sang, à partir duquel les médicaments dérivés
du sang vont être fractionnés). Ce matériel de départ
est donc très variable dans sa nature (sang, tissus, cellules),
mais il représente la source principale de risque puisque c'est
dans ce matériel initial que se trouvent les agents potentiellement
transmissibles.
Il faut assurer la qualification « virologique » de ce matériel
avant son utilisation. Cela peut se faire par des tests de dépistage
à la recherche de tel ou tel agent pathogène. Cette stratégie
de test est très utilisée pour les dons de sang ou encore
la qualification virologique des banques cellulaires. La qualification
peut aussi passer par un contrôle de l'origine géographique.
Ce contrôle permet, pour un agent pathogène donné,
d'exclure certaines zones géographiques pour la collecte du matériel
de départ. Ce concept a été de première importance
dans la maîtrise du risque de l'encéphalopathie spongiforme
bovine (ESB), puisqu'aucun test de détection vis-à-vis du
pathogène concerné (ici l'agent ESB) n'est disponible pour
vérifier la qualité du matériel collecté.
D'autres stratégies de qualification ou de confirmation peuvent
s'ajouter, notamment le recours à des tests de marqueurs indirects,
ou encore la mise en quarantaine pour tester de nouveau, après
une période déterminée, l'état de santé
du « sujet » donneur du matériel de départ.
Cette première clé de sécurité virale, qui
fait essentiellement appel à des tests de contrôle et/ou
à la maîtrise des zones géographiques de collecte,
représente le premier maillon de la chaîne de sécurité.
Ce premier maillon est indispensable, car il permet de réduire,
autant que faire se peut, la charge infectieuse initiale du matériel
de départ (par précaution, il est d'usage de considérer
que l'on réduit le risque, sans jamais l'annuler). Toutefois, cette
première étape de qualification n'est pas une garantie absolue
et souffre de limitations, car seuls certains agents pathogènes
peuvent être et sont recherchés ou dépistables. De
plus, les tests utilisés ont tous des limites de détection
et des risques d'erreur (faux négatifs). Ainsi, lorsque cette première
étape de sélection du matériel de départ est
terminée, il faut considérer que, si le risque a été
réduit, il reste un risque résiduel que les étapes
suivantes devront réduire encore.
Le procédé
Pour prendre en compte ce risque résiduel de contamination du
matériel de départ, le procédé de préparation
du produit devra, dans la mesure du possible, inclure des étapes
de traitement capables d'éliminer ou d'inactiver les agents pathogènes.
C'est ainsi que, pour les médicaments dérivés du
sang, le procédé de fractionnement inclut des étapes
capables d'inactiver certains virus. Par exemple, le traitement solvant-détergent
a été introduit pour inactiver les virus enveloppés,
tels que le VIH ou le VHC. Il existe de très nombreuses méthodes
d'élimination ou d'inactivation des agents pathogènes, et
il convient d'inclure dans le procédé de telles étapes
pour agir sur la charge virale résiduelle. De plus, afin de garantir
la sécurité, il faudra que ces étapes fassent l'objet
d'une validation, pour vérifier leur capacité d'élimination/inactivation
vis-à-vis de tel ou tel agent pathogène. Pour cela, des
études de « validation virale » sont conduites. Ces études,
sur des modèles expérimentaux (reproduction, à l'échelle
du laboratoire, de l'étape du procédé étudiée),
ont pour objet de définir la capacité d'une étape
à éliminer/inactiver les virus. C'est le seul moyen de vérifier,
sur la base de données objectives, que le procédé
apporte effectivement la sécurité virale attendue. En effet,
les études de validation permettent de calculer des facteurs de
réduction (FR) à partir desquels la capacité globale
d'un procédé complet peut être évaluée.
C'est aussi au cours des études de validation que les paramètres
critiques des étapes d'élimination/inactivation seront identifiés,
afin de définir les contrôles à appliquer pendant
la mise en œuvre du procédé.
Les étapes d'élimination/inactivation doivent être
capables d'agir sur une large gamme d'agents afin d'offrir un éventail
large de sécurité, même pour des agents pathogènes
encore inconnus. Ainsi, on cherchera des méthodes d'élimination/inactivation
capables d'agir sur toute une classe de virus (par exemple les virus enveloppés).
