L’arrêt de commercialisation des médicaments contenant du dextropropoxyphène : quelles conséquences sur les prescriptions d’antalgiques ?

ARTICLE

jpc.2012.0207

Auteur(s) : Magali Fontaine-Adam¹ Magali.Fontaine-Adam@chu-rouen.fr, Mikaël Daouphars², Jean Doucet³

¹ Service de pharmacie, CHU C. Nicolle, Rouen

² Service de pharmacie, CLCC H. Becquerel, Rouen

³ Service de médecine interne gériatrique, CHU C. Nicolle Rouen St Julien

Tirés à part : M. Fontaine-Adam

En 2007, 24 millions de prescriptions d’antalgiques de palier 2 ont été réalisées en médecine générale en France. Cette classe regroupe la codéine, le tramadol et le dextropropoxyphène, utilisés seuls ou en association avec du paracétamol.

En 2011, l’Afssaps dans son rapport d’analyse des ventes de médicaments en France de 1999 à 2009, a souligné une forte progression des ventes d’antalgiques surtout en 2009 (9,8 % en quantités) due à l’incidence exceptionnellement élevée des syndromes grippaux durant cette année.

Le 25 juin 2009, l’Agence européenne du médicament (EMA) recommandait le retrait progressif du dextropropoxyphène (DXP) dans tous les pays de l’Union européenne (UE), retrait confirmé cette année et effectif le 1^er mars 2011.

Nous proposons de faire le point sur la prise en charge de la douleur, de résumer les causes de l’arrêt de commercialisation des médicaments contenant du DXP et enfin de présenter les recommandations qui suivent cet arrêt et les conséquences du point de vue de la prescription.

La prise en charge de la douleur de l’adulte : focus sur les antalgiques de palier II

Les antalgiques et les analgésiques sont des médicaments capables de diminuer (antalgiques) ou d’abolir (analgésiques) la perception des sensations douloureuses sans entraîner la perte de conscience.

Leur utilisation suit trois paliers conseillés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour le traitement de la douleur par excès de nociception (figure 1).

Les antalgiques de palier I ou antalgiques périphériques (paracétamol, aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)) sont indiqués dans le traitement symptomatique des douleurs d’intensité légère à modérée.

Les antalgiques de palier II ou opioïdes faibles (codéine, dihydrocodéine, tramadol, poudre d’opium +/- paracétamol ou ibuprofène) sont indiqués dans le traitement symptomatique des douleurs d’intensité modérée à intense.

Les antalgiques de palier III ou opioïdes forts (morphine, péthidine, fentanyl, hydromorphione, oxycodone, buprénorphine, nalbuphine) sont indiqués dans le traitement symptomatique des douleurs intenses ou en cas d’échec des antalgiques de palier II.

Le rapport de 2005 de la Caisse nationale d’Assurance-maladie notait qu’en France, la famille de médicaments la plus prescrite était celle des antalgiques, qui progressait encore de façon importante (+ 9,2 % par rapport à 2004) pour atteindre 340 millions de boîtes vendues [2]. On retrouvait en tête de liste des dix médicaments les plus prescrits en quantité en 2005 trois antalgiques à base de paracétamol seul : le Doliprane^® (premier avec 73,3 millions d’unités prescrites en 2005 soit + 15,2 % depuis 2004), l’Efferalgan^® (deuxième avec 42,5 millions soit + 5,8 %) et le Dafalgan^® (troisième avec 35,5 millions soit + 11,2 %). Leur classement respectif était identique en 2004. Deux antalgiques avec du paracétamol associé se plaçaient aussi parmi les 10 produits les plus prescrits : Propofan^® (sixième avec 14,6 millions d’unités prescrites en 2005 soit - 5,2 % depuis 2004) et Di-Antalvic^® (huitième avec 12,8 millions soit - 0,6 %) [3].

La codéine

Structure et réactivité

La codéine est un alcaloïde de l’opium qui se distingue de la morphine seulement par la présence d’un groupe méthyl sur le groupe hydroxyl à l’atome C3 du goupe benzyl (figure 2). Ce groupe méthyl a l’avantage par rapport à la morphine de diminuer l’effet de premier passage hépatique et ainsi d’augmenter la biodisponibilité par voie orale.

Pharmacocinétique

Absorption

La codéine et ses sels sont absorbés par voie orale et par voie intramusculaire. Son temps de demi-vie plasmatique est de 2 à 4 heures.

Distribution

La codéine est largement distribuée dans les tissus, de même que ses métabolites, et présente une biodisponibilité d’environ 50 %.

Métabolisme

La codéine est métabolisée au niveau hépatique en morphine par O-déméthylation et en norcodéine par N-déméthylation. La codéine et ses métabolites subissent également une sulfo- et une glucuro-conjugaison. L’effet analgésique de la codéine est dû à sa métabolisation en morphine, qui atteint environ 10 % en 6 à 8 heures après administration orale d’une dose unique.

Élimination

Elle est principalement urinaire. Après administration orale d’une dose unique, 86 % est excrété dans les urines en 24 heures et plus de 95 % en 48 heures.

Formes galéniques et propriétés

La codéine est un hypnotique et un analgésique beaucoup moins puissant que la morphine. Elle est utilisée comme analgésique en association avec des antalgiques périphériques (aspirine et paracétamol) qui potentialisent son action. Mais elle est ausi surtout utilisée comme sédatif de la toux et modificateur des sécrétions bronchiques. Ses propriétés sont liées à sa transformation en morphine par le foie. La codéine n’a pas d’effet chez une personne sur quinze (« métaboliseurs lents ») ; au contraire, la codéine a un effet trop important chez une personne sur trente (« métaboliseurs rapides »).

Elle est commercialisée sous forme de sirops, de comprimés ou de suppositoires. Une cinquantaine de spécialités contiennent de la codéine sous forme orale (Annexe 1).

