Prévention de la dégénérescence maculaire liée à l'âge

ARTICLE

Auteur(s) : Delphine Couasnon, Elsa Cobast, Aude Herve, Emilie Le Hazif, Alain B Legrand

Faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques, Université de Rennes 1, 2, avenue du professeur Léon Bernard, 35043 Rennes cedex

Introduction

La DMLA est la 3^e cause mondiale de déficience visuelle (première cause dans les pays industrialisés) et représente 8,7 % des causes de cécité au monde.

La DMLA est la première cause de handicap visuel chez les personnes de plus de 50 ans dans les pays développés. Le risque de survenue de la maladie augmente avec l'âge et dépasse 25 % de la population après 75 ans.

Elle touche 2 millions de personnes en France, majoritairement atteintes d'une forme peu sévère. Les formes sévères concernent près de 150 000 à 200 000 Français.

Le principal facteur de risque en est donc l'âge. D'autres facteurs de risque adjuvant sont incriminés, comme le tabagisme, l'influence génétique, le degré de pigmentation (risque plus important en cas d'iris clair), l'hypertension artérielle, les ultraviolets et un déséquilibre alimentaire.

L'œil a une place prépondérante dans la pathologie liée à l'oxygène : il est exposé non seulement à des réactions inflammatoires, mais également aux méfaits du soleil et de la pollution atmosphérique.

Notre problématique est d'évaluer, au regard des propriétés étiologiques de la DMLA, si des traitements de supplémentation peuvent garantir une prévention de la survenue de la pathologie. Pour y répondre, nous allons étudier le rôle des antioxydants, puis de la lutéine et enfin des oméga-3.

Première partie : Physiopathologie de la DMLA (dégénérescence maculaire liée à l'âge)

Anatomie et physiologie de l'œil humain

L'organisation de l'appareil de la vision [1]

Tunique externe

• – la sclérotique (= blanc de l'œil), la plus résistante des tuniques de l'œil. C'est la membrane de protection de l'œil, peu vascularisée, riche en collagène. Elle devient transparente en avant pour donner la cornée ;
• – la cornée principale lentille de l'œil. Elle assure la fonction de protection de l'œil contre les micro-organismes.

Tunique moyenne : l'uvée (membrane vasculaire, nourricière)

• – la choroïde est une membrane vascularisée disposée autour de la rétine, assurant sa nutrition. Les cellules de cette tunique renferment un pigment, la mélanine, qui lui donne une couleur brun foncé, afin que les rayons ne pénètrent que par la pupille ;
• – l'iris donne la couleur de l'œil. Constituant le diaphragme de l'œil, jouant sur la quantité de lumière entrant ;
• – le corps ciliaire sécrète l'humeur aqueuse (figure 2).

Tunique interne ou membrane nerveuse (figure 3)

• – La rétine ;
• – La tache jaune ou macula ;
• – Le point aveugle : point de sortie, où les fibres nerveuses se réunissent pour former le nerf optique. Il ne comporte pas de cellule photosensible.

Nous allons étudier plus en détail la rétine, siège de la pathologie.

La rétine [1-4]

Organisation de la rétine

• – l'épithélium pigmentaire reposant sur la membrane de Bruch, et le neuroépithélium ;
• – le neuroépithélium quant à lui, est constitué de 3 groupes d'éléments suivants :
  • 1. une chaîne de 3 neurones : cônes et bâtonnets, les cellules bipolaires et les cellules ganglionnaires ;
  • 2. des neurones d'association ;
  • 3. les cellules gliales de soutien (tels que les astrocytes, la glie paravasculaire, la microglie, et surtout les cellules de Müller).

La stratification de ces trois groupes d'éléments réalise une organisation en dix couches, détaillées sur la figure 4.

La choroïde

Celle-ci comprend 2 structures :

• – la lame choriocapillaire qui constitue la vascularisation de l'ensemble de la rétine, permet l'apport des nutriments ;
• – la membrane de Bruch : elle nourrit et oxygène l'ensemble de la rétine. En effet, il existe des échanges métaboliques très importants à travers cette membrane ; échanges avec la rétine externe, l'épithélium pigmentaire et la choriocapillaire (étant la principale source de nutriments).

La membrane de Bruch, constituée de phospholipides, forme une barrière de filtration semi-perméable à travers laquelle les nutriments passent de la choriocapillaire vers les photorécepteurs, et les produits de dégradation cellulaire (déchets issus des réactions photochimiques) passent dans la direction opposée. Cette membrane s'épaissit naturellement avec l'âge. La membrane de Bruch semble par ce phénomène contribuer à l'étiologie de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).

La rétine et ses 10 couches successives

• – (1) L'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) : monocouche de cellules rétiniennes (ayant des propriétés de cellules épithéliales) et de granules pigmentaires (mélanine et lipofuscine). Chaque cellule de cet épithélium sera en contact avec au moins 25 bâtonnets ou cônes.

Il possède plusieurs rôles :

• – l'absorption des rayons UV ;
• – le maintien de la BHR (barrière hémato-rétinienne) ;
• – la participation au cycle visuel (absorbe tous les photons qui n'ont pas été captés par les photorécepteurs) ;
• – la phagocytose des segments externes des photorécepteurs ;
• – les apports de nutriments et métabolites à la rétine neurosensorielle.

Cet épithélium a un rôle essentiel à la fois fonctionnel et métabolique. Il a un rôle de transport, d'interface entre la choroïde et le reste de la rétine par transports actif ou passif. Le transfert des métabolites tels que les acides gras existe de la choroïde vers les photorécepteurs et inversement. L'EPR est l'élément essentiel à l'apport de nutriments aux photorécepteurs. S'il se produit une défaillance au sein de cet épithélium, telle qu'une rupture ou lésion, il y aura un déficit dans ce mécanisme d'apport et de rejet au niveau rétinien.

L'épithélium pigmentaire rétinien et les acides gras : l'épithélium aurait la faculté de s'enrichir en DHA et de produire des métabolites neuroprotecteurs. Il agirait comme une « plaque tournante » du métabolisme des acides gras pour la rétine et pourrait constituer une cible à privilégier dans le cadre d'une prévention nutritionnelle destinée à prévenir les pathologies oculaires liées au vieillissement.

• – (2) Les photorécepteurs (ou cellules visuelles) : ils servent à décomposer les informations lumineuses en signaux électriques, qui seront envoyés au nerf optique.

Il existe deux types de photorécepteurs : les cônes et les bâtonnets (figure 5).

• – Les cônes : environ 6 millions de cellules dans la rétine, la plus grande concentration est dans la macula. Il existe 3 types différents de cônes servant à décomposer la lumière en couleurs. On parle de 3 pigments rétiniens : iodopsine S pour le bleu, iodopsine M pour le vert et iodopsine L pour le rouge. Ils permettent une vision centrale détaillée et la perception de la couleur.
• – Les bâtonnets : environ 125 millions de cellules dans la rétine. Ils sont responsables de la vision périphérique et de la vision nocturne. Ils sont constitués d'un unique pigment rétinien : la rhodopsine.

Les photorécepteurs requièrent une quantité importante d'oxygène afin de transmettre les signaux au cerveau. En métabolisant l'oxygène, les cellules produisent beaucoup de déchets qui doivent être rejetés de manière efficace afin que les cellules puissent fonctionner normalement. La livraison d'oxygène et le rejet des déchets sont le travail de l'épithélium pigmentaire rétinien, de la membrane de Bruch et de la choroïde qui fonctionnent ensemble comme une « unité sanitaire ».

• – (4) La couche des grains externes : elle correspond aux noyaux des cellules visuelles.
• – (6) La couche des grains internes : elle est formée par les corps cellulaires des cellules bipolaires, amacrines, horizontales et de Müller.
• – (5 et 7) Les couches plexiformes : constituent des synapses entre les différentes cellules.

Vascularisation de la rétine

Au niveau de la macula, il y existe une zone avasculaire (la fovéa). Cette zone est entourée par un capillaire continu ; par conséquent, dans cette partie avasculaire, les échanges se font par l'intermédiaire de la choriocapillaire.

La région maculaire [5]

• – La macula, située dans la rétine centrale est responsable de la vision fine, nous permettant de lire, écrire, et réaliser toutes les activités manuelles de détail. En effet, elle est uniquement composée de cônes, assurant une motilité visuelle maximale. Par conséquent, dans la DMLA seule la vision centrale est altérée ; la vision périphérique étant conservée, du fait que les bâtonnets ne sont pas atteints.Les berges sont plus épaisses car elles comprennent, en plus de la structure rétinienne normale, les éléments d'association et de transmission qui manquent à la fovéa. La plexiforme externe des berges est étirée oblique, nommée « couche de Henlé ». C'est dans cette couche que se collectent les œdèmes maculaires.La lutéine est un pigment caroténoïde qui est concentré dans la macula, donnant ainsi sa couleur jaune.
• – La fovea, le centre de la macula, est constituée uniquement de cônes, et l'acuité visuelle y est donc maximale.

Dégénérescence maculaire liée à l'âge : La physiopathologie

Définition [6-8]

Les défaillances physiopathologiques à l'origine d'une DMLA [5, 9]

Une autre théorie suggère que les vaisseaux sanguins sous-jacents, qui fournissent les nutriments et rejettent les déchets de l'épithélium pigmentaire rétinien et des photorécepteurs, ne fonctionnent pas correctement. Par conséquent, il y aura un manque d'oxygène et accumulation des déchets. Ce manque d'oxygène entraîne une hypoxie, qui va induire la libération du VEGF (vascular endothelial growth factor). Ce facteur de croissance vasculaire va quant à lui induire la mise en place d'un mécanisme de compensation par la formation de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux, on parle de néovascularisation choroïdienne.

Aujourd'hui les mécanismes expliquant la formation de ces néovaisseaux ne sont pas encore tous connus. En revanche, le rôle du facteur de croissance VEGF dans le développement de ces néovaisseaux est bien identifié.