Toutefois, cet objectif a des limites. En effet, les produits biologiques
dérivés des tissus ou fluides animaux ou humains sont eux-mêmes
des composés fragiles (protéines, polyosides) qui ne peuvent
pas subir de traitements physico-chimiques trop drastiques au risque d'être
dénaturés.
Ces limites de tolérance pour les produits biologiques sont à
opposer à la relative résistance de certains agents pathogènes
que l'on veut éliminer. Par exemple, le parvovirus est un virus
de petite taille et relativement résistant, ou encore les agents
des ESST sont connus pour leur extrême résistance.
Ainsi, en fonction du produit que l'on veut extraire et des agents pathogènes
que l'on souhaite éliminer/inactiver, il conviendra de trouver
le juste équilibre pour assurer la sécurité virale
du produit, tout en lui conservant son intégrité et ses
qualités.
Les contrôles
La troisième clé de sécurité passe par la
mise en place de contrôles dédiés, sur les produits
intermédiaires de production et/ou sur le produit fini. Comme pour
la première clé, les contrôles que l'on peut envisager
permettent la recherche spécifique de tel ou tel pathogène
ou d'une famille de pathogènes. Ces contrôles tendent essentiellement
à confirmer le bon déroulement du procédé
depuis la toute première étape de sélection du matériel
de départ. Toutefois, pour les mêmes raisons de limite de
détection, de sensibilité et de spécificité,
exposées plus haut, de tels contrôles ont une portée
extrêmement limitée. De plus, ils ne concernent que certains
pathogènes et ne peuvent pas prétendre à l'exhaustivité.
Ainsi, après avoir examiné chacune des trois clés
qui assurent, in fine, la sécurité virale du produit,
il convient d'insister sur le fait que la sécurité est le
résultat d'actions combinées sur ces trois paramètres.
Aucune clé ne peut contribuer, à elle seule, à la
sécurité des produits. Le niveau de sécurité
apporté par chacune de ces clés est d'inégale valeur,
notamment la première et la troisième qui, pour des raisons
statistiques, souffrent d'une limitation méthodologique en termes
de capacité de détection, même s'il faut noter que
les contrôles réalisés sur le matériel de départ
(clé n° 1) contribuent de façon significative à
réduire la charge virale du matériel de départ.
Pour illustrer l'approche combinée de la sécurité
virale, il suffit de prendre deux exemples bien connus : celui des médicaments
dérivés du sang et celui des produits dérivés
de tissus bovins. Pour les premiers, la sécurité virale
est surtout obtenue grâce au procédé de fractionnement,
qui inclut des étapes d'élimination/inactivation de nombreux
pathogènes. Pour les produits dérivés du bovin (pour
lesquels existe un risque de transmission de l'agent de l'ESB), ce sont
essentiellement des garanties sur l'origine géographique des animaux
et le recours à des tissus bovins sélectionnés parmi
les tissus à faible niveau d'infectiosité, qui assurent
la sécurité finale du produit. En effet, pour l'agent de
l'ESB, il n'y a ni test de diagnostic, ni procédé ou méthode
d'élimination/inactivation.
La sécurité virale s'évalue
Tout produit de santé, avant d'être commercialisé,
doit être déclaré à et/ou autorisé par
l'Afssaps. Pour un médicament, le développeur va devoir
déposer à l'Agence un dossier de demande d'autorisation
de mise sur le marché (AMM). C'est dans ce dossier, qui sera examiné
par les experts de l'Agence, que devront figurer les éléments
de sécurité virale rappelés plus haut. Sur la base
de ce dossier, les experts pourront évaluer la sécurité
virale du produit et les moyens mis en œuvre par le demandeur pour
l'assurer. L'évaluation d'un dossier sécurité virale
est assurée par l'Agence et les experts indépendants qui
siègent au sein du « groupe de sécurité virale
». Les membres de ce groupe doivent évaluer l'ensemble des
dossiers soumis à l'Agence. Par leur compétence et leur
analyse critique des dossiers soumis, les experts assurent un rôle
de conseil et d'évaluation auprès de l'Agence. Une fois
le dossier évalué, et après que les questions posées
par les experts ont été correctement résolues, l'avis
favorable du groupe de travail est transmis au directeur général
de l'Agence, qui peut alors délivrer l'AMM (par ailleurs, l'évaluation
des autres parties du dossier a été conduite et s'est révélée
satisfaisante).
