Antipaludéens et rein

ARTICLE

jpc.2011.0172

Auteur(s) : Nicolas Janus nicolas.janus@psl.aphp.fr, Sabine Amet, Sarah Zimner-Rapuch, Gilbert Deray, Vincent Launay-Vacher

Service ICAR, Service de néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris

Tirés à part : N. Janus

Le paludisme est une maladie parasitaire endémo-épidémique provoquée par des protozoaires du genre Plasmodium. Le traitement est compliqué par l’apparition de résistances aux médicaments les plus employés. Cette maladie touche une centaine de pays dans le monde, particulièrement les zones tropicales défavorisées d’Afrique, d’Asie et d’Amérique latine. Toutefois, l’Europe connaît des cas de paludisme dits d’importation. Plus particulièrement, la France a rapporté 4 400 cas d’importation en 2008.

Le paludisme est dÛ à 4 espèces différentes, Plasmodium (P) falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax. Mais seul P. falciparum est responsable des formes encéphaliques potentiellement mortelles. Classiquement P. falciparum provoque une fièvre tierce maligne, P. ovale et P. vivax provoquent une fièvre tierce bénigne, enfin P. malariae provoque une fièvre quarte.

Chez le patient insuffisant rénal, l’existence de modifications pharmacocinétiques liées à l’insuffisance rénale complique la mise en place du traitement médicamenteux, il est alors nécessaire d’adapter la posologie de ces médicaments en fonction du niveau de fonction rénale des patients.

Comment évaluer la fonction rénale

Afin d’adapter la posologie des médicaments chez le patient IR, il convient d’abord de dépister et de mesurer le débit de filtration glomérulaire (DFG) des patients. La méthode de référence consiste en une mesure de la clairance isotopique ; néanmoins, il s’agit d’un examen onéreux dont le processus est lourd et nécessite des produits tels que le 51Cr-EDTA, l’iothalamate ou l’iohexol [1]. Le recueil des urines de 24 heures pour calculer une clairance de la créatinine est peu fiable du fait des difficultés de collection des urines, souvent incomplète, rendant l’interprétation difficile. Ainsi, ces différentes techniques sont difficiles à mettre en place en routine aussi bien en ville qu’à l’hôpital.

Comment évaluer la fonction rénale en pratique

Il est désormais admis que la formule aMDRD (abbreviated Modification of Diet in Renal Disease formula) est la formule de choix pour évaluer de façon appropriée la fonction rénale. Pour des raisons pratiques et en l’absence d’alternative, la formule de Cockcroft-Gault peut toutefois être encore utilisée, dès lors que le patient concerné n’est pas « âgé » (âge inférieur à 65 ans) et présente un indice de masse corporelle normal (compris entre 18,5 et 25).

Formule aMDRD [2]

En cas d’insuffisance rénale, le diagnostic doit indiquer le stade d’insuffisance rénale, ou maladie rénale, sur la base de la définition internationale élaborée par le groupe de travail KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) de la National Kidney Foundation aux États-Unis, et validée à l’international par le groupe de travail des KDIGO (Kidney Disease : Improving Global Outcomes) (tableau 1) [3, 4].

Tableau 1 Définition et stratification de la maladie rénale chronique.

DFG = débit de filtration glomérulaire.

En pratique, il est difficile de dépister à l’officine l’insuffisance rénale. En effet, cela nécessiterait que les patients connaissent leur créatininémie lorsqu’ils se rendent à leur officine. Toutefois, il est possible de détecter les patients ayant une insuffisance rénale connue parmi ceux se présentant à l’officine.

Certains patients et certaines ordonnances peuvent permettre de suggérer la présence d’une pathologie rénale, comme par exemple les patients âgés, les patients hypertendus, diabétiques, anémiés et donc par extension les patients recevant des antihypertenseurs, des antidiabétiques ainsi que des agents stimulateurs de l’érythropoïèse et du fer, souvent prescrits chez ces patients en raison d’une anémie [5].

Par ailleurs, dans la mesure où l’insuffisance rénale est une maladie chronique, ces patients doivent régulièrement consulter un néphrologue. Il est donc possible de détecter les patients ayant une insuffisance rénale connue en leur demandant s’ils consultent ou non un néphrologue ou plus simplement « un médecin du rein ».

Enfin, les patients dialysés sont facilement identifiables. En effet, de par la nature du traitement d’épuration extrarénale, qui consiste habituellement en 3 séances d’hémodialyse hebdomadaires, de trois à quatre heures chacune, il est simple de leur demander s’ils sont insuffisants rénaux et donc de conclure au stade d’insuffisance rénale (Stade 5).

Recommandations d’adaptation posologique des antipaludéens chez le patient insuffisant rénal

Les chimioprophylaxies antipaludéennes sont choisies en fonction de la destination du voyage. D’après l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les pays peuvent être divisés en 3 groupes en fonction de la fréquence et de l’importance des résistances aux traitements antipaludéens (tableau 2). Ainsi, il est nécessaire de vérifier auprès du patient à quel groupe appartient le pays de destination.