Ces néovaisseaux sont à l'origine de décollements pigmentaires et d'hémorragies au niveau de la macula, qui vont gêner la vision.

Les radicaux libres sont produits en grande quantité par la macula, et neutralisés par les antioxydants. Malheureusement, l'organisme lorsqu'il est exposé à des facteurs influençant, va produire un taux de radicaux libres supérieur à ses besoins. Ces radicaux libres réagissent avec les cônes des photorécepteurs dans la macula et produisent une quantité anormale de déchets, qui s'accumulent et entraînent un dysfonctionnement au niveau des cellules photoréceptrices.

Les facteurs de risques [7, 10]

• – l'âge (personne de plus de 50 ans) est un facteur de risque essentiel, contre lequel on ne peut évidemment pas agir. La prévalence de l'apparition de la DMLA chez les plus de 80 ans est de 30 % ;
• – le deuxième facteur de risque reconnu est le tabac. Une étude a montré l'augmentation de la fréquence de la DMLA chez les fumeurs ; ce risque persiste jusqu'à 20 ans après l'arrêt du tabac. Les sujets fumant plus de 20 cigarettes par jour ont un risque de DMLA multiplié par 2,5. Le tabagisme pourrait favoriser l'apparition de néovaisseaux choroïdiens. Cependant des personnes n'ayant jamais fumé de leur vie peuvent être atteintes de DMLA ;
• – l'hérédité intervient dans la survenue de la DMLA, même si la probabilité de transmission aux descendants n'est pas encore prouvée, au moins 3 gènes seraient impliqués. La présence d'un seul allèle favorisant multiplie par 2 à 5 le risque d'être atteint. Le risque est supérieur à 80 % avec 3 allèles favorisants ;
• – l'alimentation est le facteur de risque que nous allons étudier. Les patients atteints de DMLA seraient aussi ceux ayant un régime faible en vitamines, minéraux et oligoéléments ;
• – la lumière : on a cru longtemps que les rétinopathies étaient dues à une élévation de la température provoquée par l'observation directe du soleil (notamment au cours d'éclipse). On admet aujourd'hui que les effets solaires rétiniens sont de nature photochimique et qu'ils ont pour siège les photorécepteurs et l'épithélium pigmentaire de la rétine. En effet, les photons de haute énergie détruisent l'article externe des photorécepteurs. Ainsi, la rétine du sujet âgé, protégée par un cristallin opacifié, devient dangereusement exposée après chirurgie de la cataracte (les cristallins artificiels présentent de mauvaises qualités d'absorption des UV et de la lumière bleue). La différence entre les pigments de l'épithélium pigmentaire rétinien que sont la mélanine et la lipofushine, réside dans leurs taux. La mélanine est un piège à radicaux libre alors que la lipofushine ne l'est pas ; lors de la vieillesse la lipofushine augmente, par conséquent on observe une forte concentration de l'oxygène dans épithélium pigmentaire.

D'autres facteurs de risque tels que la couleur des yeux, l'hypertension artérielle et l'obésité ont été évoqués, mais à l'heure actuelle, ils ne sont pas confirmés.

Les formes cliniques [6-8, 11]

Étiologie de la DMLA

• – apparition de Drusen : taches blanches dues à l'accumulation de déchets lipidoprotéiques sous la rétine (figures 6 et 7). Les Drusen sont des dépôts localisés de lipides et lipoprotéines, secondaires à une accumulation de déchets métaboliques dus à la destruction de cellules photoréceptrices ;
• – l'altérationde l'épithélium pigmentaire : les cellules épithéliales et photoréceptrices disparaissent et laissent la place à des plages cicatricielles au niveau de la rétine. Lorsque ces plages cicatricielles vont se rejoindre, on parle de scotome, zone où l'acuité visuelle est nulle. Ce phénomène atrophique serait lié à la présence des Drusen qui altéreraient les échanges métaboliques rétiniens.

Les différentes formes

• – la forme précoce caractérisée par une petite quantité de Drusen et une pigmentation rétinienne anormale (hypo ou hyperpigmentation). Cette forme est très souvent asymptomatique. On peut aussi parler de stades 1 et 2 ;
• – la forme intermédiaire caractérisée par la présence d'un taux élevé de Drusen d'une taille moyenne. On observe des parties atrophiées mais qui ne sont pas étendues à la macula. On peut aussi parler de stade 3 ;
• – on distingue deux formes évolutives (ou stade 4), la forme atrophique (ou « sèche ») et la forme exsudative (ou « humide »). Elles ont les mêmes conséquences sur la vision mais évoluent à des vitesses différentes. Le stade débutant est le même dans les deux cas : apparition de Drusen au niveau de la macula ou altération de l'épithélium pigmentaire rétinien.

La DMLA « sèche » ou atrophique est la forme la plus fréquente (figure 8). D'évolution lente, elle aboutit inévitablement vers une baisse sévère de l'acuité visuelle. Elle se caractérise par la disparition progressive des cellules visuelles et pigmentaires de la rétine (cônes et bâtonnets). Ces cellules sont remplacées par des lésions atrophiques au niveau de la macula. Elles s'étendent lentement pendant de nombreuses années sans gêne visuelle. Elles finissent par se rejoindre et toucher la macula, entraînant alors une altération de la vision. On parle de scotome : portion du champ visuel dépourvue de vision. Les personnes atteintes par cette forme ressentent le besoin d'une lumière forte pour lire et souffrent d'éblouissements. Aujourd'hui, aucun traitement n'existe pour cette forme atrophique.

La DMLA exsudative ou « humide » est la forme la moins fréquente (figure 9). Elle se caractérise par la formation de néovaisseaux choroïdiens sous la macula, gênant ainsi la vision. Comme ils laissent passer facilement le sérum et le sang, cela va donner un soulèvement de l'épithélium pigmentaire, avec des hémorragies et des exsudats. L'évolution se fera vers une cicatrice fibreuse avec une atrophie du tissu choriorétinien. Son évolution peut être particulièrement rapide, conduisant à une perte de la vision centrale en quelques semaines à quelques années. Pour cette forme, des solutions thérapeutiques existent.

Les signes cliniques et symptômes [7]

Les premiers signes de la maladie sont habituellement discrets et peuvent être négligés. Attention, une baisse de la vision chez la personne qui prend de l'âge ne doit pas être mise sur le compte du vieillissement naturel.

Les symptômes caractéristiques évoluent par la suite, le stade le plus avancé est l'apparition d'une tache au centre du champ visuel.

Les signes cliniques évocateurs (figure 10)

Les deux yeux sont-ils forcément atteints ?

S'il existe une DMLA exsudative ou « humide » à un œil, il y a un risque de la développer au deuxième.

À retenir : les symptômes qui doivent alerter

Une baisse de la sensibilité aux contrastes.

Une baisse d'acuité visuelle.

Une vision déformée ou gondolée.

Une apparition d'une tache centrale : un scotome.

Les examens pour poser le diagnostic [7, 11-13]

Pour le diagnostic, la première étape consiste à mesurer l'acuité visuelle de près et de loin. Puis l'ophtalmologiste procède à un examen du fond d'œil (permet de mettre en évidence certaines anomalies caractéristiques d'une DMLA tels que les Drusen, altération de l'épithélium pigmentaire, les hémorragies et les exsudats).

Suivant la forme de DMLA diagnostiquée, d'autres examens peuvent être prescrits.

L'angiographie

L'OCT (tomographie en cohérence optique)

Test d'Amsler

Les patients présentant des anomalies maculaires telle que la DMLA voient ce type d'images (figures 12 et 13).

Comment vivre avec une DMLA ? [7]

Généralités

Le mode de vie n'est pas forcément modifié par la DMLA : il est possible de voyager, prendre l'avion. Les personnes peuvent continuer à avoir une activité physique régulière.

Le champ visuel périphérique étant conservé, les malades gardent une certaine autonomie et accomplissent sans aide les gestes quotidiens : se déplacer, s'habiller, manger.

Dans le cas le plus gênant, une tâche centrale (scotome) peut empêcher, par exemple, de lire, de reconnaître les visages dans la rue et de pratiquer des activités de bricolage précis.

Le problème de la conduite automobile

Des conseils pour l'aménagement du lieu de vie

Éviter les risques de chute en supprimant les obstacles comme des meubles non positionnés le long du mur, des fils électriques qui traînent par terre, des tapis non fixés.

Utiliser un téléphone à grosses touches.

Avoir un réveil ou une montre parlante.

La prévention

• – la prévention primaire consiste à dépister les personnes à risque avant les premiers signes de la maladie, afin de leur proposer des mesures de protection. Il s'agit au niveau national de recommander dans la population des mesures préventives telles que la lutte contre le tabagisme, ou encore un régime alimentaire approprié (riche en antioxydants, en lutéine ou encore en DHA) mais aussi le port de lunettes de haute protection contre les rayons lumineux ;
• – la prévention secondaire a pour but de limiter l'évolution des lésions, en intervenant avant l'apparition des symptômes. Le maître mot de cette prévention est donc le dépistage des cas asymptomatiques. Elle correspond à la détection des premiers signes de maculopathie liée à l'âge (MLA) ou de dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) par un examen du fond d'œil à partir de l'âge de 55 ans ;
• – la prévention tertiaire a pour objectif de réduire les complications de la DMLA, pour limiter les conséquences de la maladie et améliorer la qualité de vie des personnes. La prévention tertiaire correspond à l'ensemble des éléments diagnostiques et thérapeutiques mis en œuvre dans les meilleurs délais afin d'assurer la prise en charge optimale des patients et la meilleure acuité visuelle possible. Elle correspond également à l'ensemble des mesures d'éducation du patient pour une détection précoce des symptômes en cas de récidive ou d'atteinte du deuxième œil et surtout à sa prise en charge rapide.

