L'infection par le virus dit « de l'hépatite G » a-t-elle un effet favorable sur l'évolution de l'infection à VIH ?

ARTICLE

Dès 1998, diverses équipes avaient montré que l'évolutivité des sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) vers le sida était plus lente lorsqu'ils étaient coinfectés par le virus dit « de l'hépatite G » (VHG), également appelé GBV-C [1-3].

Rappelons que le VHG, en dépit de son appellation, n'est en rien un virus d'hépatite et qu'il demeure, malgré de nombreuses recherches, un virus orphelin de maladie : à ce jour, l'infection qu'il entraîne apparaît totalement asymptomatique, comme l'ont montré des études épidémiologiques rétrospectives fondées sur un suivi de plusieurs années de populations virémiques. Découvert en 1995 dans des sérums de malades ayant présenté une hépatite inexpliquée [4-6], le VHG est un virus à ARN simple brin d'environ 9 400 nucléotides, appartenant à la famille des Flaviviridae, qui inclut aussi le virus de l'hépatite C [7]. Si le VHG apparaît capable de réplication dans de nombreux types de cellules (notamment les cellules mononucléées circulantes), son site de réplication principal est encore inconnu. L'histoire naturelle de l'infection par le VHG est en revanche établie : une virémie, marquée par une charge virale circulante élevée (attestant un haut niveau de réplication), reste positive durant plusieurs années [8-10], puis s'éteint brusquement, laissant place à des anticorps sériques dirigés contre l'enveloppe virale (anticorps anti-E2), lesquels semblent constituer un marqueur de guérison [11, 12]. Les études de prévalence ont montré que l'infection à VHG est plus fréquente que ne laissait supposer la seule détection du génome viral, puisque les sujets porteurs de l'anticorps anti-E2 sont deux à trois fois plus nombreux que les sujets virémiques. Chez l'adulte, les principaux modes de contamination par le VHG sont la voie sexuelle et la voie sanguine [13, 14]. Ainsi, si l'infection par le VHG est relativement fréquente dans la population générale (la prévalence de la virémie est déjà de l'ordre de 2 à 4 % dans une population aussi sélectionnée que celle des donneurs de sang), ses marqueurs le sont encore davantage chez les sujets à risque de contamination par des virus transmissibles par voie sexuelle et/ou par voie sanguine. Les sujets infectés par le VIH se trouvent donc aujourd'hui fréquemment coinfectés par le VHG.

À défaut de découvrir une pathologie spécifiquement imputable au VHG, un effet aggravant de ce virus sur une autre infection virale (analogue à celui du virus Delta vis-à-vis de l'infection par le virus de l'hépatite B) a été recherché, là encore sans succès. De manière paradoxale, ce fut un effet protecteur contre le VIH qui fut rapporté voici trois ans, et que précisent aujourd'hui deux études parues dans le New England Journal of Medicine du 6 septembre 2001.

Dans la première [15], les auteurs ont étudié une cohorte de 362 sujets infectés par le VIH et suivis sur une période moyenne de 4,1 ans : parmi 144 sujets porteurs de l'ARN du VHG, 44 (28,5 %) étaient morts au cours de cet intervalle de temps, tandis que 123 (56,4 %) étaient décédés dans le groupe de 218 sujets non porteurs de l'ARN du VHG. La différence était statistiquement significative et le restait avec un modèle de Cox prenant en compte le taux initial de lymphocytes CD4, l'âge, le sexe, l'ethnie, le mode de contamination et la notion d'un traitement antiviral. L'étude expérimentale de la réplication du VIH (mesurée à travers la détection de l'antigène p24 dans le surnageant de culture) montrait une inhibition de cette réplication dans les cultures de cellules mononucléées en cas de coinfection par le VHG.