Effets indésirables

La codéine peut produire une somnolence, il est généralement déconseillé de prendre un médicament contenant de la codéine avant de conduire une voiture ou tout autre engin mécanique nécessitant une attention soutenue. En outre, elle provoque parfois une difficulté d’endormissement du fait de certaines de ses propriétés excitantes.

La codéine peut également induire un état d’euphorie caractéristique des opiacés, mais rarement avec des doses usuelles.

À des doses importantes, des effets secondaires de type histaminique puis opiacé apparaissent. Ceci peut se produire d’autant plus en cas de renouvellement trop rapide des prises ou de surdosage réitéré (prurit et picotements, rash cutané, irritabilité, mais aussi nausées, troubles gastriques, sédation invalidante…).

Comme la grande majorité des opiacés, la codéine produit un effet sédatif sur les muscles de l’intestin. Elle ralentit l’activité du tractus gastro-intestinal et favorise l’absorption de l’eau contenue dans le bol alimentaire au cours de sa digestion. La prise régulière de codéine peut entraîner une constipation importante suivant la durée et les doses administrées au patient. L’arrêt de la prise entraîne généralement un retour de toutes les fonctions intestinales à brève échéance.

Le tramadol

Structure et réactivité

Le tramadol est une molécule de synthèse 4-phényl-pipéridine présentant des analogies de structure avec la codéine (figure 3). Il présente lui aussi un groupe méthyl sur la partie phénolique. Le tramadol est un mélange racémique. Chaque énantiomère présente différentes propriétés de liaison aux récepteurs et d’inhibition de la recapture monoaminergique ; ils varient aussi dans leurs voies métaboliques.

Mécanisme d’action

Le tramadol est un analgésique central de synthèse dont l’efficacité est due à la synergie, aux doses thérapeutiques, d’une activité morphinique notamment liée à son dérivé 0-déméthylé, qui a une affinité 200 fois supérieure pour les récepteurs μ par rapport à la molécule mère, ainsi qu’une activité monoaminergique centrale due à une inhibtion du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, mécanisme impliqué dans le contrôle de la transmission nociceptive centrale. Sa sélectivité pour les récepteurs μ a été démontrée [4, 5]. Des recherches in vitro ont fourni des données indiquant que l’affinité du tramadol pour les récepteurs μ est 6 000 fois moins importante que celle de la morphine, 100 fois moins que le dextropropoxyphène et 10 fois moins que celle de la codéine [6]. Comme les autres produits de cette classe, le tramadol possède des propriétés antitussives. Les effets sur le tractus gastro-intestinal sont faibles aux doses thérapeutiques. Les effets dépresseurs respiratoires du tramadol sont moindres que ceux de la morphine. Les études réalisées chez l’animal ont montré un potentiel de dépendance réduit par rapport à celui de la morphine et un potentiel de tolérance plus faible [7].

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale unique d’une dose de 50 mg à 100 mg, la biodisponibilité est comprise entre 70 et 90 %. Après administration orale, répétée toutes les 6 heures, de 50 à 100 mg, l’état d’équilibre est rapidement atteint en 36 heures environ et la biodisponibilité augmente, dépassant 90 %. Le pic sérique après administration orale de 100 mg de tramadol est d’environ 300 ng/mL (Cmax) et est atteint après 2 heures (Tmax).

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 20 % et le volume de distribution est important (3 à 4 L/kg). Le tramadol traverse la barrière placentaire et passe en très faible quantité dans le lait maternel (environ 0,1 % de la dose administrée).

Métabolisme

Quatre-vingt-dix pour cent du tramadol est métabolisé, principalement au niveau du foie : un des métabolites déméthylés possède un effet analgésique ; sa demi-vie est du même ordre que le tramadol. La demi-vie d’élimination plasmatique est comprise entre 5 et 7 heures chez le volontaire sain.

Élimination

Le tramadol et ses métabolites sont presque totalement excrétés par voie rénale (95 %). Le reste est éliminé dans les fèces.

Il existe une cinquantaine de spécialités contenant du tramadol sous forme orale ou injectable (Annexe 2).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont ceux de la classe des opiacés tels que nausées, vomissements, somnolence, céphalées, vertiges, hypersudation, sensation de malaise, sécheresse buccale, constipation en cas de prise prolongée.

Plus rarement, on note des troubles neuropsychiques (confusion, hallucination, délire), des convulsions après l’administration de doses élevées ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil épileptogène ou qui déclenchent eux-mêmes des convulsions.

La survenue d’une accoutumance semble relativement rare, et les symptômes de sevrage, lorsqu’ils existent, sont moins sévères que ceux provoqués par les autres opioïdes.

Le dextropropoxyphène

Structure et réactivité

C’est un dérivé synthétique de la morphine, obtenu par cristallisation dans le méthanol et l’acétate d’éthyle (figure 4). On obtient ainsi quatre stéréo-isomères, dont seul le dérivé a-racémique a une activité thérapeutique : le dextropropoxyphène a une activité analgésique, la forme lévogyre semblant avoir une activité antitussive [8].

Mécanisme d’action

Le dextropropoxyphène (DXP) occupe les sites d’action des récepteurs μ opioïdes avec une fixation moins sélective que la morphine. Il produit ainsi une action analgésique et des effets sur le système nerveux central semblables aux opiacés [9].

Son action est environ 10 fois plus faible que celle de la morphine, et un peu plus faible que celle de la codéine.

Pharmacocinétique

Absorption

Le DXP est administré par voie orale. Son absorption est rapide (moins d’une heure), le pic plasmatique (0,17-0,37 μg/mL) étant obtenu en moyenne 2 heures après une dose unique de 130 mg par voie orale. Cependant, il subit une première étape de biotransformation et seule une faible partie (30 à 70 %) de la dose absorbée passe dans la circulation sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques en DXP sont dose-dépendantes de façon linéaire, mais variables selon les individus.

