Traitement préventif de l’infection à cytomégalovirus en transplantation rénale

ARTICLE

Le cytomégalovirus (CMV ou HHV5) appartient à la sous-famille beta des herpèsvirus humains avec les herpès virus humains 6 et 7 (HHV6 et HHV7). L'infection à CMV reste, en l'an 2000, l'infection virale responsable de la morbidité la plus significative en transplantation d'organes, et en particulier en transplantation rénale [1]. Cette infection virale, décrite initialement en 1964 [2], a vu son épidémiologie, ses caractéristiques cliniques et biologiques parfaitement décrites à la fin des années 1970 [3, 4]. Au milieu des années 1980, les premiers traitements curatifs, foscarnet et ganciclovir IV, ont été introduits et ont considérablement amélioré le pronostic vital de cette infection [5, 6]. Parallèlement, un immense effort de prévention a été initié à l'instigation des greffeurs de moelle dès le début des années 1980 [7]. À l'heure actuelle, de nombreuses possibilités de prévention existent qui permettent de définir une véritable stratégie de prévention de cette redoutable infection. Cette prévention a modifié la présentation clinique de la maladie et fait surgir de nouvelles interrogations, en particulier le risque d'émergence de souches virales résistantes aux antiviraux.

Quelques rappels

Environ 60 % des receveurs de transplantation rénale ont une sérologie CMV-positive et 40 % une sérologie CMV-négative. Parmi les receveurs dont la sérologie CMV est positive, environ la moitié développera une infection et un quart une maladie à CMV. Parmi les receveurs dont la sérologie CMV est négative et qui sont transplantés avec le rein d'un donneur CMV-positif, environ 60 % développeront une infection et entre 30 à 50 % une maladie à CMV. On parle de primo-infection lorsque le receveur (R) est CMV-négatif et que le donneur (D) de rein est CMV-positif. On parle d'infection secondaire dans les autres cas, qu'il s'agisse d'une réactivation (R⁺) ou d'une surinfection (D⁺R⁺). En l'absence de symptômes, il s'agit d'une simple infection à CMV. Si cette infection s'accompagne de symptômes, il s'agit d'une maladie à CMV. Les facteurs de risque sont désormais bien identifiés [1, 8], ce qui permet de définir une population à haut risque : receveur CMV-négatif, donneur CMV-positif, utilisation d'une immunosuppression à base d'anticorps mono- ou polyclonaux anti-lymphocyte, survenue d'un rejet aigu, excrétion de CMV dans les suites de la transplantation, nombre élevé d'incompatibilités HLA. Les patients les plus à risque sont donc ceux du groupe D⁺R^­. En raison de l'introduction récente de nouveaux immunosuppresseurs puissants (tacrolimus, mycophénolate mofétil), l'épidémiologie actuelle est marquée par une relative stabilité de l'incidence de l'infection à CMV, une diminution de la mortalité induite par le CMV malgré une augmentation des formes invasives avec une ou plusieurs localisations viscérales [9], cet apparent paradoxe étant probablement expliqué par l'utilisation de plus en plus fréquente d'une prévention anti-CMV.

Les stratégies de prévention de l'infection à CMV

La prévention de l'infection à CMV peut reposer sur une prophylaxie, une prévention ciblée ou l'association des deux.

La prophylaxie consiste à administrer un traitement ou tout autre modalité préventive à l'ensemble d'un groupe à risque en espérant que les patients qui auraient dû développer l'infection ne la développeront pas. Le nombre de patients traités « inutilement » est donc par définition important.

La prévention ciblée consiste au contraire à définir au préalable les patients les plus à risque et à n'appliquer le traitement qu'à cette sous-population. Les deux attitudes ont été utilisées en transplantation rénale [10], sans qu'il soit possible à l'heure actuelle de définir quelle est la plus pertinente.