La sécurité virale se surveille
Une fois le produit de santé sur le marché, la surveillance
ne se relâche pas. Tout produit de santé est soumis à
un système de « vigilance » (pharmacovigilance, hémovigilance,
biovigilance, épidémiosurveillance, etc.) qui permet de
suivre l'évolution du profil de sécurité d'emploi
du produit. C'est par ces systèmes de surveillance que peuvent
notamment être détectés des accidents de transmission
d'agents pathogènes. La notification de tels cas doit conduire
à ré-évaluer la sécurité virale du
produit en question (voire de l'ensemble de la classe des produits de
même type) et à proposer des actions correctrices.
C'est parfois aussi l'évolution des connaissances scientifiques
ou l'émergence de nouveaux risques qui feront que les autorités
de santé vont ré-évaluer les produits et proposer
de nouvelles mesures. Ainsi, dès le début des années
1990, avec l'émergence de l'épizootie d'ESB en Grande-Bretagne,
les experts ont proposé une note explicative (1991) dans laquelle
étaient détaillées les différentes mesures
possibles pour minimiser le risque de transmission de l'ESB par les médicaments.
Sur la base de ces recommandations, tant les autorités de santé
que les firmes pharmaceutiques préparant ou utilisant des produits
dérivés de tissus bovins, ont pu proposer des plans d'actions
destinés à améliorer encore la sécurité
des médicaments au regard du risque d'ESB.
Un autre exemple peut être pris dans le domaine des tests de détection
et de diagnostic pour les marqueurs de contamination virale (essentiellement
VIH, VHB et VHC). Chaque fois qu'une nouvelle « génération
» de tests est disponible ou qu'une nouvelle méthode de détection
est possible (par exemple les techniques de détection génomique
virale), les experts vont devoir se prononcer sur la validité et
l'utilité de ces méthodes dans le domaine de la sécurité
virale des produits biologiques.
Ainsi, la sécurité virale pour un produit donné
ou une classe de produits est une activité continue d'évaluation,
de surveillance, de ré-évaluation et de mise en place d'actions
correctrices pour tenir compte de l'évolution des connaissances.
C'est une activité qui met en œuvre de nombreuses compétences
tant de surveillance des produits et de détection des accidents
(les vigilances) que de veille scientifique et technique, et qui permet
d'assurer que la sécurité virale des produits est en permanence
actualisée.
Conclusion
La sécurité virale, telle que définie pour les
produits de santé, est un concept général qui s'applique
à tous les produits biologiques utilisés dans le domaine
de la santé. Elle vise, par trois grandes approches, à réduire
au maximum le risque de transmission d'un agent pathogène (virus
ou ATNC) lors de l'utilisation d'un produit biologique (dérivé
de tissus ou fluides humains ou animaux) dans le domaine de la santé.
Les moyens qui peuvent être mis en œuvre pour garantir la sécurité
virale varient en fonction du produit concerné, des agents pathogènes
visés et de l'utilisation du produit. L'analyse de la sécurité
et les moyens nécessaires doivent être discutés au
cas par cas, en privilégiant les approches les plus fiables et
facilement contrôlables.
Il convient cependant de souligner que, comme dans tous les domaines
d'activité en santé publique, le risque zéro n'existe
pas et que le recours à un produit biologique d'origine humaine
ou animale doit, à chaque fois, faire référence à
un possible risque de transmission d'un agent pathogène. L'analyse
de ce risque doit conduire à proposer des actions de prévention
- actions qui devront être adaptées au risque à
maîtriser et à l'usage attendu du produit. Il serait inconcevable
d'utiliser un produit biologique dont la sécurité virale
ne serait pas garantie comme maximale, si ce produit n'avait aucun intérêt
thérapeutique ou de santé publique. De même, il ne
serait pas acceptable de priver un patient d'un produit biologique qui
pourrait lui apporter un traitement bénéfique, au seul motif
qu'il persiste un risque infime, voire théorique, de transmission
d'un agent pathogène. C'est, in fine, l'analyse du rapport
bénéfice/risque, dans une démarche transparente,
qui doit conduire aux recommandations d'utilisation ou de non-utilisation
des produits, pour des domaines d'intervention (indications thérapeutiques,
emploi d'un dispositif médical) précis.
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