Le norpropoxyphène, son principal métabolite, atteint son pic plasmatique en 2 heures 30 environ [9-13].

Distribution

Environ 80 % du DXP et de ses métabolites sont liés aux protéines plasmatiques. Son caractère lipophile fait qu’il se fixe largement au tissu adipeux (foie, poumon, cerveau).

On le retrouve dans le lait maternel. Malgré sa rapide absorption et son élimination lente, les taux plasmatiques restent stables (60-200 ng/mL, pour des administrations allant jusqu’à 195 mg). Les taux retrouvés dans le foie et les poumons sont 10 à 40 fois plus élevés que dans le sang après surdose en DXP.

Le temps de demi-vie plasmatique du dextropropoxyphène est de 13 h (2-26 h) et celui du norpropoxyphène est aussi très long (36 h (16-48 h)). Le volume de distribution est de 16 L/kg.

Métabolisme

Le dextropropoxyphène est métabolisé au niveau hépatique et intestinal. La métabolisation consiste en une N-déméthylation conduisant au métabolite principal, le norpropoxyphène, mais aussi dans une moindre proportion au dinorpropoxyphène qui se déshydrate en donnant du dinorpropoxyphène cyclique. Lors d’administrations répétées, le norpropoxyphène atteint des concentrations plasmatiques bien plus élevées que celles du DXP. Ce phénomène est vraisemblablement dû à une inhibition du métabolisme d’oxydation du foie par le DXP lui-même, qui diminue la clairance et augmente le temps de demi-vie plasmatique. De la même façon les concentrations en DXP lors d’un usage chronique sont jusqu’à cinq fois plus élevées qu’après prise de dose unique.

Par ailleurs, l’éthanol, en inhibant l’oxydation hépatique, diminue de façon significative la première étape de biotransformation du DXP, de telle sorte que l’on retrouve, après prise de dose unique chez des personnes atteintes d’insuffisance hépatique, des taux plasmatiques supérieurs en DXP et inférieurs en norpropoxyphène par rapport à des sujets normaux.

Élimination

Elle se fait par voie urinaire, surtout, sous forme métabolisée : moins de 10 % est retrouvé inchangé dans les urines. En 24 heures, environ 35 % de la dose est éliminé dans les urines dont 13 % de norpropoxyphène et 5 % sous forme inchangée. Au total 60 à 70 % de la dose administrée est excrétée en 5 jours, et environ 18 % est éliminé dans les selles pendant la même période. La clairance plasmatique est de 15 mL/min/kg. La prise répétée et prolongée de dextropropoxyphène entraîne une diminution d’environ 50 % de la clairance totale d’élimination de la molécule et de son métabolite [9].

Il existe une trentaine de spécialités qui contiennent du DXP (Annexe 3)

Effets indésirables

Le dextropropoxyphène entraîne des effets secondaires modérés identiques à ceux de la codéine, en particulier gastro-intestinaux : nausées, anorexie, constipation, douleurs abdominales, vomissements.

Il a été également décrit une asthénie, des vertiges, des troubles neuropsychiques, une insomnie, une somnolence, des rashs divers, des céphalées, une euphorie, des troubles de la vision, des vertiges, une désorientation et une anxiété [10].

Les effets secondaires neuro-psychiques du dextropropoxyphène seraient plus importants que ceux de la codéine. Le dextropropoxyphène peut entraîner des hypoglycémies, en particulier chez des patients souffrant d’insuffisance rénale [11], mais cela est exceptionnel [12].

Il a été décrit des cas d’hépatites cholestatiques ou mixtes, voire des cas d’insuffisance hépatique [13]. Dans une publication datant de 2002, Bergeron rapportait quatre cas d’atteintes hépatiques consécutives à l’administration de l’association paracétamol-dextropropoxyphène. Les auteurs ont retrouvé 29 cas similaires dans la littérature internationale. L’hépatotoxicité survient plus facilement chez les personnes âgées et chez les femmes [14].

Plus rarement, le dextropropoxyphène potentialiserait une insuffisance rénale par son action anti-diurétique [15].

Toxicologie

Doses toxiques

Par voie orale :

• –. à partir de 100 mg, surviennent nausées, vomissements, vertiges, hallucinations, délire, troubles de l’élocution (taux thérapeutiques en France : de 0,05 mg à l-0,75 mg/L) ;
• –. à partir de 500 mg, il s’agit d’une dose toxique pouvant provoquer euphorie, convulsions et parfois coma (taux toxiques en France : supérieur à 1 mg/L) ;
• –. à partir de 750 mg pour le chlorhydrate et de 1 150 mg pour le napsylate, il s’agit d’une dose létale, s’il est associé à de l’alcool ou à un autre dépresseur du système nerveux central (taux létaux en France : supérieur à 2 mg/L) ;
• –. pour des doses de 900 à 1 300 mg peut survenir un décès par arrêt cardio-respiratoire.

Par voie intraveineuse, les symptômes d’intoxication aiguë ont été décrits à partir de 390 mg.

Les taux sont inférieurs en Suède, ce qui explique le grand nombre d’intoxications causées par le DXP dans ce pays. Une série suédoise de 60 313 décès sur la période 1992-2002 a été rapportée en 2004, parmi lesquels 6 999 ont été rapportés à une intoxication fatale sur la base d’une concentration sanguine « toxique ». Le dextropropoxyphène a été détecté dans 2 011 cas (182/an en moyenne), à des concentrations rapportées comme toxiques (> 0,8 μg/g) dans 1 460 cas, soit 827 suicides, 540 circonstances incertaines et 93 accidents [16]. Pour Baselt, en général, des concentrations dépassant 1 μg/mL correspondent à une toxicité sérieuse ; et des concentrations de 2 μg/mL et plus sont cohérentes avec le décès, bien que des décès puissent être rapportés pour des concentrations inférieures à 1 μg/mL [17].