De multiples nutriments interviennent dans la vision et pourraient influencer le déclenchement et/ou l'évolution de la DMLA, notamment : les antioxydants, les xanthophylles (lutéine et zéaxanthine) ainsi que les acides gras oméga-3 à longues chaînes : DHA et EPA. Cette optique d'apport nutritionnel fait partie intégrante de la prévention primaire, que nous allons donc étudier.

Deuxième partie : DMLA et stress oxydant

Le stress oxydant [14]

Origine du stress oxydant dans la DMLA

L'excès tissulaire des espèces oxygénées réactives crée un stress oxydant qui se manifeste par des altérations structurales et fonctionnelles dues à l'attaque radicalaire des lipides, des protéines et des acides nucléiques. D'autre part, le stress oxydant est capable de réguler l'expression de gènes impliqués notamment dans la croissance cellulaire et dans l'apoptose. Plusieurs circonstances rencontrées dans la DLMA sont susceptibles d'être à l'origine d'un stress oxydant qui pourrait prendre part à l'étiopathogénie de la maladie.

Les espèces réactives de l'oxygène formées au niveau de la rétine [15]

• – la consommation d'oxygène est beaucoup plus importante dans la rétine que dans n'importe quel autre organe ;
• – la rétine est soumise à une irradiation cumulative de niveau élevé ;
• – les membranes de la couche externe photoréceptrice sont riches en acides gras polyinsaturés facilement oxydables et pouvant être à l'origine de chaînes de réactions cytotoxiques ;
• – ces espèces réactives peuvent également découler de réactions enzymatiques le plus souvent catalysées par les oxydases.

Les FRO sont le plus souvent des radicaux libres. Or, l'état radicalaire est dit « instable », le radical libre réagit de façon fugace avec tous les édifices moléculaires voisins, même ceux chimiquement les plus stables. Dès lors, une cascade de réactions chimiques formant de nouveaux radicaux libres va se mettre en place.

L'anion superoxyde (O₂·^–) [16]

Cette réduction est essentiellement le fait de l'activité d'une enzyme membranaire, la NADPH oxydase, présente le plus souvent dans les phagocytes.

O₂·^– peut également provenir de la réduction d'O₂ par la chaîne mitochondriale de respiration cellulaire.

O₂·^– est lui-même un faible oxydant mais il joue un rôle important du fait de sa participation à la formation des autres FRO.

Le peroxyde d'hydrogène (H₂O₂)

Cette réaction a lieu sous la dépendance d'une enzyme : la superoxyde dismutase (SOD) et donne naissance au peroxyde d'hydrogène qui possède un fort pouvoir oxydant.

Le radical hydroxyle (OH.)

Le radical hydroxyle est plusieurs milliers de fois plus réactif qu'O₂·^–.

L'oxygène singulet (¹O₂) [16]

Ce n'est pas un radical toxique et il ne semble jouer qu'un rôle mineur dans l'éventail des effets toxiques dus aux FRO.

La génération de ces FRO au niveau de la rétine initie une cascade de réactions biochimiques et toxiques. Ces réactions peuvent endommager les tissus biologiques de la rétine s'ils ne sont pas suffisamment détruits ou piégés par les systèmes antioxydants.

La peroxydation lipidique [17]

En plus de ces aldéhydes, il se forme du malondialdehyde (MDA) et du 4-hydroxynonenal (HNE) qui représentent les produits majeurs de la peroxydation lipidique.

Les chromophores de la rétine et la lipofuscine [18-23]

Les chromophores rétiniens sont par exemple la rhodopsine, la mélanine, la lipofuscine et les enzymes respiratoires mitochondriales (notamment la cytochrome C-oxydase).

La lipofuscine est un pigment composé de lipides et de protéines dont la teneur augmente avec l'âge. On parle de « pigment du vieillissement », elle est utilisée comme un marqueur de sénescence cellulaire. La peroxydation lipidique, l'inactivation enzymatique ainsi que le dysfonctionnement cellulaire de l'épithélium pigmentaire (figure 15) participent à la formation de lipofuscine. La lipofuscine provoque une diminution de la capacité phagocytaire de l'épithélium pigmentaire rétinien et une inhibition des enzymes protéolytiques des lysosomes.

De plus, la lipofuscine contribue au stress oxydant en tant que chromophore. Elle sensibilise les cellules épithéliales à la lumière bleue, provoquant ainsi la production d'oxygène singulet et de radicaux libres. Ceci induit des réactions photo-oxydatives qui endommagent ces cellules et causent leur mort par apoptose (figure 15).

La stimulation du métabolisme oxydant [24, 25]

Miceli et al. [24] ont montré que l'épithélium pigmentaire possédait une NADPH oxydase localisée dans les phagosomes. Cette NADPH oxydase (activée par la phagocytose) entraîne la production de H₂O₂ intracellulaire. L'équipement de l'épithélium en systèmes de défense antioxydants lui permet normalement d'éviter les lésions oxydatives et la mort cellulaire. Cependant des études récentes rapportent que les défenses cellulaires antioxydantes (catalase, glutathion peroxydase, métallothionéine) sont diminuées dans la rétine de singes atteints de DMLA précoce ce qui pourrait rendre compte de l'atteinte de l'épithélium.

Ischémie [26-30]

L'ischémie peut aussi être considérée, non pas comme un facteur primaire de la dégénérescence maculaire, mais comme un élément secondaire responsable de son évolution. Il est en effet démontré que l'hypoxie stimule la libération du facteur de croissance vasculaire VEGF. Ce facteur est impliqué dans les processus de néovascularisation post-ischémiques. Des études récentes démontrent en outre que des formes réactives de l'oxygène, comme O₂·^– et H₂O₂, sont capables de stimuler la libération du VEGF dans différents tissus dont l'épithélium pigmentaire. Ainsi le stress oxydant dû à l'ischémie, à une réaction inflammatoire ou à une génération radicalaire pourrait être en partie responsable de la néovascularisation

Les altérations cellulaires et enzymatiques

Enzymes antioxydantes [31, 32]

La mitochondrie [15]

Protéasome [33]

Enzymes impliquées dans le métabolisme lipidique

Au cours du vieillissement, la fluidité membranaire est affectée du fait du stress oxydant et d'une modification du métabolisme lipidique (les activités delta 6 et 9 désaturase diminuent).

La modulation génique [34]

Les différents systèmes antioxydants de la rétine

Les systèmes de défenses enzymatiques

La superoxyde dismutase (SOD)

La SOD est localisée au niveau des segments internes de la couche des photorécepteurs et de l'EPR (épithélium pigmentaire rétinien).

La glutathion peroxydase (Se-Gpx)

Elle agit selon la réaction située ci-dessous :

Ces deux réactions sont couplées avec l'oxydation du glutathion et la réduction du NADP⁺ en NADPH, H⁺.

La catalase [35, 36]

Lors du vieillissement, on observe une diminution liée à l'âge de la catalase dans l'épithélium pigmentaire rétinien.

Le glutathion (GSH)

Le GSH intervient en tant que cofacteur de la peroxydation lipidique : il permet de transformer un lipoperoxyde (ROOH) en alcool (ROH). Il agit également en tant que cofacteur de la Se-Gpx.

Les vitamines antioxydantes

La vitamine C (acide ascorbique) [37]

En s'associant à d'autres molécules antioxydantes comme le glutathion, la vitamine C piège les radicaux libres de l'oxygène et les radicaux ROO^–.

Par exemple :

La vitamine C protège aussi les membranes contre la peroxydation lipidique en régénérant la vitamine E, principal antioxydant liposoluble membranaire.

La vitamine E (alpha tocophérol) [32, 38, 39]

Grâce à sa lipophilie, elle peut s'insérer dans les doubles couches lipidiques des membranes cellulaires où elle constitue un excellent piégeur de radicaux lipoperoxyles ROO- formés sur les AGPI (acides gras polyinsaturés). Ce rôle essentiel lui confère le pouvoir de stabilisant de membrane.

La vitamine E est régénérée aux dépens de la vitamine C ou du glutathion réduit. C'est un exemple d'inter-relation vitaminique.

De plus la vitamine E agit en synergie avec les enzymes antioxydantes SOD, GPO, catalase.

Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence une corrélation inverse entre les concentrations plasmatiques en vitamine E et le risque de DMLA.

La vitamine A et bêtacarotène [40]

De plus, elle a une activité antiradicalaire et protège les cellules des dommages de la lipoperoxydation.

Le bêtacarotène n'est quant à lui pas retrouvé en grande quantité dans la rétine, seules la lutéine et la zéaxanthine sont présentes à haute concentration au niveau de la macula.

Les oligoéléments : zinc et sélénium

Le zinc

En outre, le zinc initie la synthèse de métallothioléine, connue pour sa capacité à fixer les radicaux hydroxyles et stabilise les lipides membranaires contre l'oxydation.

Le sélénium

Prévention nutritionnelle de la DMLA par les antioxydants

Besoins de la rétine

Prévention de la DMLA et vitamines

Vitamine C et DMLA

Les sources de vitamine C dans l'alimentation

Notre besoin journalier en vitamine C est de 60 mg/j.

Études sur la vitamine C [41]

• – 12 études n'ont pas trouvé une association significative ;
• – 1 étude montre qu'un niveau bas de vitamine C observé chez des patients italiens est corrélé à l'apparition de DMLA ;
• – 1 étude suggère que des niveaux élevés de vitamine C provenant de la nourriture ou de compléments alimentaires étaient associés à un risque plus élevé de DMLA précoce.

Conclusions

Vitamine E et DMLA

Les sources de vitamine E dans l'alimentation

Notre besoin journalier en vitamine E est de 10 mg/j.

Études sur la vitamine E [32, 43-47]

Sur le plan épidémiologique, le taux plasmatique de vitamine E est inversement corrélé à la survenue d'une DMLA dans l'étude cas-témoins Eye Disease Case-Control Study Group [EDCCS] [43] et dans une étude prospective (Baltimore Longitudinal Study of Aging) [44], mais de façon non significative (du fait d'un grand intervalle de confiance).