La prophylaxie

Elle peut reposer sur :

- La prévention de la transmission du CMV au receveur, que ce soit par l'organe transplanté ou par les produits sanguins. Cette attitude est efficace mais peu utilisée en ce qui concerne la transmission par le rein transplanté, en raison de la pénurie actuelle. La transmission par les produits sanguins (culots érythrocytaires déleucocytés) joue un rôle mineur en transmission rénale mais un rôle significatif en transplantation hépatique ou pulmonaire. Il est néanmoins recommandé d'utiliser des produits sanguins provenant de donneurs CMV-négatifs chez les patients transplantés rénaux CMV-négatifs.

- La modulation de l'immunosuppression. La limitation de l'utilisation des anticorps mono- et polyclonaux à la phase initiale de la transplantation diminue le risque de survenue d'une infection à CMV. Il convient donc, pour chaque cas individuel, de peser les avantages d'un traitement d'induction en termes de prévention du rejet d'allogreffe et les inconvénients liés à la surimmunosuppression.

- L'interféron-alpha. Ce traitement, utilisant les capacités d'inhibition de la réplication virale des interférons, n'est actuellement plus utilisé en raison d'une part, d'une efficacité discutée [11] mais surtout, d'autre part, de la survenue de plusieurs cas d'insuffisance rénale aiguë parfois irréversible [12].

- La vaccination anti-CMV. Là encore, cette technique n'est plus utilisée car elle ne modifiait l'incidence ni des infections, ni des maladies à CMV et n'entraînait qu'une diminution globale et modérée du score de sévérité des maladies à CMV [13].

- Les gammaglobulines standard ou spécifiques anti-CMV. Elles apportent un bénéfice certain chez les patients les plus à risque (D⁺R^­), en diminuant notamment la sévérité des maladies à CMV. Cela a été validé par une méta-analyse qui retrouve une diminution significative de l'incidence des maladies à CMV quel que soit le type de gammaglobulines utilisées (risque relatif : 0,58 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,42-0,77) [14]. En France, il convient cependant de noter que l'on ne dispose plus de gammaglobulines spécifiques anti-CMV.

- La chimioprophylaxie. Elle repose principalement sur le ganciclovir utilisé par voie IV ou per os, le valaciclovir et, à un moindre degré, l'aciclovir à fortes doses. La chimioprophylaxie a largement supplanté les autres méthodes en raison de son excellente efficacité et de sa bonne tolérance. Globalement, la méta-analyse réalisée par C. Couchoud et al. [15] indique que, malgré l'hétérogénéité des études (en particulier toutes les études ne concernent pas la transplantation rénale), notamment en ce qui concerne les antiviraux utilisés et leurs modalités d'utilisation, la chimioprophylaxie est efficace et diminue significativement l'incidence des infections (risque relatif : 0,74 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,62-0,88, p < 0,001) et des maladies à CMV (risque relatif : 0,49 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,40-0,62, p < 0,001) (figure 1). Les études les plus récentes, méthodologiquement moins sujettes à caution, rapportent une efficacité encore supérieure. Il convient de préciser que certaines d'entre elles concernent la transplantation hépatique et ne sont donc peut-être pas directement transposables à la transplantation rénale. L'étude de D. Winston et al. [16] en transplantation hépatique montre une diminution de l'incidence de l'infection à CMV (38 à 5 %) et de la maladie à CMV (10 à 0,8 %) très significative avec le ganciclovir IV par rapport à de fortes doses d'aciclovir. En utilisant du ganciclovir per os pendant 90 jours par rapport à un placebo en transplantation hépatique, E. Gane et al. [17] ont démontré également une efficacité (diminution de l'infection à CMV de 51,5 à 24,5 %, de la maladie à CMV de 18,9 à 4,8 %) avec, pour la première fois, une efficacité statistiquement significative dans le groupe le plus à risque D⁺R^­ (figure 2). Plus récemment, en utilisant le valaciclovir pendant 90 jours par rapport à un placebo en transplantation rénale, D. Lowance et al. [18] ont démontré une diminution de l'incidence de l'infection et de la maladie à CMV, en particulier dans le groupe le plus à risque (maladie à CMV, de 45 à 16 %) (figure 3). À titre d'exemple, dans notre unité à l'hôpital Saint-Louis, nous n'avons observé, entre juillet 1998 et juillet 2000, qu'un seul cas de maladie à CMV pendant la durée du traitement prophylactique. Il faut remarquer qu'un faible pourcentage de patients (moins de 10 dans notre expérience) développe, dans les semaines qui suivent l'arrêt du valaciclovir, une primo-infection retardée, ce qui justifie probablement la prolongation de la prophylaxie pendant une durée totale de 4 à 6 mois. De nouveaux médicaments apporteront probablement de nouveaux bénéfices en termes d'efficacité et de tolérance, en particulier le valganciclovir qui est actuellement en essai de phase III, mais aussi, à plus longue échéance, le benzimidazole riboside, les antiprotéases, voire le léflunomide, un agent qui combine des propriétés immunosuppressives et anti-CMV [19].