Synthèse

Le tableau 1 résume les propriétés, les effets secondaires, les posologies et la toxicité des antalgiques de palier II. La liste des spécialités n’est pas exhaustive.

Tableau 1 Caractéristiques des antalgiques de palier II.

La procédure d’arrêt de mise sur le marché du DXP

Depuis 1960, le DXP est essentiellement commercialisé en association avec du paracétamol. En France, en 2008, environ 70 millions de boîtes ont été délivrées correspondant à une exposition estimée à 240 millions jours de traitement.

Dans l’Union européenne :

• –. 7 pays commercialisaient l’association DXP/paracétamol (Belgique, Chypre, France, Luxembourg, Malte, Norvège, Portugal) ;
• –. 9 pays commercialisaient le DXP seul (Belgique, Danemark, Grèce, Espagne, Finlande, Italie, Luxembourg, Pays-Bas, Suède).

En 2004 et 2005, deux pays de l’Union européenne ont pris des mesures restrictives à l’égard des spécialités contenant du DXP : la Suède et le Royaume-Uni.

Situation en Suède

La Suède est le pays où le signal a été émis. Entre 1992 et 1999, un rapport a fait état d’un nombre moyen de 200 décès annuels liés au DXP pour une population de 9 millions d’habitants. Différentes mesures ont alors été prises telles que des recommandations envers les prescripteurs en 1999, des informations aux patients (feuillet d’information, web, note sur le conditionnement et sur la notice) et la prescription sur une ordonnance spécifique (stupéfiant) à partir de juin 2001.

L’impact de ces informations et de cette restriction a fait l’objet d’une évaluation qui a montré :

• –. une diminution des ventes de DXP de 66 % durant la période 1999-2003 et qui avait débuté avant juin 2001) ;
• –. une diminution de 62 % des décès attribués au DXP selon la même procédure durant la période 2000-2003 (présence de DXP dans le sang, responsabilité directe ou contribution au décès évaluées par le médecin légiste) ;
• –. une diminution du nombre d’intoxications de 45 % durant la période 2000-2002 (données de centre antipoison).

L’amélioration de ces indicateurs a été attribuée aux mesures prises. Mais il faut aussi considérer des modifications de pratiques concomitantes : recours plus fréquent aux AINS pour les douleurs modérées, apparition du tramadol (analgésique de palier II), recours plus fréquent aux morphiniques lors de la prise en charge de la douleur.

Le rapport bénéfice-risque a été considéré positif pour les spécialités contenant du DXP seul, et négatif pour les associations fixes contenant du DXP (DXP/paracétamol, DXP/aspirine). Ces associations ont par conséquent été retirées du marché suédois en 2005. Des mesures visant à limiter les risques liés au surdosage ont été mises en place pour les spécialités contenant du DXP seul (réduction du nombre de comprimés par conditionnement, suivi des cas d’intoxication et de décès liés au DXP) [18].

Situation au Royaume-Uni

Dans ce pays, 18 % des suicides médicamenteux entre 1997 et 1999 étaient causés par le DXP [19]. Le nombre annuel de décès dus aux intoxications par le DXP a été estimé entre 300 et 400, pour une population de 60 millions d’habitants. Il s’agissait de :

• –. 20 % d’intoxications accidentelles ;
• –. 80 % de d’intoxications volontaires, correspondant à 20 % des suicides d’origine toxique et 5 % des suicides toutes causes confondues [20, 22].

Là aussi, le DXP était très prescrit et les conditionnements pouvaient atteindre 100 comprimés.

Le rapport bénéfice-risque a été considéré négatif pour les spécialités contenant du DXP. Ces spécialités ont été progressivement retirées du marché britannique, entre janvier 2005 et décembre 2007. Toutefois, aujourd’hui, l’association fixe DXP/PAR reste disponible pour certains patients, sans AMM. Il s’agit d’une mise à disposition à titre compassionnel, placée sous la responsabilité du prescripteur.

Situation en France

En 2005, en France, aucun signal n’a été formulé.

Auparavant, le rôle du DXP dans le décès de toxicomanes avait été souligné ; le DXP était alors utilisé comme produit d’« auto-substitution » par les toxicomanes pour limiter les signes de sevrage ou prescrit avec ce même objectif hors AMM [23, 24] avant la mise en place des politiques de substitution (méthadone, buprénorphine).

Les résultats d’une première enquête menée par le réseau des centres antipoison et de toxicovigilance [25], concernant les intoxications aiguës par l’association DXP/PAR, avaient mis en évidence que le nombre d’expositions et le nombre de décès dans lesquels le DXP était impliqué étaient importants, mais cette observation doit être interprétée avec prudence : les données analysées associaient des cas où le DXP avait pu être directement responsable du décès, des cas où il avait pu y contribuer, et des cas où le DXP n’était pas responsable du décès.

Pour déterminer si cette gravité justifiait ou non de mettre en œuvre des mesures de réduction de risque, il fallait la comparer avec celle des expositions par d’autres médicaments ayant les mêmes indications.

C’est pourquoi, en 2006, une nouvelle enquête menée auprès du réseau national des centres antipoison a comparé les risques liés au surdosage par les médicaments antalgiques de palier II (DXP/PAR, tramadol, codéine) [26]. Le nombre absolu de cas d’exposition et de cas avec décès était plus élevé avec le DXP comparativement aux expositions au TRA et à la COD. Cependant, des convulsions et des complications respiratoires apparaissaient préférentiellement avec le TRA. Pour ce qui concerne les complications cardio-circulatoires, alors que le mécanisme de toxicité du DXP est bien établi par un effet stabilisant de membrane, ces complications étaient plus fréquentes avec le TRA. Au total, la COD semblait bénéficier d’une toxicité moindre au cours des intoxications observées.