L'étude POLA [32] a en revanche démontré une diminution significative de 80 % du risque de survenue d'une DMLA chez les sujets ayant des concentrations plasmatiques plus élevées en vitamine E.

Enfin, le niveau tissulaire de la vitamine E ne présente pas de lien fort avec les apports alimentaires.

Conclusions [42]

En effet, bien qu'une haute concentration plasmatique en vitamine E semble donner un effet protecteur contre la DMLA, nous ne pouvons pas affirmer au vu de ces études que la prise de compléments ou un régime alimentaire riche en vitamine E permet une forte concentration plasmatique.

Le cocktail de micronutriments de l'étude AREDS contenait également de la vitamine E à haute dose.

Multivitamines et DMLA

Les multivitamines [48]

Tableau récapitulatif des AJR des vitamines

Études sur les multivitamines [49, 50]

Conclusions [51-53]

De plus, la preuve d'un avantage peut être dure à démontrer car les patients ayant des antécédents familiaux de DMLA ont souvent déjà recours à des supplémentations. Ceci peut donc entraîner un « bruit » qui fausse les résultats.

Or, le bienfait des multivitamines a été mis en évidence pour retarder l'apparition de cataracte. Même s'il manque des preuves que les multivitamines influencent l'évolution de la dégénérescence maculaire, pourquoi ne pas recommander les multivitamines « à tout hasard » ?

L'idée que les multivitamines sont bonnes pour la santé en général reste controversée et les preuves d'efficacité des multivitamines dans des essais cliniques manquent.

Certains médecins émettent des réserves quant à la supplémentation et préfèrent privilégier l'apport des vitamines par l'alimentation. L'alimentation fournit une plus grande richesse de formes chimiques. Par exemple, dans les compléments alimentaires, la vitamine E est représentée par l’α-tocophérol, qui est l'isomère considéré comme celui ayant la plus haute activité. Or, dans l'alimentation, c'est le γ-tocophérol qui constitue la majorité de la vitamine E. Ces 2 isomères l’α-tocophérol et le γ-tocophérol possèdent des propriétés différentes dans la prévention de la pathogénie de maladies chroniques.

De plus, la supplémentation en α-tocophérol réduit la concentration dans le plasma et dans les tissus de γ et δ-tocophérols d'origine alimentaire.

Par conséquent, la forme trouvée dans les suppléments ne peut être suffisante et peut en réalité réduire la biodisponibilité d'autres substances nutritives, bien qu'il y ait actuellement peu de preuve de risques spécifiques pour la santé.

Un second avantage des aliments est qu'ils contiennent plusieurs espèces chimiques qui peuvent avoir des bénéfices sur la santé. Par exemple, la lutéine et zéaxanthine trouvées dans les végétaux verts foncés ont un rôle important dans la santé de l'œil et dans l'état général. Il y a donc probablement d'autres substances contenues dans les aliments dont nous sommes actuellement ignorants. De plus, les multivitamines peuvent donner aux patients un faux sens de sécurité sur leur statut nutritionnel. Le risque est donc que les patients diversifient moins leur alimentation.

De plus, certaines substances sont mieux absorbées lorsqu'elles sont prises au sein d'un aliment, comme la vitamine E.

Risques [54, 55]

Remarque : les préparations multivitaminiques avec vitamine A fournissent typiquement 800 μg/j, bien en dessous de la limite supérieure sûre. La consommation journalière de vitamine A est en moyenne de 1 000 μg/j.

Prévention de la DMLA et zinc

Les sources de zinc dans l'alimentation

Notre besoin journalier en zinc est de 15 mg/j.

Études sur le zinc [56, 57]

Le zinc a été également étudié lors de l'étude AREDS.

Risques [58]

La toxicité aiguë de zinc est assez rare. Cependant, l'ingestion de zinc en excès (100-300 mg/j) peut conduire à des douleurs gastriques, des nausées et des vertiges. Dans l'AREDS, la supplémentation en zinc (avec le cuivre) n'a pas significativement influencé les niveaux de lipides dans le sang, mais des effets à plus long terme n'ont pas été étudiés.

Conclusions

Nous verrons par la suite que l'étude AREDS a mis en évidence que le zinc joue un rôle au niveau de la prévention de la dégénérescence maculaire.

Prévention de la DMLA et sélénium

Les sources de sélénium dans l'alimentation

Notre besoin journalier en sélénium est de 60 μg/j.

Étude sur le sélénium [59]

Cette étude montre l'intérêt d'une supplémentation en sélénium sur les critères fonctionnels de la vision (acuité visuelle, vision des contrastes, pic maculaire) pour des patients atteints d'une DMLA. Mais là encore, les doses utilisées sont des doses pharmacologiques et non nutritionnelles.

Au cours de cette étude, il en ressort qu'un traitement journalier de 960 μg de Granions^® de sélénium au long cours est bien toléré : en effet, aucun élément indésirable lié au traitement n'a été constaté.

Cependant, une étude [59] a montré que le sélénium à hautes doses peut favoriser la cataracte.

Par conséquent, le sélénium semble bien jouer un rôle au niveau de la prévention de la DMLA mais il reste à préciser à quelle dose on doit l'utiliser dans la supplémentation. Enfin, le sélénium n'a pas été pris en compte lors de l'étude AREDS que nous allons voir au point suivant.

Etude AREDS (Age Related Eyes Disease Study, report n° 8, 2001) [42-44]

Présentation de l'étude

L'étude AREDS est actuellement l'étude de référence dans la mise en place de traitements préventifs contre la DMLA.

Classification des patients de l'AREDS et selon divers stades de DMLA (figure 19)

• – Stade 1 : quelques Drusen de petit taille (< 63 μm) ;
• – Stade 2 : nombreux Drusen de petite taille, quelques Drusen de taille moyenne (entre 63 et 125 μm) et anomalies de pigmentation ;Acuité visuelle conservée pour les stades 1 et 2 ;
• – Stade 3 : nombreux Drusen d'une taille entre 63 et 125 μm ou plus, ou des surfaces non centrales avec atrophie géographique ;
• – Stade 4 : patients avec perte de vision d'un œil due à une DMLA dans un œil (néovascularisation choroïdienne, maculopathie exsudative) ;Baisse de l'acuité visuelle pour les stades 3 et 4.

Au sein de ces 4 catégories, les effets de quatre traitements ont été étudiés, effectués de façon randomisée.

Groupes d'antioxydants étudiés

• – Groupe 1 : « antioxydants : vitamine C » (500 mg/j), vitamine E (400 UI/j) et bêtacarotène (15 mg/j)
• – Groupe 2 : « zinc » : oxyde de zinc (80 mg/j) et oxyde de cuivre (2 mg/j)
• – Groupe 3 : « antioxydants plus zinc »
• – Groupe 4 : « placebo »

Résultats de l'étude

Résultat sur la progression vers la DMLA évoluée

En revanche pour les patients de stade III et IV, un effet protecteur des suppléments en vitamines et minéraux vers la DMLA évoluée a été montré.

Les résultats concernant la réduction des lésions maculaires chez les patients au stade III et IV sont résumés dans le tableau ci-dessous :

On constate que le zinc obtient un meilleur résultat par rapport aux vitamines. L'association des deux donne une meilleure réduction des lésions maculaires.

Résultats sur la perte d'acuité visuelle

Les résultats de la réduction du risque de perte d'acuité visuelle dans les stades 3 et 4 sont résumés dans le tableau ci-dessous :

On peut constater que les effets obtenus avec les antioxydants et le zinc sont sensiblement identiques et que l'association des deux permet l'obtention d'une meilleure protection.

Conclusions et remarques

Pourtant, des interrogations et remarques face à cette étude peuvent se poser :

• – l'utilisation de bêtacarotène peut paraître un peu « démodée ». De plus cette étude AREDS ne prend pas en compte ni la lutéine, ni la zéaxanthine, ni le sélénium. En ce qui concerne la lutéine et la zéaxanthine il y avait peu d'information en 2001 sur ces deux caroténoïdes. Cependant, ils sont pris en compte dans l'étude AREDS 2 (en cours et se terminant en 2011) ;
• – les doses étudiées des vitamines antioxydantes et du zinc sont élevées : ce ne sont pas des doses nutritionnelles mais des doses pharmacologiques. L'étude AREDS n'avait pas pour but de rechercher un effet-dose mais d'établir un effet net ;
• – l'AREDS n'a pas duré assez longtemps ou sur assez de témoins pour exclure un avantage potentiel sur les patients au premier stade de DMLA ;
• – pour les patients avec une histoire familiale de la DMLA, Les patients ayant participé à l'étude AREDS étaient plus sains que la population générale, ayant la moitié du taux de mortalité d'une population générale comparable. L'avantage des antioxydants pourrait être plus grand ou moins important dans différentes population. L'impact devra être confirmé sur des populations plus larges de personnes atteintes de DMLA.

Tolérance, contre-indication [60]

Ainsi, face à ces doses importantes, se pose le problème de la tolérance et de contre-indications. La tolérance a été excellente, les seuls effets secondaires étaient une augmentation de la fréquence des infections génito-urinaires chez l'homme.

Une seule contre-indication s'impose : celle du bêta-carotène à haute dose chez le fumeur. En effet, chez les fumeurs, le bêta-carotène à haute dose pourrait potentialiser les proliférations cellulaires et être lié à la genèse de processus tumoraux. En ce qui concerne la vitamine E à forte dose, elle est à éviter chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou à risque hémorragique car elle possède à forte dose une action antiagrégante plaquettaire.