Dans la seconde étude [16], 197 sujets séropositifs pour le VIH et suivis depuis la période 1993-1994 étaient répartis en trois groupes : 33 (16,8 %) porteurs de l'ARN du VHG, 112 (56,9 %) porteurs de l'anticorps anti-E2 et 52 (26,4 %) négatifs pour ces deux marqueurs. Dans le premier groupe, la survie globale était significativement plus longue, la progression vers la maladie plus ralentie et la survie après le développement du sida plus prolongée. L'association entre la présence de l'ARN du VHG et la réduction observée du taux de mortalité restait significative quand l'analyse prenait en compte l'âge des malades et leur taux de lymphocytes CD4. En limitant l'analyse aux années de suivi depuis la disponibilité de la trithérapie, l'existence d'une infection active par le VHG restait prédictive d'une plus longue survie. Il existait une corrélation négative entre le taux plasmatique d'ARN du VHG (déterminé par la technique des ADN branchés) et le taux plasmatique en ARN du VIH (mais ce type de corrélation n'était pas retrouvé entre le taux d'ARN du VHG et le taux de lymphocytes CD4).

On sait de longue date que la durée d'évolutivité vers le sida est des plus variables, sans que les mécanismes de cette variabilité soient tous élucidés à ce jour. Si la vitesse de progression vers la maladie paraît fortement liée à l'activité réplicative virale, d'autres paramètres, qui tiennent soit au virus lui-même, soit à certaines caractéristiques immunitaires ou génétiques de l'hôte, exercent probablement une influence importante. Des coinfections virales ont également été suspectées de jouer un rôle (généralement aggravant, comme le virus herpès simplex de type 1, le HTLV-I), mais l'influence favorable d'une coinfection constitue un phénomène plutôt inattendu dans le contexte de l'infection par le VIH.

En premier lieu, il paraît prudent de ne pas écarter la possibilité que l'effet prétendument « protecteur » de l'infection par le VHG soit le résultat d'une confusion : le VHG pourrait en réalité être seulement un marqueur épidémiologiquement associé à la présence d'un ou de plusieurs facteurs directement responsables, eux, d'une évolution moins défavorable de l'infection à VIH chez les sujets coinfectés par les deux virus. Toutefois, une inhibition in vitro de la réplication du VIH a été mise en évidence dans les cultures de cellules mononucléées en présence du VHG. Le phénomène n'apparaissait pas lié à l'expression de surface des récepteurs cellulaires du VIH : l'intervention du VHG se ferait sur les événements cellulaires qui suivent l'attachement et l'entrée du VIH dans la cellule. Cette observation n'est pas sans rappeler le phénomène plus général d'interférence par lequel deux virus sont en compétition pour leur multiplication au sein de la même cellule ou d'une même population cellulaire. Les mécanismes sous-tendant ce phénomène sont souvent complexes, divers et insuffisamment compris (sécrétion d'interféron et d'autres cytokines, modification immédiate du fonctionnement cellulaire par le premier virus infectant une cellule, interaction négative au niveau des processus de réplication, d'assemblage ou de libération, contrôle différent de l'apoptose).

Le mécanisme de cette influence favorable du VHG sur l'infection par le VIH est donc encore des plus obscurs. Le VHG, dont la charge plasmatique circulante est particulièrement élevée, agirait-il par un phénomène de compétition vis-à-vis des facteurs cellulaires nécessaires à la réplication du VIH (les auteurs n'ont cependant pu déterminer si les deux virus infectaient la même cellule au même moment) ? Pourrait aller dans le sens de cette hypothèse le fait que la charge plasmatique circulante du VHG augmentait quand les sujets infectés par le VIH débutaient une trithérapie. On ne peut également exclure que soit en cause une production, lors de la réplication active du VHG, d'un ou de plusieurs facteurs responsables d'une inhibition de la réplication du VIH.

Quel qu'en soit le mécanisme, l'identification d'un cofacteur viral jouant un rôle protecteur dans l'infection par le VIH pourrait être une avancée non négligeable dans la connaissance physiopathologique de l'infection par le VIH. Les auteurs des deux articles du New England reconnaissent qu'il est tout à fait prématuré qu'une perspective thérapeutique se dégage déjà de ce nouveau concept - l'infection artificielle par le VHG de sujets infectés par le VIH ! - mais ils l'évoquent tout de même... Il est donc important de mieux comprendre cette observation surprenante et maintenant bien démontrée avant d'envisager ses éventuelles applications thérapeutiques.