Cette étude a conclu qu’à la lumière de ces résultats, le DXP ne semblait pas présenter en France de risque comparable à celui décrit au Royaume-Uni. Dans ces conditions, l’Afssaps avait considéré que ces données ne justifiaient pas de mesures complémentaires concernant l’association DXP/PC.

Quoi qu’il en soit, les risques ne sont pas comparables entre les pays, notamment grâce aux conditions de vente du DXP qui sont différentes en France de celles des autres pays. En France, le DXP était inscrit sur liste I (délivré sur ordonnance non renouvelable sauf mention contraire du prescripteur) et disponible uniquement sous forme de blisters thermosoudés avec une restriction du paracétamol à 8 g par conditionnement (20 comprimés à 400 mg) dès 1982, ce qui limitait de facto la quantité de DXP délivrée par boîte.

Il existait aussi des différences entre les médicaments utilisés à des fins d’intoxications volontaires. En Suède, selon Jonasson, les suicides surviendraient surtout avec du DXP pour les personnes jeunes, des antidépresseurs pour les personnes d’âge moyen et des sédatifs pour les personnes âgées [27]. En Grande-Bretagne, les tentatives de suicide par antalgiques, autrefois l’aspirine et aujourd’hui le paracétamol, seraient les plus fréquentes [28-30] alors qu’elles sont bien moindres, de l’ordre de 5 à 7 %, en France où les psychotropes seraient le plus souvent en cause [31, 32].

De plus, les sources de données ne sont pas les mêmes. La France se base sur les données de toxicovigilance (avec une possible sous-estimation), alors que la Suède utilise celles de résultats d’autopsie (avec une possible surestimation à cause d’un seuil de concentrations sanguines bien moindre).

Le 30 novembre 2007, la Commission européenne a saisi le CHMP de l’EMA afin que soit effectuée, à l’échelle européenne, la réévaluation du rapport bénéfice risque des associations fixes DXP/PC, pointant la dysharmonie du statut des médicaments contenant du DXP dans l’Union eropéenne, et du nombre de décès par intoxication. En parallèle, l’avis favorable de la commission de transparence avait été renouvelé en France.

Cette procédure de réévaluation a débuté en janvier 2008, avec l’Irlande et le Royaume-Uni comme rapporteurs. Dans le cadre de cette ré-évaluation, l’Afssaps a répondu en janvier 2009 à une liste de questions portant principalement sur le système de recueil et les sources de données de décès par intoxications par DXP.

Les trois sources de données de décès par intoxication par DXP étaient les certificats de décès, les laboratoires de toxicologie médico-légale et le réseau des centres antipoison et de toxicovigilance (CAPTV).

Sur la base de ces données, l’estimation globale était de 65 décès par intoxication au DXP par an en France pour une population de 65 millions d’habitants (figure 5).

Par ailleurs, un complément de données a été demandé par l’Afssaps au CAPTV sur la mise à jour des données concernant la toxicité des 3 principaux antalgiques de palier II [34]. Les conclusions ont été rendues en janvier 2009. Non seulement elles ont confirmé les données du rapport de 2005, mais elles ont aussi ajusté leurs résultats en fonction des chiffres de ventes.

Ce point mérite d’ailleurs d’être développé. Sur le milliard de boîtes vendues, 66,4 % étaient celles de spécialités contenant du DXP ; la COD en représentait 20,8 %, le TRA 12,8 %.

La conversion en semaines de traitement a permis de prendre en compte l’effet de l’association du DXP avec le paracétamol. La présence de ce dernier, du fait d’une limitation à 8 g de paracétamol par boîte, diminuait en effet la masse de principe actif opioïde. C’est ainsi que le TRA ne représentait que 12,8 % des conditionnements consommés, mais 17 % des semaines de traitement (figure 6).

Après ajustement sur les chiffres de vente (figure 7) :

• –. les expositions apparaissaient plus fréquentes avec le TRA. Le taux d’exposition était croissant pour le TRA ;
• –. les chiffres de vente et les dossiers avec décès apparaissaient plus fréquents avec le TRA à partir de 2003 avec un nombre de dossiers par million de semaines de traitement de 1,5 à 3 fois plus élevé ;
• –. les dossiers avec symptômes mentionnant le TRA apparaissaient plus fréquents, leur nombre allant régulièrement croissant avec les années. Depuis 2004, leur fréquence (par million de semaines de traitement) était au moins 2 fois plus élevée que pour le DXP ou la COD ;
• –. les dossiers avec convulsions apparaissaient largement plus fréquents avec le TRA, avec, depuis 2001, une fréquence par million de semaines de traitement au moins 5 fois plus élevée que celles observées avec le DXP ou la COD, quelle que soit l’année ;
• –. les complications cardiovasculaires avec le TRA étaient, depuis 2004, plus fréquentes, et en augmentation ;
• –. les dossiers avec complications respiratoires apparaissaient plus fréquents avec le TRA depuis 2001, avec une fréquence par million de semaines de traitement au moins 2 à 4 fois plus élevée qu’avec les deux autres médicaments.

Ainsi, d’après les données des centres antipoison français, les décès au décours des intoxications par le DXP ne paraissaient pas un phénomène préoccupant.

Par ailleurs, le rapport a conclu que la France était l’un des pays les plus consommateurs de DXP, et que l’éventuel retrait de ce dernier devait faire poser la question du risque de report vers le TRA et les AINS, alors que les données issues des CAPTV le concernant n’étaient pas les plus rassurantes.