Enfin la supplémentation en zinc est également à considérer avec prudence selon la dose. En effet, il a été montré que l'administration journalière d'une dose de 50 mg de zinc pendant plusieurs mois provoquait une baisse de la ferritine, une baisse de la concentration sanguine de cuivre, une baisse de l'activité de la SOD et une baisse du HDL cholestérol. Il apparaît alors utile d'adjoindre une supplémentation en cuivre et une surveillance biologique pour dépister une carence en fer chez les sujets à risque.

Indications

Ainsi sur la base de cette étude il est alors recommandé de proposer la formule de l'AREDS chez des patients présentant :

• – des Drusen séreux dont la taille est supérieure à 125 μm ;
• – des Drusen dont la surface totale représente plus du 1/5^e de la surface papillaire ;
• – une atrophie géographique ne touchant pas la macula ;
• – une DMLA avancée unilatérale (atrophie géographique centrale ou néovascularisation choroïdienne).

Pour ces patients, la supplémentation a bien fait la preuve de son efficacité pour diminuer le risque de passage à une forme sévère d'un œil ou de l'autre ou de diminuer la fréquence d'apparition des formes sévères du deuxième œil.

La prise d'antioxydants est-elle risquée ? [61, 62]

Récemment, il a été observé chez des patients prenant des antioxydants à haute dose qui prenaient aussi des doses hautes d'acide nicotinique et de statine une réduction inattendue du taux de HDL et un risque d'accidents cardiaques et d'infarctus augmenté.

Pour conclure, l'avantage de suppléments antioxydants à haute dose dans la progression de la DMLA est fortement suggéré par les résultats de l'AREDS. À cause du risque potentiel des suppléments sur l'état de santé, nous devrions être prudents dans la recommandation du supplément à de hauts niveaux. En effet, les hautes doses de supplémentation permettent d'obtenir un effet pharmacologique mais également des effets secondaires non observés à des doses « physiologiques » et provenant de l'alimentation.

Avec le temps, il est probable que nous aurons une meilleure compréhension des antioxydants à forte dose. Nous pourrons ainsi mieux prévenir certaines maladies.

Cependant, on peut considérer quelques directives générales pour tenir compte des avantages et réduire au minimum le risque. Si les suppléments d'antioxydants sont pris à dose haute, le risque peut être moindre s'ils sont pris simultanément. Les enzymes antioxydantes et les microsubstances nutritives interagissent les unes avec les autres dans une chaîne d'événements pour neutraliser le stress oxydant dans les cellules. Si un élément de ce jeu complexe est pris à de hautes doses, il y a alors un déséquilibre. On a ainsi montré que quelques antioxydants, comme la vitamine C, peuvent être des pro-oxydants dans de hauts niveaux et sous certaines conditions. Pour ces raisons, il est préférable de prendre des antioxydants à des niveaux prudents de consommation et associés dans des préparations plutôt qu'en prise unique. Enfin nous insisterons une fois de plus sur l'importance de manger un régime bien équilibré qui participe également à l'équilibre de la balance oxydant/antioxydant.

Troisième partie : DMLA et la lutéine

Présentation de la lutéine [63-66]

Historique [63]

À la fin des années 1980, on commença à explorer le vaste univers des pigments alimentaires. On découvrit alors divers flavonoïdes et caroténoïdes dont les fonctions, outre qu'ils coloraient les plantes, étaient encore mal comprises.

Il fallut attendre les années 1990 pour qu'on puisse isoler la lutéine et commencer à comprendre quel rôle elle pouvait jouer dans l'organisme. Nos connaissances à ce sujet restent encore limitées, ce qui explique pourquoi la lutéine n'est apparue sous forme de suppléments et dans les préparations commerciales de multivitamines qu'au début des années 2000.

Description [63]

La lutéine et la zéaxanthine (appelés également « xantophylles ») ont des propriétés antioxydantes et filtrent la lumière bleue. Ces deux actions contribueraient à prévenir les pathologies maculaires telles que la DMLA.

Par conséquent, on pense que ces pigments caroténoïdes permettraient à la rétine d'agir à la fois en neutralisant les électrons libres (effet antioxydant) et en filtrant la lumière bleue, qui agresse les photorécepteurs de l'œil (effet antioxydant indirect).

À la différence du bêtacarotène, la lutéine ne joue aucun rôle dans le métabolisme de la vitamine A, et ne peut donc être considérée comme une provitamine. Elle fait partie de cette catégorie de substances qui ne sont pas considérées comme des nutriments essentiels, mais qui semblent pourtant jouer un rôle crucial pour la santé.

Comme tous les caroténoïdes, la lutéine est mieux absorbée en présence de matière grasse car elle est liposoluble.

Les sources alimentaires en lutéine [64-67]

L'œuf malgré sa faible teneur en lutéine (0,16 mg pour un œuf de 50 g) par rapport aux légumes vert foncé, en est tout de même une source intéressante. La lutéine qu'il contient est mieux absorbée par l'organisme que celle des végétaux. De plus, des études indiquent que l'œuf augmente nettement la concentration de lutéine et de zéaxanthine dans la rétine, ce qui peut avoir un effet protecteur contre la dégénérescence maculaire.

Teneur en lutéine et zéaxanthine de quelques aliments

Métabolisme [68]

La lutéine et la zéaxanthine ne possèdent pas cette activité provitaminique A et ne participent donc pas à l'apport en vitamine A.

La lutéine et la zéaxanthine sont absorbées par l'intermédiaire d'un transporteur protéique. Une fois absorbées, ces pigments sont transportés dans le sang par les chylomicrons jusqu'au foie où ils sont stockés ou métabolisés puis transportés par des lipoprotéines et distribués vers de nombreux tissus oculaires dont la macula, le cristallin et le corps ciliaire.

La biodisponibilité des xantophylles est variable et dépend de nombreux facteurs :

• – leur nature (polarité, estérification) ;
• – la dose ;
• – l'environnement nutritionnel.

Par exemple, les esters de lutéine sont mieux absorbés si l'alimentation est riche en lipides ; cela n'a pas été observé pour la lutéine sous forme libre.

Toutes les études montrent une bonne corrélation entre les apports alimentaires et les taux plasmatiques observés et entre les apports alimentaires et la densité du pigment maculaire.

Lutéine (formule chimique). Source : http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1d/Lutein.png.

Besoins et apports [69]

Rôle de la lutéine dans la DMLA

Introduction [70-75]

Ce sont également les seuls caroténoïdes présents dans le cristallin. Leur rôle est de filtrer la lumière bleue, source potentielle de stress oxydant. Ils ont un rôle protecteur vis-à-vis de la DMLA et de la cataracte.

La DMLA est la cause la plus fréquente de malvoyance et de cécité, touchant les personnes de plus de 50 ans dans les pays industrialisés.

La prévention et les possibilités de correction de la DMLA apparaissent de ce fait d'un intérêt majeur pour la santé.

En effet, la rétine est riche en acides gras essentiels polyinsaturés (AGPI) oméga-3 (EPA/DHA). Elle est donc potentiellement et particulièrement exposée aux attaques radicalaires oxydatives.

La fovéa appelée aussi macula lutea concentre naturellement 2 caroténoïdes : lutéine et zéaxanthine. Cette concentration est unique.

Les différentes études nous montrent que l'oxydation des caroténoïdes par le soleil et par la lumière UV engendre une cascade de dégradation allant du lycopène à la zéaxanthine puis à la lutéine.

Ceci nous confirme que la lutéine est spécifiquement la plus résistante face aux attaques radicalaires UV. Cela explique la relative absence du lycopène dans la macula, alors qu'il est le caroténoïde le plus concentré dans le sérum. Et ce, parallèlement à une très forte concentration de lutéine dans la fovéa (2,7 fois plus), déclinant très rapidement à la périphérie.

On constate aussi que la lutéine est en plus forte concentration naturellement dans la macula saine, et dans les « rétines jeunes » par rapport aux « rétines âgées ».

Il apparaît aussi que la zéaxanthine est d'avantage impliquée dans la protection de la lipoperoxydation et la lutéine dans la protection liée aux radiations photoniques à onde courte pénétrant dans la rétine.

De même, on constate une inégalité de risque entre les hommes et les femmes (les femmes étant plus atteintes) : les hommes auraient une densité pigmentaire de plus de 38 % par rapport aux femmes et ceci en dépit d'une concentration plasmatique semblable.

Le facteur diététique notamment lié aux graisses, pourrait être incriminé ainsi que les habitudes tabagiques.

Toutes ces données confirment l'effet protecteur, maintenant clairement identifié par les chercheurs, de la lutéine dans la prévention de la DMLA.

Parallèlement à ces études sur la réalité préventive de la lutéine, des chercheurs ont élaboré ces dernières années l'hypothèse selon laquelle, la synergie d'action d'antioxydants pourrait dans certains cas aller au-delà du stade préventif pour donner un début de réponse correctrice dans la DMLA [66].

Quelques études récentes et certifiées [42] nous apportent un certain nombre de réponses, sur ce qu'envisageaient les hypothèses précédentes. À savoir qu'une supplémentation de lutéine en synergie ou non avec d'autres antioxydants, pouvait non seulement différer les risques mais aussi détourner, modifier le cours d'une DMLA acquise : « Une consommation importante (> 6 mg par jour) de lutéine/zéaxanthine est inversement et isolément associée au risque de DMLA […] les autres nutriments n'ayant pas été significativement associés à cette diminution de risque. » [76]

Apports suggérés par une supplémentation chez des sujets sains et atteints de dégénérescence oculaire (cataracte/DMLA) [77-79]

Chez le sujet sain

Landrum [77], Granado [78], et Berendschot [79] ont supplémenté des patients sains pendant plusieurs mois aux doses respectivement de 30, 15 et 10 mg de lutéine par jour. Ces trois doses rechargent rapidement (4 semaines) les taux sanguins et augmentent durablement la densité optique du pigment maculaire.

Ces études d'intervention nutritionnelle (supplémentation aux doses supérieures) ont été réalisées sur des périodes de 12 à 36 semaines, les apports totaux cumulés en lutéine libre varient de plus ou moins 720 mg à plus ou moins 4 320 mg.