La prévention ciblée

Elle peut s'appliquer d'une part, aux patients à risque et elle implique alors la prédiction de ce risque et le traitement anticipé de l'infection pour éviter la maladie [10] et, d'autre part, à des situations à risque, comme, par exemple, toutes les situations d'augmentation de l'immunosuppression contemporaines du traitement d'un épisode de rejet aigu ou bien encore la prévention des récidives après un premier épisode de maladie à CMV.

- La prévention ciblée appliquée aux patients à risque consiste à effectuer un suivi viral pendant les semaines suivant la transplantation puis, lorsque apparaissent des signes d'infection, à évaluer individuellement le risque de maladie, à débuter un traitement antiviral, en pratique le ganciclovir IV, ou oral (traitement anticipé ou preemptive therapy [10]) et éventuellement à moduler l'immunosuppression [8]. Ce type de prévention est très utilisé en pratique courante, même s'il est assez mal évalué dans la littérature ; en particulier, on ne connaît pas précisément l'importance relative du traitement antiviral et de la diminution de l'immunosuppression. Il n'y a à l'heure actuelle aucun consensus en ce qui concerne les sous-groupes de patients à traiter, les critères de mise en route du traitement antiviral, les doses et la durée de ce traitement, les critères d'efficacité retenus. La principale difficulté réside à l'heure actuelle dans la définition des modalités de suivi direct de l'infection virale. Les deux méthodes les plus utilisées sont la recherche de l'antigénémie pp65 et les techniques de biologie moléculaire [20]. En ce qui concerne l'antigénémie pp65, le nombre de polynucléaires donnant une réponse positive a certes une signification statistique mais pas individuelle et il convient donc de s'aider de la cinétique d'évolution. En ce qui concerne les techniques de biologie moléculaire, elles sont nombreuses, ont une excellente valeur prédictive négative et permettent une détection à la fois plus précoce et plus sensible que l'antigénémie ainsi qu'une quantification de la charge virale qui pourrait autoriser une prédiction de la gravité de l'infection et constituer une aide thérapeutique. En pratique, ces techniques sont très hétérogènes et, en l'absence d'une meilleure standardisation, toute comparaison entre elles est à interpréter avec circonspection [21]. Une meilleure définition des modalités de prévention ciblée passe donc d'abord par une phase de standardisation des techniques de suivi viral.

- La prévention ciblée appliquée aux conséquences du traitement du rejet a été bien étudiée par P. Hibberd et al. [22]. Lorsqu'un rejet aigu est traité par un anticorps monoclonal anti-CD3, l'OKT3^®, ou par des anticorps polyclonaux anti-lymphocytes, l'incidence de maladie à CMV passe de 21 à 59 %. Si du ganciclovir IV est administré en même temps que l'OKT3^®, cette incidence est ramenée à 21 %, annulant ainsi l'effet délétère de l'OKT3^®.