Tableau 2 Recommandations chimioprohylaxiques en fonction de la destination (OMS).

Chez le patient insuffisant rénal, des modifications de la pharmacocinétique des antipaludéens peuvent survenir, nécessitant alors une réduction de dose ou l’utilisation d’alternative thérapeutique. En effet, d’une part, l’insuffisance rénale entraîne une réduction de l’excrétion urinaire des médicaments et/ou de leurs métabolites et, d’autre part, celle-ci est également à l’origine de modifications de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme des médicaments [6, 7]. Par ailleurs, chez le patient hémodialysé et en fonction du médicament, l’administration se fera avant ou après la séance d’hémodialyse afin de prévenir toute épuration extrarénale précoce par la machine d’hémodialyse.

En France, 5 principes actifs sont disponibles sous différentes formes pharmaceutiques dans l’indication de prévention du paludisme, la chloroquine, le proguanil, l’atovaquone, la méfloquine et la doxycycline

La chloroquine

La chloroquine et son principal métabolite actif, la deséthyl-chloroquine, sont majoritairement éliminés par voie urinaire : 50 à 60 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines [8-10]. De plus, chez les patients insuffisants rénaux, la demi-vie d’élimination de la chloroquine est significativement augmentée [10]. Il est donc nécessaire d’adapter la posologie de la chloroquine chez le patient insuffisant rénal [11].

Le proguanil

Il est métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 en deux métabolites dont l’un, le cycloguanil, est responsable de l’activité thérapeutique et de la toxicité hématologique. L’excrétion rénale sous forme active représente 25 à 60 % de la dose administrée [9]. Dans une étude, chez 27 patients insuffisants rénaux, une augmentation de l’exposition systémique (AUC) et de la demi-vie d’élimination du proguanil et de ses métabolites ont été observées. De plus, il existe plusieurs cas rapportant une mauvaise tolérance hématologique et digestive du proguanil chez les patients insuffisants rénaux [12, 13]. Il est donc nécessaire d’adapter la posologie du proguanil chez le patient insuffisant rénal [11].

L’atovaquone

Elle est majoritairement excrétée par voie biliaire. L’élimination urinaire est négligeable (0,6 %) [14]. Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire chez le patient insuffisant rénal [11].

La méfloquine

Elle est transformée par le foie en deux métabolites inactifs. L’élimination rénale sous forme inchangée est faible (2 à 9 %). L’absence de modifications pharmacocinétiques chez des patients hémodialysés a été rapportée après l’administration d’une dose de 250 mg par semaine pendant 2 semaines [15]. L’adaptation de la posologie n’est donc pas nécessaire chez le patient insuffisant rénal [11].

La doxycycline

Elle est éliminée à 46 % dans les urines sous forme active. Cependant, en cas d’insuffisance rénale, la demi-vie d’élimination reste inchangée. En effet, la diminution de l’élimination urinaire est compensée par une augmentation de l’élimination fécale [16]. Il n’est donc pas nécessaire d’adapter la posologie chez le patient insuffisant rénal [11].

Les recommandations d’adaptation posologique des antipaludéens chez le patient insuffisant rénal pour chaque stade d’insuffisance rénale et pour chaque médicament sont détaillées dans le tableau 3.

Tableau 3 Recommandations d’adaptation posologique des antipaludéens chez le patient insuffisant rénal.

Par ailleurs, l’utilisation de deux associations de médicaments demande une attention particulière chez le patient insuffisant rénal.

En effet, la Savarine^® est un comprimé pelliculé contenant 2 principes actifs, la chloroquine et le proguanil. Or en cas d’insuffisance rénale, il est nécessaire de réduire la posologie des deux médicaments, mais pas dans les mêmes proportions. La Savarine^® n’étant pas sécable, il est impossible d’ajuster correctement la posologie et il est donc nécessaire d’administrer la chloroquine et le proguanil séparément.

De même, la Malarone^® contient 2 principes actifs, le proguanil et l’atovaquone. Chez le patient insuffisant rénal, il est nécessaire de réduire la posologie du proguanil mais pas celle de l’atovaquone. Ainsi dans ce cas, une réduction de la posologie du proguanil entraînerait une inefficacité de l’atovaquone et donc de la Malarone^®. Inversement, le maintien de la posologie du proguanil entraînerait une augmentation de l’exposition systémique en médicament, responsable d’effets indésirables. De plus, une mauvaise tolérance pourrait conduire le patient à spontanément arrêter sa chimioprophylaxie, l’exposant ainsi à un risque de transmission du paludisme. L’utilisation de la Malarone^® est donc impossible chez le patient insuffisant rénal. La solution consisterait à administrer le proguanil et l’atovaquone séparément, toutefois, la seule spécialité pharmaceutique contenant de l’atovaquone (Wellvone^®) est une suspension buvable contenant 750 mg d’atovaquone par cuillère-mesure de 5 mL. Il faudrait donc utiliser environ 1,67 mL de Wellvone^® pour administrer les 250 mg d’atovaquone recommandés, soit un tiers de la cuillère-mesure. Par conséquent, dans ce cas précis, il est préférable de recourir à une alternative thérapeutique afin d’éviter une administration hasardeuse d’atovaquone.