Landrum a donné 4 200 mg de lutéine libre (8 400 mg d'esters) au cours de 140 jours de supplémentation, la teneur en lutéine s'est élevée de 10 fois entre les vingtième et quarantième jours de supplémentation ; après cette rapide augmentation de la teneur sanguine, celle-ci s'est stabilisée en plateau. La densité optique du pigment maculaire s'est élevée à partir du vingtième au quarantième jour et a même continué à augmenter durant 40 à 50 jours après l'arrêt de la supplémentation.

Selon Granado, une supplémentation continue par 15 mg de lutéine par jour induit un effet plafond qui traduit la saturation de la capacité de transport de la lutéine par les lipoprotéines. Cette saturation semble atteinte pour une concentration sérique supérieure à 1,05 μmol/L.

La lutéine se réestérifie et se stocke dans les lipoprotéines. Berendschot estime que la dose de 10 mg par jour est suffisante pour élever d'un facteur 5 le taux sérique et de 4 à 5 % la densité optique du pigment maculaire.

D'une manière générale, ces études montrent que le pigment maculaire continue à s'élever pendant quelques semaines après la supplémentation, ce qui explique la constitution d'une mise en réserve en lutéine et d'un relatif faible turn-over des xantophylles (lutéine et zéaxanthine) dans les pigments rétiniens en post réplétion.

Chez le sujet atteint de dégénérescence maculaire [71]

Olmedilla a permis de montrer une augmentation de l'acuité visuelle de plus ou moins 64 % et l'augmentation de la sensibilité à la lumière de 33 %.

Richer et al. [80] ont démontré l'intérêt d'une dose de 10 mg de lutéine administrée seule ou en association avec des antioxydants chez des patients atteints de DMLA atrophique.

Donc, après nous avoir démontré l'effet protecteur des caroténoïdes dans la DMLA, les chercheurs nous donnent quelques signes encourageants dans des possibilités de correction d'une maladie pour laquelle à ce jour quasiment aucun moyen chirurgical ou médical n'est retenu pour la résorber. Les caroténoïdes, et particulièrement la lutéine, en supplémentation synergique ou non, apparaissent aussi capable de modifier ou de détourner le cours de cette pathologie. Face à ce véritable problème de santé publique que représente la DMLA, la supplémentation en lutéine et zéaxanthine représente, à ce jour, une des rares réponses positives à l'angoisse de la « tâche noire ».

Étude LAST [81]

Introduction

De plus, des techniques ophtalmologiques de pointe [80] et les nouvelles méthodes de biomarqueurs mesurant l'action de la lutéine dans la macula humaine [84] contribuent en grande partie à de nouvelles découvertes dans ce domaine. Ces méthodes, en accord avec les recherches précédentes, ont permis d'établir le rôle majeur de la lutéine dans la réduction du risque de DMLA chez l'homme.

L'évidence de l'efficacité de la lutéine dans la DMLA est augmentée par la publication de l'étude LAST (Lutein Antioxydants Suplementation Trial) [81].

Objectif

Présentation de l'étude

Après randomisation, chaque patient a reçu l'un des 3 traitements étudiés (tableau 1) :

• – groupe 1 : lutéine 10 mg par jour (n = 29) ;
• – groupe 2 : lutéine 10 mg par jour + antioxydants (vitamine A, B complexe, C, D₃, Zn, Cu, Se, Mn) (n = 30) ;
• – groupe 3 : placebo (n = 31).

Il n'y avait aucune différence significative inter-groupe quant à l'âge, la date du diagnostic de la DMLA, le tabagisme, la consommation d'alcool, la consommation de caféine, la couleur de l'iris, le régime alimentaire. Il n'y avait également aucune différence significative de cataracte, d'acuité visuelle, de rétablissement à la lumière éblouissante, de sensibilité.

Des tests ophtalmiques ont été exécutés et reconduits tous les 4 mois jusqu'à la fin de l'étude. Des techniques ophtalmiques de pointe (exemple OCT : tomographie en cohérence optique) ont été utilisées pour évaluer le pigment maculaire. Les défauts de vision centrale comme les altérations de ligne ou des tâches visuelles, ont été évalués par le test AMSLER.

Pour finir, un questionnaire (VFQ-14) utilisé par l'institut national de l'œil a permis de mesurer les activités de la vie quotidienne, la conduite de nuit et la perturbation d'adaptation à la lumière éblouissante.

Tableau 1 Les trois groupes de l'étude LAST.

Résultats

Conclusion

La lutéine peut jouer un rôle important sur la santé de l'œil comme un agent bioactif utile dans la réduction du risque de DMLA.

De plus, il y a une augmentation significative du MPOD (biomarqueur de santé maculaire) dans les groupes 1 et 2.

Ces résultats laissent penser que la lutéine, seule ou associée à des antioxydants, peut apporter un effet bénéfique aux patients atteints de DMLA atrophique [85].

Quatrième partie : Les acides gras polyinsaturés oméga-3

Les oméga-3 [86, 87]

Il en existe trois principaux :

• – l'acide α-linolénique = ALA, chef de file de cette famille (18:3 n-3) (figure 22) ;
• – l'acide docosahexaénoïque = DHA (20:5 n-3) (figure 23) ;
• – l'acide eicosapentaénoïque= EPA (20:6 n-3) (figure 24) ;

Les oméga-3 sont des acides gras dits essentiels c'est-à-dire qu'ils ne peuvent être synthétisés par notre organisme, ils doivent donc être apportés par notre alimentation.

Les acides EPA et DHA peuvent être synthétisés par l'organisme humain à partir de l'acide ALA, mais seulement en faible quantité (≤ 2 %). En pratique, le taux de DHA ne varie donc guère en cas d'apport augmenté en ALA, d'où l'intérêt d'enrichir notre alimentation en DHA et EPA qui sont directement utilisables par notre organisme.

Le métabolisme des oméga-3 se fait par la même voie enzymatique que les oméga-6, d'où un phénomène de compétition entre ces deux groupes d'acides gras polyinsaturés. Ainsi, un régime riche en acides gras oméga-6 diminue l'utilisation par notre organisme des acides gras oméga-3, et vice versa.

L'acide linoléique est le précurseur de la famille des oméga-6, ce qui signifie que les autres acides de la famille peuvent être synthétisés à partir de cet acide. Le corps humain peut ainsi produire l'acide arachidonique, qui a un rôle physiologique important, si l'acide linoléique est suffisamment abondant dans l'alimentation.

Les omégas-3 et 6 sont les composants précurseurs des thromboxanes A2 et A3, activés par des oxygénases. Les oméga-6 forment le thromboxane A2 qui est fortement thrombogène, alors que le thromboxane A3 est moins fortement thrombogène et est synthétisé à partir de l'EPA. C'est pourquoi les oméga-3 sont bénéfiques pour la santé par des activités anti-thrombotiques, quand ils ne sont pas en excès.

Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne contribuent à la constitution des glycérophospholipides de la double couche lipidique des membranes.

Ils permettent d'assurer la fluidité membranaire et de maintenir l'équilibre entre les échanges externes et internes de la cellule.

La rétine est très riche en acides gras polyinsaturés et notamment en DHA. Par conséquent, cela suggère bien une importante influence des oméga-3 et plus encore du DHA sur les fonctions visuelles. Ces acides gras vont avoir un rôle bénéfique sur la rétine et sur la prévention de la DMLA.

La quantité totale des apports en graisses saturées et en cholestérol semble positivement corrélée au risque de DMLA (rôle protecteur des statines).

A l'opposé, une plus forte consommation d'acides gras insaturés de la famille des oméga-3 irait de pair avec une diminution du risque relatif de DMLA.

Le DHA au niveau rétinien

Rôle structural [88, 89]

Cette teneur en acides gras polyinsaturés conditionne la fluidité membranaire, qui permet le bon déroulement du processus de traduction du signal lumineux en message nerveux (phototransduction).

Il est présent au niveau des membranes des disques des segments externes des photorécepteurs. Les segments externes des photorécepteurs ont une capacité inhabituelle de rétention et de stockage du DHA. Pour faire diminuer le taux de DHA dans les photorécepteurs, il est nécessaire d'avoir un régime carencé en oméga-3 prolongé.

Seul le DHA s'incorpore dans la membrane rétinienne, pas l'EPA ni l'ALA. Ainsi, dans les conditions physiologiques normales, la rétine ne contient pas, ou très peu, d'ALA et d'EPA.

La biotransformation de l'ALA en EPA puis en DHA, qui s'opère essentiellement au niveau hépatique et accessoirement au niveau astrocytaire, est très faible (de l'ordre de 2 %). Ainsi, le DHA qui parvient au cerveau et à la rétine est principalement de source alimentaire (produits marins chez l'adulte, lait maternel chez le nouveau-né).

Les segments externes des photorécepteurs sont renouvelés en permanence afin de compenser les dommages oxydatifs continus. Les nouveaux disques sont générés à la base des segments externes et les plus anciens sont phagocytés par les cellules de l'épithélium pigmentaire. Un déficit en DHA diminue la fluidité membranaire et induit de sévères modifications morphologiques et fonctionnelles des photorécepteurs.

L'équipe de Pauleikhoff [90] a montré qu'avec l'âge, l'accumulation des phospholipides augmenterait dans la membrane de Bruch. L'accumulation liée à l'âge de lipides neutres ou des phospholipides et la présence de cholestérol estérifié et non estérifié contribuent à la désorganisation de la membrane de Bruch et à l'apparition des Drusen.

Rôle fonctionnel [91-94]

Une carence en DHA induit d'importantes altérations de la fonction visuelle.