Références

1. Toyoda H, Fukuda Y, Hayakawa T, Takamatsu J, Saito H. Effect of GB virus C/hepatitis G virus coinfection on the course of HIV infection in hemophilia patients in Japan. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1998 ; 17 : 209-13.

2. Heringlake S, Ockenga J, Tillmann HL, et al. GB virus C/hepatitis G virus infection : a favorable prognostic factor in human immunodeficiency virus-infected patients ? J Infect Dis 1998 ; 177 : 1723-6.

3. Lefrère JJ, Roudot-Thoraval F, Morand-Joubert L, et al. Carriage of GB virus C/hepatitis C virus RNA is associated with a slower immunologic, virologic and clinical progression of human immunodeficiency virus disease in coinfected persons. J Inf Dis 1999 ; 179 : 783-9.

4. Simons JN, Leary TP, Dawson GJ, et al. Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nature Med 1995 ; 1 : 564-9.

5. Simons JN, Pilot-Matias TJ, Leary TP, et al. Identification of two flavivirus-like genomes in the GB hepatitis agent. Proc Natl Acad Sci USA 1995 ; 92 : 3401-5.

6. Linnen J, Wages J, Zhang-Keck ZY, et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus : a transfusion-transmissible agent. Science 1996 ; 271 : 505-9.

7. Leary TP, Muerhoff AS, Simons JN, et al. Sequence and genomic organization of GBV-C : a novel member of the Flaviviridae associated with human non A-E hepatitis. J Med Virol 1996 ; 48 : 60-7.

8. Lefrère JJ, Loiseau P, Maury J, et al. Natural history of GBV-C/hepatitis G virus (HGV) infection through the follow-up of GBV-C/HGV-infected blood donors and recipients studied by RNA PCR and anti-E2 serology. Blood 1997 ; 90 : 3776-80.

9. Lefrère JJ, Mariotti M, Lerable J, Thauvin M, Girot R. Long-term persistence of hepatitis G virus in immunocompetent patients. Lancet 1996 ; 348 : 1174-5.

10. Lefrère JJ, Férec C, Roudot-Thoraval F, et al. GBV-C/hepatitis G virus (HGV) RNA load in immunodeficient individuals and in immunocompetent individuals. J Virol Methods 1999 ; 59 : 32-7.

11. Tacke M, Kiyosawa K, Stark K, et al. Detection of antibodies to a putative hepatitis G virus envelope protein. Lancet 1997 ; 349 : 318-20.

12. Dille BJ, Surowy TK, Gutierrez RA, et al. An Elisa for detection of antibodies to the E2 protein of GB virus C. J Infect Dis 1997 ; 175 : 458-61.

13. Lefrère JJ, Roudot-Thoraval F, Morand-Joubert L, et al. Prevalence of GBV-C/hepatitis G virus (HGV) RNA and of anti-E2 antibody in individuals at high and low risk of blood-borne or sexually transmitted viruses : evidence of sexual and parenteral transmission. Transfusion 1998 ; 39 : 83-94.

14. Stark K, Bienzle U, Hess G, Engel AM, Hegenscheid B, Schlüter V. Detection of the hepatitis G virus genome among injecting drug users, homosexual and bisexual men, and blood donors. J Infect Dis 1996 ; 174 : 1320-33.

15. Kiang J, Wünschmann S, Diekema DJ, et al. Effect of coinfection with GB virus C on survival among patients with HIV infection. N Engl J Med 2001 ; 345 : 707-13.

16. Tillmann HL, Heiken H, Knapik-Botor A, et al. Infection with GB virus C and reduced mortality among HIV-infected patients. N Engl J Med 2001 ; 345 : 715-24.