Par ailleurs, aucun moyen préventif n’assure à lui seul une protection totale y compris chez le patient insuffisant rénal. Il est donc indispensable d’associer au traitement préventif des mesures de protection contre les piqÛres de moustiques. Ces moustiques piquent habituellement entre le coucher et le lever du soleil. La protection pendant cette période doit donc être maximale, avec le port de vêtements clairs, imprégnés et couvrants le soir et l’utilisation d’une moustiquaire imprégnée d’insecticide pour dormir (recommandations de l’OMS).

En outre, internet peut fournir plusieurs informations ou ressources pour améliorer la prise en charge des patients insuffisants rénaux désireux de voyager.

Le SiteGPR (http://www.sitegpr.com), destiné aux professionnels de santé, fournit en français les recommandations d’adaptation posologique des médicaments pour chaque stade d’insuffisance rénale, les chronoposologies par rapport aux séances de dialyse ainsi que des calculettes d’estimation de la fonction rénale.

De plus, il existe des agences de voyages pouvant organiser des voyages internationaux pour les patients dialysés dont par exemple http://www.eurodial.org/travel [17].

Enfin, il existe également des sites internet mettant à disposition un moteur de recherche permettant de localiser géographiquement les centres de dialyse existants (par exemple : http://www.globaldialysis.com) [17].

Conclusion

Au XXI^e siècle, les progrès technologiques et médicaux ont permis à des patients atteints de maladies chroniques de pouvoir voyager au-delà de l’Europe, notamment dans des régions où le paludisme est endémique. Même s’il est impossible de dépister en routine à l’officine une insuffisance rénale inconnue chez un voyageur, il semble néanmoins possible de détecter les patients insuffisants rénaux chroniques connus à l’aide d’un interrogatoire et de l’ordonnance et de s’assurer alors que la fonction rénale a été correctement évaluée à l’aide de la formule aMDRD.

Chez ces patients, il est alors nécessaire d’avoir une attention particulière envers leurs traitements notamment quant au choix des molécules et de la posologie des médicaments antipaludéens. En effet, chez ces patients, il est nécessaire d’une part, de réduire la posologie de la chloroquine et du proguanil et, d’autre part, d’éviter les associations fixes de médicaments comme la Malarone^® et la Savarine^®.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

1. Gaspari F, Perico N, Remuzzi G. Application of newer clearance techniques for the determination of glomerular filtration rate. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998 ; 7 : 675-80.

2. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009 ; 150 : 604-12.

3. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease : evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002 ; 39 (2 Suppl. 1) : S1-266.

4. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, et al. Definition and classification of chronic kidney disease : a position statement from Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005 ; 67 : 2089-100.

5. Janus N, Launay-Vacher V. Les médicaments de l’anémie. Moniteur Hospitalier 2009 ; 215 : 24-31.

6. Launay-Vacher V, Storme T, Izzedine H, Deray G. Pharmacokinetic changes in renal failure. Presse Med 2001 ; 30 : 597-604.

7. Verbeeck RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2009 ; 65 : 757-73.

8. Baird JK. Effectiveness of antimalarial drugs. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1565-77.

9. Chiluba EM, Fletcher KA, Price AH. The pharmacokinetics of proguanil in human subjects following a single oral dose. Afr J Med Med Sci 1987 ; 16 : 43-6.

10. Salako LA, Walker O, Iyun AO. Pharmacokinetics of chloroquine in renal insufficiency. Afr J Med Med Sci 1984 ; 13 : 177-82.

11. SiteGPR [Internet]. Guide de Prescription et Rein. [cité 2011 avr 28] ; Available from : http://www.sitegpr.com/.

12. Tattersall JE, Greenwood RN, Baker LR, et al. Proguanil poisoning in a hemodialysis patient. Clin Nephrol 1987 ; 28 : 104.

13. Sirsat RA, Dasgupta A. Haematological complications of proguanil in a patient with chronic renal failure. Nephron 1997 ; 75 : 108.

14. Spencer CM, Goa KL. Atovaquone. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in opportunistic infections. Drugs 1995 ; 50 : 176-96.

15. Crevoisier CA, Joseph I, Fischer M, et al. Influence of hemodialysis on plasma concentration-time profiles of mefloquine in two patients with end-stage renal disease : a prophylactic drug monitoring study. Antimicrob Agents Chemother 1995 ; 39 : 1892-5.

16. Houin G, Brunner F, Nebout T, et al. The effects of chronic renal insufficiency on the pharmacokinetics of doxycycline in man. Br J Clin Pharmacol 1983 ; 16 : 245-52.

17. Ericsson CD. Travellers with pre-existing medical conditions. Int J Antimicrob Agents 2003 ; 21 : 181-8.