Rôle protecteur [95, 96]

• – Anti-apoptotique : le DHA est le seul acide gras capable de promouvoir la survie des photorécepteurs et diminuer le nombre de marqueurs de l'apoptose cellulaire. Dans un milieu de culture sans DHA, les cellules rétiniennes se développent normalement pendant 14 jours, puis dégénèrent par un processus apoptotique. L'ajout de DHA dans le milieu retarde le phénomène d'apoptose.
• – Anti-ischémique : le DHA a la capacité de réduire les tensions rétiniennes induites par l'ischémie.
• – Élimination des débris lipidiques dans l'épithélium pigmentaire en augmentant l'activité de la lipase acide lysosomiale, et stimulation de l'activité mitochondriale. Les photorécepteurs se renouvellent à un rythme très rapide. Les segments externes sont digérés par l'épithélium pigmentaire et éliminés vers la circulation sanguine. Or, c'est l'accumulation excessive de débris non digérés qui déclencherait la DMLA.
• – Activité anti-angiogénique : les acides gras oméga-3 peuvent montrer des actions cytoprotectives et cytothérapeutiques, contribuant à un certain nombre de mécanismes anti-angiogéniques et neuroprotectifs au niveau de la rétine.
• – Peroxydation des lipides : la peroxydation lipidique induit une phototoxicité rétinienne : les lipides peroxydés vont jouer un rôle dans l'induction de la néovascularisation.

Ces lipides peroxydés augmentent avec l'âge et pourraient intervenir dans l'étiologie de la DMLA, notamment dans la néovascularisation choroïdienne.

Le DHA est l'acide gras polyinsaturé de la famille des oméga-3, le plus fortement désaturé (six doubles liaisons (C22:6 n-3)), et le plus présent au niveau des phospholipides membranaires présents dans les disques des photorécepteurs. Le haut degré d'insaturation du DHA le rendrait très sensible à l'oxydation liée à l'exposition à la lumière et son taux élevé dans la rétine permettent de compenser les effets délétères de la peroxydation lipidique.

L'acide arachidonique (C20:4 n-6), a un potentiel de peroxydation important entraînant la formation de dérivés oxydés. Il est le précurseur des eicosanoïdes des séries 2 et 4 qui sont des acteurs de l'inflammation. Les eicosanoïdes regroupent les prostaglandines, la prostacycline, le thromboxane, les leucotriènes et les lipoxines.

L'acide arachidonique entraîne notamment la formation de prostaglandines E2 qui possèdent des propriétés pro-inflammatoires et de thromboxane A2 qui sont vasoconstrictrices.

Les oméga-3 des segments externes des photorécepteurs entrent en compétition avec l'acide arachidonique pour les enzymes responsables de la production d'eicosanoïdes. Les oméga-3 diminuent ainsi la formation des prostaglandines pro-inflammatoires.

Cette activité anti-inflammatoire tissulaire pourrait avoir un rôle bénéfique dans la prévention de la DMLA, notamment dans le développement des néovaisseaux choroïdiens.

Des médiateurs essentiels à la fin de la réaction inflammatoire, appelés également médiateurs « pro-révolution », sont synthétisés par l'organisme à partir du DHA et dans une faible mesure à partir de l'EPA [97].

Ces médiateurs sont les résolvines (série E et D) et les protectines, ils permettent le retour à l'homéostasie (phase de résolution de l'inflammation).

Besoins et apport [92, 98]

Les besoins chez l'homme sont difficiles à estimer d'un point de vue quantitatif et dans le rapport de l'un par rapport à l'autre (rapport oméga-6/oméga-3) du fait qu'il existe une compétition entre eux pour la biosynthèse des acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC). Le rapport oméga-6/oméga-3 de la ration alimentaire est classiquement compris entre 8 et 10, voire 15. Mais il devrait tendre désormais vers 5 du fait de la limitation des oméga-6 et de l'intérêt d'un apport en oméga-3.

Les eicosanoïdes qui viennent des oméga-6 sont responsables de réactions d'inflammation, de douleurs diffuses, de fièvres, de fatigues. Les réactions d'inflammation sont importantes, elles sont nécessaires à la limitation des bactéries, des virus, à la constitution des cicatrices…

En face, à partir de la famille des oméga-3, vient toute une série d'autres eicosanoïdes qui eux, au contraire, ont des propriétés anti-inflammatoires, d'anti-agrégation plaquettaire qui réduisent les phénomènes de constriction vasculaire et d'inflammation. Ils augmentent le flux sanguin.

La modulation de l'activité inflammatoire est basée sur l'équilibre de ces précurseurs. Les acides gras oméga-3 suppriment la biosynthèse des eicosanoïdes dérivés de l'acide arachidonique. L'ingestion diététique détermine l'équilibre des acides gras oméga-3 et des acides gras oméga-6 dans les membranes cellulaires.

Une consommation élevée d'acides gras oméga-3 a comme conséquence le déplacement de l'acide arachidonique habituellement plus abondant par l'acide eicosapentaénoïque et l'acide docosahexaénoïque.

Sources [99]

Graisses d'origine végétale

On distingue :

• – les huiles végétales pauvres en acides gras polyinsaturés contenant seulement 17 % d'acides gras saturés (huile d'olive) ;
• – les huiles végétales riches en oméga-6 : huile de noisette, d'arachide, de pépins de raisin, de tournesol, de bourrache. Elles contiennent en majorité l'acide linoléique (30 à 40 %) mais sont dépourvues d'oméga-3 ;
• – les huiles végétales riches en oméga-3 et en oméga-6, avec l'huile de colza, de soja, de noix et de lin. C'est l'huile de colza qui favorise le plus l'apport d'oméga-3 par rapport à celui d'oméga-6.

La consommation d'huiles riches en acide α-linolénique est recommandée, mais celles-ci doivent être préférentiellement utilisées pour l'assaisonnement. Les acides gras polyinsaturés et plus particulièrement les oméga-3 sont instables à la chaleur et sont ainsi dégradés.

Graisses d'origine animale

On distingue 2 groupes :

• – poissons maigres ;
• – poissons gras.

La composition en acides gras polyinsaturés à chaîne longue des graisses de poissons est très variable selon les espèces considérées. Il existe même des variations de composition à l'intérieur d'une espèce selon le lieu de pêche ou la saison.

Le DHA représente environ 10 à 30 % des acides gras totaux contenus dans les poissons et l'EPA représente 5 à 20 %.

Supplémentation [98]

On retrouve les acides gras polyinsaturés dans de nombreuses spécialités médicamenteuses, le plus souvent à base d'huile de poisson. Il faut faire attention aux taux d'oméga-3 dans ces spécialités, celui-ci variant énormément d'une spécialité à l'autre.

L'effet secondaire le plus courant des suppléments oméga-3 est l'arrière-goût de poisson, voire des éructations. Toutefois, il est possible d'éliminer ceci simplement en divisant les doses (par exemple, deux gélules avant chaque repas pour une dose journalière de six gélules) et en les prenant immédiatement au début des repas.

Certaines personnes voient leur transit intestinal s'accélérer. Dans ce cas, il faut simplement diminuer la dose pendant une semaine ou deux et essayer à nouveau la dose plus forte pour voir si elle est tolérée.

Dans de rares cas, les oméga-3 peuvent faciliter l'apparition d'ecchymoses (des bleus) dans la mesure où, comme l'aspirine, ils interfèrent avec certains mécanismes de coagulation (l'agrégation des plaquettes).

La seule interaction médicamenteuse des oméga-3 est avec les anticoagulants dont ils rendent les effets plus puissants. Il est préférable d'avertir le médecin avant la supplémentation en oméga-3 afin d'ajuster le traitement anticoagulant.

Études sur le rôle des oméga-3 dans la prévention de la DMLA [76, 93, 100-114]

Leur rôle dans la physiopathologie de la DMLA est étayé par plusieurs études épidémiologiques qui ont objectivé la moindre incidence de la DMLA parmi les populations ayant une consommation régulière d'oméga-3.

Les acides gras oméga-3 alimentaires peuvent réduire la DMLA, selon une étude publiée dans l'American Journal of Clinical Nutrition [100]. Les résultats de cette étude ont indiqué que les individus qui consomment habituellement des poissons huileux ou qui consomment 300 mg d'acide docosahexaénoïque et d'acide eicosapentaénoïque ont 70 % moins de risque d'avoir une DMLA néovasculaire.

On a constaté lors d'une étude que les régimes qui contiennent des quantités importantes d'acides gras oméga-3 et de poissons sont inversement associés au risque d'une DMLA quand la prise de l'acide linoléique (oméga-6) était faible [93, 108].

Depuis 1985, la relation entre consommation de lipides (cholestérol et AG saturés) a été retrouvée par plusieurs études qui ont montré qu'une consommation augmentée en AG saturés, mono-insaturés ou polyinsaturés accentuait le risque de DMLA.

Plusieurs études épidémiologiques ont permis de souligner le rôle protecteur des oméga-3, ou d'un équivalent à savoir la consommation de poisson.

La Blue Mountain Eye Study [108] a montré que la consommation de poisson 2 fois par semaine diminuait de 50 % le risque de DMLA.

La Nurse Health Study [111] a montré que la consommation fréquente de poisson et de thon permettait de diminuer le Risque Relatif (RR) à 0,65 et 0,61 respectivement.

Les résultats de l'étude Eye Disease Case Control Study (EDCCS) [93] a montré que, si la consommation de lipides avait un effet délétère sur la survenue de DMLA, celle d'oméga 3 permettait en revanche de limiter le risque de DMLA avec un RR estimé à 0,36.

La National Health and Nutrition Examination Survey (NHAHES) [95] a montré également une diminution non significative du risque de DMLA chez les gros consommateurs de poissons.

L'AREDS [112] a enfin montré une diminution du risque de DMLA chez les patients consommant une grande quantité d'oméga-3 associée à une faible quantité d'oméga-6, soulignant une fois de plus que plus que la quantité absolue d'AGPI, c'est bien le rapport entre oméga-3 et oméga-6 qui est primordial.