Malgré ces études et bien que des différences soient observées d’un pays à l’autre de l’Union européenne, et que tous les pays n’aient pas identifié le même risque que celui observé en Suède et au Royaume-Uni, les conclusions européennes de l’examen des données ont été que les rapports bénéfice/risque de l’association DXP/PAR et du DXP seul étaient défavorables.

En juin 2009, l’EMA a considéré que les preuves d’efficacité, en l’état actuel des standards requis pour l’autorisation de mise sur le marché (AMM), étaient insuffisantes pour justifier le risque de décès encouru par les patients, en cas de surdosage accidentel ou volontaire. L’EMA a conclu qu’aucune mesure complémentaire de minimisation du risque ne pourrait suffire à éviter les conséquences graves d’un surdosage.

L’EMA a donc recommandé le retrait du marché de DXP-PAR de façon progressive

La Food and drug administration (FDA) a, de son côté, émis son avis aux États-Unis, alors qu’un comité d’experts avait demandé le retrait en janvier 2009. La conclusion fut en faveur du maintien sur le marché américain du DXP, pour lequel la balance bénéfice/risque était jugée favorable. Des études complémentaires étaient cependant demandées aux firmes afin d’améliorer la connaissance du risque [35, 36].

Par décision du 14 juin 2010, la Commission européenne (CE) a confirmé l’avis défavorable de l’EMA au maintien sur le marché des médicaments contenant du DXP. En France, le retrait des AMM des médicaments contenant du DXP est intervenu dans un délai maximum de 15 mois à partir de cette date. Au-delà de ce délai, les spécialités contenant du DXP n’ont plus été disponibles en France.

En novembre 2010, la FDA a présenté les résultats d’une nouvelle étude portant sur le propoxyphène chez des volontaires sains aux États-Unis. Elle a montré un risque d’effets indésirables cardiaques, pour des doses qui étaient le double des doses thérapeutiques recommandées en France [37]. Ainsi, en raison de sa pharmacocinétique, et surtout eu égard aux personnes âgées et aux patients insuffisants hépatiques, l’Afssaps a décidé d’écourter le délai de retrait du DXP et a fixé l’arrêt de mise sur le marché au 1^er mars 2011.

La prise en charge après le retrait

Les recommandations

Dans ce contexte, l’Afssaps a émis des recommandations de prise en charge des douleurs de l’adulte modérées à intenses [38].

Tout patient ayant dans ses traitements un médicament contenant du DXP doit consulter son médecin. En cas de traitement bref (1 ou 2 jours), un arrêt du traitement est préconisé.

La réévaluation de la douleur du patient est une démarche préalable indispensable. Il est aussi très important de faire le point sur tous les traitements du patient et sur sa consommation réelle d’antalgiques (traitements et auto-médication).

Le choix du traitement des douleurs nociceptives doit être fonction du terrain, de l’âge, des autres traitements du patient, de l’intensité et du caractère aigu ou chronique de la douleur.

La figure 8 résume les recommandations de prise en charge des douleurs.

Discussion sur les conséquences du retrait du marché du DXP

Si l’on fait le point sur les causes réelles de ce retrait, nous constatons que ce choix a été essentiellement lié à des mesures d’homogénéisation européenne.

Les recommandations de l’Afssaps proposent le remplacement du DXP par du paracétamol en première intention, dans le cas échéant un antalgique de niveau II ou des AINS en cure courte.

Par contre, ce document ne recommande pas un antalgique de palier II particulier pour remplacer le DXP. Nous nous sommes donc intéressés à sa tolérance et à son efficacité vis-à-vis des autres antalgiques de niveau II.

Comparaison sur la tolérance

Il existe peu d’études comparant l’efficacité et la tolérance du DXP avec d’autres antalgiques de palier II. L’étude de Tavassoli a comparé les effets indésirables rencontrés avec le dextropropoxyphène, le tramadol et la codéine en association avec le paracétamol [39]. Le taux d’effets indésirables graves était significativement plus élevé pour TRA-PAR que pour DXP-PAR. Par contre, celui pour COD-PAR était plus faible que pour DXP-PAR.

En somme, parmi les trois combinaisons associant du paracétamol à un opioïde de palier II, les taux rapportés d’effets indésirables et d’effets indésirables graves sont les plus élevés avec le tramadol et moindre avec la codéine. Les effets secondaires du dextropropoxyphène sont environ 1,5 fois moins fréquents qu’avec le tramadol, mais deux fois plus qu’avec la codéine.

Ganry et Von Zabern ont analysé l’efficacité et la tolérance des molécules en fonction de leur posologie. Le tramadol à la dose de 150 mg/j et le dextropropoxyphène à la dose de 195 mg/j étaient statistiquement comparables quant au nombre de patients sans effet indésirable et le nombre de patients sortis pour effet indésirable. Ces deux groupes se démarquaient sur ces deux paramètres par rapport au groupe tramadol 300 mg/j qui comportait statistiquement moins de patients sans effet indésirable et plus de patients sortis pour effet indésirable. Ainsi, le profil de tolérance du tramadol apparaissait-il dose-dépendant [40].

Une étude de Mullican et Lacy, qui comparait l’association COD-PAR et TRA-PAR, a montré que l’incidence des effets secondaires était la même dans chaque bras, mais que les effets indésirables à type de somnolence et de constipation avaient été significativement moins importants dans le groupe TRA-PAR (respectivement 17 % vs 24 % et 11 % vs 21 %) [41]. De plus, des essais cliniques ont montré que le profil d’effets indésirables du tramadol était comparable à celui de la codéine [42]. Ces études ont donc tendance à placer ces deux molécules sur le même niveau de tolérance.

Il est donc très difficile de se faire une réelle opinion sur la différence de tolérance entre le tramadol et la codéine. Par contre, le DXP apparaît comme une molécule bien tolérée.