- La prévention ciblée appliquée aux rechutes des maladies à CMV. Ces rechutes sont fréquentes puisqu'elles sont estimées entre 20 et 40 % après un traitement de 14 à 21 jours de ganciclovir IV. Un traitement d'entretien par le ganciclovir oral permet de diminuer le nombre de ces rechutes même si l'expérience rapportée dans la littérature ne concerne qu'un faible effectif [23].

La principale question actuelle est donc de déterminer quelle stratégie de prévention est la plus pertinente en termes d'efficacité, de tolérance et de coût : prophylaxie, prévention ciblée ou association des deux. Aucun consensus n'existe à l'heure actuelle dans la communauté des médecins impliqués dans la transplantation rénale.

Les conséquences de ces stratégies de prévention

L'efficacité et la large utilisation de ces méthodes de prévention impliquent un certain nombre d'interrogations.

- L'infection à CMV est-elle réellement délétère en transplantation rénale ? Des données convaincantes ont déjà été rapportées en transplantation cardiaque [24] et hépatique. En transplantation rénale, il existe plusieurs arguments plaidant en faveur d'un effet délétère. Tout d'abord, il existe une relation statistique entre infection à CMV et rejet aigu, comme cela a été démontré par C. Pouteil-Noble et al. [25] sans qu'il soit possible de déterminer formellement si le rejet aigu est la cause ou la conséquence de l'infection à CMV. Les données du registre nord-américain de transplantation (Unos) retrouvent un effet délétère, certes modeste (une diminution de la survie du greffon d'environ 5 % à 3 ans), mais significative [26]. En outre, en traitant par 14 jours de ganciclovir IV toute infection à CMV (définie par la positivation de l'antigénémie pp65), K. Akposso et al. [27] ont rapporté que la survie à long terme des patients et des greffons était comparable chez les patients n'ayant jamais développé d'infection et chez ceux ayant été traités préventivement, comme si l'éventuel effet rénal délétère du CMV avait été gommé par le traitement antiviral. Enfin, l'argument le plus important, même s'il demande à être confirmé, est celui rapporté dans l'étude de D. Lowance et al. [18] en 1999 : la prévention de l'infection à CMV chez les patients les plus à risque (D⁺R^­) diminue significativement l'incidence du rejet aigu (figure 4).

- La prévention est-elle efficace comparée à son coût ? On sait que l'infection à CMV entraîne une prolongation de la durée d'hospitalisation pendant la première année suivant la greffe et un coût multiplié par 2,3 environ [28]. On sait également indirectement que la transplantation des patients D⁺R^­ est significativement plus coûteuse que celle des patients des autres groupes d'après les données du Medicare [Woodward RS et al., Société américaine de transplantation, Chicago, 1999]. En revanche, il existe encore peu de données sur l'influence des stratégies de prévention sur le coût.

- La prévention risque-t-elle d'induire des cas de résistance du CMV vis-à-vis des antiviraux, et en particulier du ganciclovir ? À l'heure actuelle, les cas rapportés dans la littérature sont anecdotiques (moins de dix observations en transplantation d'organes) [29]. Ces cas sont dus à une mutation, soit du gène UL97, soit, plus rarement, du gène UL54 [30]. Bien qu'il soit hasardeux de les transposer à la transplantation rénale, on possède des données utiles chez les patients VIH-positifs et les patients transplantés pulmonaires. Chez les patients VIH-positifs, on estime à environ 5% le nombre de souches de CMV résistantes au ganciclovir après 3 mois de traitement mais 20 % après un an [31]. Kruger et al. [32] retrouvent des souches résistantes au ganciclovir chez 5 % des patients transplantés pulmonaires. Il importe donc à l'évidence de concentrer nos efforts sur une meilleure évaluation du risque.

CONCLUSION

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