Comparaison sur l’efficacité

L’un des reproches du CHMP est basé sur un manque de preuve de supériorité d’efficacité de l’association DXP-PAR par rapport au paracétamol seul dans les douleurs aiguës ou chroniques

Des études très controversées sur l’intérêt de l’association DXP-PAR

Nous avons retrouvé une méta-analyse reprenant les données de 2 231 patients avec des douleurs post chirurgicales, des arthroses ou des douleurs musculaires dans 26 essais cliniques [43]. Elle a conclu que l’efficacité de l’association DXP-PAR était supérieure à celle du paracétamol seul. De plus, l’incidence des effets secondaires n’était pas plus importante avec l’association qu’avec le paracétamol seul. C’est pourquoi elle justifiait la prescription de l’association à la préférence du paracétamol seul dans les douleurs modérées. Comme il existe peu de données dans la littérature, il faut aussi se baser sur l’expérience et le ressenti des patients concernant la douleur qui en général concluaient à un soulagement plus important avec l’association [44].

Par contre, l’étude de Mort-Jane concluait que le dextropropoxyphène n’était pas plus efficace que le paracétamol et qu’il causait de nombreux effets secondaires [45]. Cette question est donc très controversée aujourd’hui. Nous pensons donc que des études complémentaires auraient été utiles.

Une efficacité comparable entre TRA et DXP mais supérieure pour la COD

Les études sur la comparaison d’efficacité et de tolérance du DXP et du TRA semblent plus consensuelles. L’étude de Ganry, qui comparait l’efficacité et la tolérance du dextropropoxyphène (195 mg/j) et du tramadol (150 mg/j) a montré qu’ils étaient comparables [40]. Du fait d’une trop faible intensité douloureuse initiale, l’étude n’a pas permis de mettre en évidence une efficacité significativement supérieure dans le groupe tramadol à 300 mg/j.

L’étude de Moore a conclu de façon identique : « l’association de 65 mg de dextropropoxyphène avec 650 mg de paracétamol montrait une efficacité similaire à 100 mg de tramadol seul dans les douleurs post-chirurgicales, mais avec une incidence plus faible des effets secondaires » [46]. L’association DXP-PAR présentait une efficacité comparable à l’association aspirine-codéine, et supérieure à celle du DXP seul. Par contre, l’association paracétamol-codéine semblait plus efficace que le dextropropoxyphène seul. D’ailleurs, il semblerait aussi que la codéine présentait une efficacité supérieure au tramadol [47].

Les tendances concernant le remplacement des médicaments antalgiques

Des hôpitaux tels que le CHU de Toulouse avait anticipé cet arrêt de commercialisation en décidant en 2005 de supprimer le dextropropoxyphène du livret thérapeutique. Suite à cette décision, en deux ans, les consommations totales d’antalgiques ont diminué de 4,6 %, avec 28 % de diminution des consommations d’antalgiques de niveau II, mais une augmentation de consommation de tramadol et une légère diminution de consommation de la codéine. Durant la même période, la consommation des antalgiques de niveau I avait augmenté de 11 % et diminué de 8 % pour les antalgiques de niveau III [48].

Dans le rapport d’analyse des ventes de médicaments en France de 1999 à 2009, le report des ventes de DXP suite à l’annonce de son retrait s’est produit sur les consommations de paracétamol seul, de tramadol seul ou en association mais aussi d’anti-inflammatoires [49].

Nous retrouvons cette tendance dans notre pays, mais on observe une autre tendance dans les pays anglo-saxons où la codéine est beaucoup plus prescrite [50].

Ainsi, à la lumière de notre analyse, le remplacement du DXP par du paracétamol paraît une solution appropriée. Par contre, le remplacement du DXP par du tramadol plutôt que de la codéine devra être surveillé, de même que les prescriptions d’AINS. L’association paracétamol, poudre d’opium et caféine (Lamaline^®) semble aussi être une alternative aux douleurs modérées à intenses. Ses effets secondaires sont les mêmes que ceux du paracétamol avec une majoration de la constipation et des palpitations. Sa toxicité est celle du paracétamol.

Conclusion

L’association DXP-PAR avait de fervents défenseurs [51, 52] parmi les malades qui ne trouvaient pas d’autre alternative pour soulager leur douleur [53], mais aussi parmi les prescripteurs, qui le trouvaient efficace et bien toléré [21, 53].

Leur plaidoyer se résume en une simple question : est-il éthique de priver des patients douloureux chroniques de l’unique spécialité qui leur convienne, alors même qu’ils l’employaient à bon escient et qu’ils n’ont aucune tendance suicidaire particulière ?

Cela est d’autant plus vrai qu’en France, de nombreuses études ont montré que le DXP n’était pas le médicament le plus utilisé dans les intoxications médicamenteuses volontaires.

Par notre analyse, nous avons constaté que le DXP était bien toléré. La plupart des données concluent que le DXP est mieux toléré que le TRA. Par contre, la tolérance de la codéine est plus discutée. Concernant l’efficacité, parmi les trois antalgiques de palier II, la codéine serait la molécule la plus efficace. Par contre, les études ne sont pas suffisantes pour conclure en faveur d’une supériorité du DXP sur le PAR.

Cependant, il est vrai que de par sa cinétique, le DXP s’accumule plus facilement et ce surdosage peut amener à des risques vitaux. C’est pourquoi, l’Afssaps, dans le contexte actuel de principe de précaution, a fait le choix de suivre l’EMA pour le retrait du marché des médicaments contenant du DXP.

Conflits d’intérêts: aucun.

Annexe 1 . Liste des médicaments contenant de la codéine

ALGICALM 400 mg/25 mg cp, ALGISEDAL cp, CLARADOL CODEINE 500 mg/20 mg cp séc, CODEDRILL SANS SUCRE 0,1 % sol buv, CODENFAN 1 mg/ml sirop, CODOLIPRANE cp séc ad, CODOLIPRANE cp séc enf, COMPRALGYL 400 mg/20 mg cp séc, DAFALGAN CODEINE cp pellic, DINACODE AVEC CODEINE sirop ad, EFFERALGAN CODEINE cp efferv séc, EUCALYPTINE LE BRUN sirop, EUPHON sirop, GAOSEDAL CODEINE cp, KLIPAL CODEINE 300 mg/25 mg cp, KLIPAL CODEINE 600 mg/50 mg cp, LINDILANE 400 mg/25 mg cp, MIGRALGINE gél, NEO-CODION cp enr, NEO-CODION sirop adulte, NEO-CODION sirop enfant, NOVACETOL cp, PADERYL 0,1 % sirop, PADERYL 19,5 mg cp enr, PARACETAMOL CODEINE ARROW 400 mg/20 mg cp séc, PARACETAMOL CODEINE ARROW 500 mg/30 mg cp efferv séc, PARACETAMOL CODEINE BIOGARAN 500 mg/30 mg cp efferv séc, PARACETAMOL CODEINE CRISTERS 500 mg/30 mg cp efferv séc, PARACETAMOL CODEINE EG 500 mg/30 mg cp efferv séc, PARACETAMOL CODEINE MYLAN 500 mg/30 mg cp efferv séc, PARACETAMOL CODEINE SANDOZ 500 mg/30 mg cp efferv séc, PARACETAMOL CODEINE TEVA 500 mg/30 mg cp efferv séc, POLERY sirop ad, PRONTALGINE cp, PULMOBAILLY sol buv, PULMOSERUM sol buv, RHINATUX gél, SEDASPIR cp, THIOPECTOL sirop ad, TUSSIPAX cp pellic, TUSSIPAX sirop adulte enfant, TUSSIPAX sol buv

Annexe 2 . Liste des médicaments contenant du tramadol

BIODALGIC 50 mg cp efferv, CONTRAMAL 100 mg/ml sol buv, CONTRAMAL 100 mg cp LP, CONTRAMAL 100 mg/2 ml sol inj, CONTRAMAL 150 mg cp LP, CONTRAMAL 200 mg cp LP, CONTRAMAL 50 mg gél, IXPRIM 37,5 mg/325 mg cp efferv, IXPRIM 37,5 mg/325 mg cp pellic, MONOALGIC L.P. 100 mg cp LP, MONOALGIC L.P. 200 mg cp LP, MONOALGIC L.P. 300 mg cp LP, MONOCRIXO LP 100 mg gél LP, MONOCRIXO LP 150 mg gél LP, MONOCRIXO LP 200 mg gél LP, MONOTRAMAL LP 100 mg cp LP, MONOTRAMAL LP 200 mg cp LP, MONOTRAMAL LP 300 mg cp LP, OROZAMUDOL 50 mg cp orodispers, TAKADOL 100 mg cp efferv séc, TOPALGIC 100 mg/2 ml sol inj, TOPALGIC 100 mg/ml sol buv, TOPALGIC 50 mg gél, TOPALGIC LP 100 mg cp LP, TOPALGIC LP 150 mg cp LP, TOPALGIC LP 200 mg cp LP, TRAMADOL ARROW 50 mg cp, TRAMADOL BIOGARAN 50 mg gél, TRAMADOL EG 50 mg cp, TRAMADOL LAVOISIER 50 mg/ml sol inj, TRAMADOL MYLAN 50 mg cp efferv, TRAMADOL MYLAN 50 mg gél, TRAMADOL QUALIMED 50 mg cp, TRAMADOL RATIOPHARM 50 mg cp, TRAMADOL SANDOZ 50 mg cp, TRAMADOL SANDOZ L.P. 100 mg cp pellic LP, TRAMADOL SANDOZ L.P. 150 mg cp pellic LP, TRAMADOL SANDOZ L.P. 200 mg cp pellic LP, TRAMADOL TEVA 50 mg cp efferv, TRAMADOL TEVA 50 mg gél, TRAMADOL WINTHROP 50 mg cp efferv, TRAMADOL ZYDUS 50 mg gél, TRAMADOL ZYDUS L.P. 150 mg cp pellic LP, TRAMADOL ZYDUS L.P. 200 mg cp pellic LP, ZALDIAR 37,5 mg/325 mg cp efferv, ZALDIAR 37,5 mg/325 mg cp pellic, ZAMUDOL LP 100 mg gél LP, ZAMUDOL LP 150 mg gél LP, ZAMUDOL LP 200 mg gél LP, ZAMUDOL LP 50 mg gél LP, ZUMALGIC 100 mg cp efferv, ZUMALGIC 50 mg cp efferv

Annexe 3 . Liste des médicaments contenant du dextropropoxyphène

DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL ACTAVIS 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL ALMUS 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL ALTER 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL ARROW 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL BIOGARAN 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL CRISTERS 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL EG 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL ISOMED 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL MYLAN 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL QUALIMED 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL RATIOPHARM 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL RPG 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL SANDOZ 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL TEVA 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE PARACETAMOL ZYDUS 30 mg/400 mg gél, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE ALMUS 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE ALTER 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE ARROW 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE BIOGARAN 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE EG 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE ISOMED 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE MYLAN 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE QUALIMED 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE RATIOPHARM 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE RPG 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE SANDOZ 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE TEVA 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE WINTHROP 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROPROPOXYPHENE/PARACETAMOL/CAFEINE ZYDUS 27 mg/400 mg/30 mg cp, DEXTROREF gél, DI DOLKO 30 mg/400 mg gél, DIALGIREX gél, DI-ANTALVIC gél adulte, DIOALGO gél, PROPOFAN cp.

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