Plus récemment, des études sont venues conforter cette série.

La cohorte de la Blue Mountain Eye Study [113] a fait récemment l'objet d'une publication reliant l'effet de l'apport alimentaire en oméga-3 au risque de maculopathie.

Ainsi que ce soit par la consommation globale en oméga 3 ou par la consommation de poisson au moins une fois par semaine, les auteurs ont observé une diminution du risque de maculopathie liée à l'âge avec respectivement un odd-ratio (OR) à 0,41 et 0,58 (avec des intervalles de confiance à 95 % strictement inférieur à 1). Encore plus intéressante est la diminution du risque de progression d'une MLA vers une DMLA par une consommation de poisson à plus de 3 fois par semaine.

Par ailleurs, les facteurs environnementaux protecteurs pourraient semble-t-il compenser les effets nocifs d'autres facteurs, comme semble le montrer l'étude américaine (Cohorte de la Blue Mountain Eye Study) [113] montrant que des fumeurs actuels ou passés compenseraient leur augmentation du risque de DMLA lié au tabac, par une consommation augmentée de poisson ou d'oméga 3. On peut donc modifier le contenu tissulaire en modulant l'apport alimentaire et la proportion de ses différents constituants.

Les AGPI constituent donc une approche de prévention primaire pour des formes peu évoluées.

Dans une méta-analyse [101], datant de 2008, comprenant 88 974 sujets, une importante ingestion d'acides gras oméga-3 a été associée à une réduction globale de 38 % du risque de DMLA avancée. De plus, le fait de consommer des acides oméga-3 provenant de poissons ingérés au moins deux fois par semaine a été associé à une diminution du risque de DMLA tant à ses débuts qu'à un stade avancé.

Cette méta-analyse montre donc qu'une consommation de poisson et d'aliments riches en oméga-3, pourrait être associée à un moindre risque de DMLA.

Cependant au jour d'aujourd'hui, aucune étude ne permet d'affirmer avec certitude que l'utilisation régulière d'oméga-3 peut prévenir la DMLA non évoluée. En effet, il y a trop peu d'études prospectives et seulement des essais cliniques en cours [101].

Les études sur l'intérêt des oméga-3 dans cette pathologie sont difficiles à mener car il faut étudier une population importante sur une longue période et évaluer la quantité d'oméga-3 ingérée (source, dose) d'où l'intérêt des supplémentations en oméga-3 qui permettent de mieux quantifier l'apport.

Les études d'intervention NAT2 et AREDS2 sont en cours et étudient l'effet d'un apport quotidien en oméga-3 sur l'incidence de la DMLA.

AREDS-2 [76, 112]

On attend de cette étude qu'elle recueille et évalue les données collectées sur près de 4 000 participants âgés de 50 à 85 ans et présentant, soit de grands Drusen bilatéraux, soit de grands Drusen dans un seul œil et une DMLA avancée (étiologies de néovascularisation ou d'atrophie maculaire) dans l'autre œil. Dans la première randomisation, tous les participants recevront la formule de l'étude AREDS originale (considérée, à présent, comme le traitement standard). Sur ces 4 000 participants, 1 000 serviront de témoins, 1 000 recevront de la lutéine (10 mg) et de la zéaxanthine (2 mg), 1 000 recevront des acides gras poly insaturés à longue chaîne oméga-3 (DHA/EPA) et 1 000 participants recevront, à la fois, de la lutéine, de la zéaxanthine et de la DHA/EPA. Dans une seconde randomisation, 1 000 participants serviront de groupe témoin et recevront la formule de l'étude AREDS originale. Les 3 autres groupes de participants recevront une variante de la formule AREDS, soit sans bêtacarotène, soit avec une faible teneur en zinc (25 mg), soit sans bêtacarotène et avec de faibles taux de zinc.

Les principaux objectifs d'AREDS 2 consistent à étudier les effets :

• – d'une supplémentation en xanthophyles (lutéine et zéaxanthine) et AGPI-LC oméga-3 alimentaires, à fortes doses, sur le développement de la DMLA avancée ;
• – de ces suppléments sur la perte de vision modérée (doublement de l'angle visuel ou perte de plus ou moins 15 lettres sur le graphique de l'étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique) (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study [ETDRS]) ;
• – de ces suppléments sur la cataracte ;
• – de l'élimination du bêta-carotène de la formule AREDS originale sur le développement et l'évolution de la DMLA ;
• – de la baisse de la teneur en zinc, par rapport à la formule AREDS originale, sur le développement et l'évolution de la DMLA.

Cette étude a démarré en septembre 2006 et il est prévu que ses participants soient suivis pendant au moins 5 ans.

Le rapport numéro 20 de l'étude Age-Related Eye Disease Study (AREDS) a constaté qu'une prise plus élevée d'oméga-3 et de poissons a été franchement liée à une diminution de la probabilité de contracter une DMLA néovasculaire.

Le rapport numéro 23 de l'étude AREDS Report a récemment suggéré que la prise d'acides gras oméga-3 est associée à une diminution du risque de la progression des Drusen bilatéraux vers l'atrophie géographique centrale (ou atrophie maculaire).

Le rapport intermédiaire numéro 22 de l'étude AREDS a indiqué qu'une ingestion élevée de lutéine et de zéaxanthine est associée à une probabilité réduite d'avoir une DMLA. Les sujets qui consomment des quantités importantes de lutéine et de zéaxanthine ont une diminution de probabilité de 35 % de développer une DMLA néovasculaire et une probabilité de 55 % moins de chances d'avoir une atrophie géographique.

Etudes NAT-1 et NAT-2 [107]

Globalement, il existe différents arguments expérimentaux laissant penser que les différentes substances mentionnées pourraient avoir un intérêt protecteur dans la DMLA mais il n'existe pas, jusqu'à une date récente, d'études randomisées prospectives, permettant d'affirmer l'efficacité de ces produits.

Dans l'état actuel de nos connaissances, ces traitements préventifs ne doivent être proposés que s'il existe des atteintes du fond d'œil. Cependant, certains auteurs proposent une supplémentation en oméga 3 chez les enfants de patients atteints, c'est-à-dire lorsqu'il existe un terrain familial favorisant la DMLA.

Les études d'observation comportant une supplémentation en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPILC) de la famille oméga-3 (DHA) représentent également une avancée importante pour la prévention primaire de la maladie. Une supplémentation en AGPI oméga-3 pourrait être proposée en prévention primaire chez certains sujets à risque de DMLA.

Conclusion

L'étude AREDS publiée en 2001 [42] étudiant les effets des apports en antioxydant, zinc ou les deux en comparaison avec un placebo, prouve qu'une supplémentation permet de diminuer de 25 % le risque d'une perte de l'acuité visuelle en associant zinc + antioxydant.

Par conséquent, les supplémentations en vitamines semblent apporter un bénéfice à la diminution de l'évolution de la DMLA ; mais il existe des limites. En effet, la vitamine E des compléments alimentaires se trouve sous forme α tocophérol, celle-ci entre en interaction avec les formes γ- et δ-tocophérol (tissus et circulant dans le sang) ; cette interaction diminue la concentration des formes vitaminiques E de l'organisme. La vitamine A, quant à elle, augmente le risque d'ostéoporose à forte dose. Le zinc en surdosage peut être dangereux pour l'organisme qui ne possède pas de mécanismes efficaces d'élimination du zinc en excès.

Les formes vitaminiques trouvées dans les suppléments ne peuvent être suffisantes et en réalité réduisent la biodisponibilité d'autres substances nutritives.

De plus, les aliments apportent d'autres produits chimiques pouvant avoir des bénéfices sur la santé, dont on ignore encore l'existence ou les bienfaits. Le risque de ces compléments est la perte d'une alimentation équilibrée et diversifiée chez les patients.

La lutéine pigment, essentiel à la macula, est uniquement apportée par une alimentation riche en légumes vert foncé. Ce caroténoïde a sans aucun doute des bénéfices sur le vieillissement maculaire, mais les supplémentations seront-elles aussi efficaces ?

L'étude LAST publiée en 2003-2004 [81] prouve qu'un apport de lutéine permet la réduction du risque de l'évolution des stades 3 et 4 de la DMLA.

Mais des limites sont encore à apporter. En effet, l'étude se porte sur trop peu de personnes (90 malades) et sur une inégalité entre le nombre d'hommes et de femmes ; les femmes étant réduites à 4 alors qu'il a été prouvé que la DMLA touche plus les femmes que les hommes.

De plus, un recul dans l'évaluation des doses à administrer semble nécessaire à avoir au regard des doses efficaces dans une thérapeutique préventive ; ces doses étant à l'heure actuelle mal connues. Les compléments alimentaires restent avant tout des « médicaments » dont les doses ne doivent pas dépasser les AJR. Le risque engendré, lors d'apport d'une dose trop forte de caroténoïdes, est d'entraîner une potentialisation des processus tumoraux chez les fumeurs.

Les oméga-3 existent sous plusieurs formes, mais seul le DHA est l'oméga-3 essentiel à la vision. Le DHA est synthétisé en quantité très faible par l'organisme, il doit donc être apporté par l'alimentation. La méta-analyse publiée en 2008 [101] rassemble plusieurs études épidémiologiques regroupant ainsi 88 974 personnes. Cette méta-analyse conclut que l'apport d'oméga-3 permet de diminuer de 38 % le risque de développer une DMLA avancée et une consommation d'oméga-3 (poisson) supérieure ou égale à 2 fois/semaine est un facteur protecteur dans l'évolution d'une DMLA.

Mais dans l'organisme l'effet des oméga-3 est plus complexe qu'un simple apport. En effet le facteur préventif de ces AGPI résulte uniquement du rapport oméga-6/oméga-3 qui devra tendre vers 5 du fait que notre alimentation devra être limitée en oméga-6.

Toutes les études épidémiologiques analysées dans ce projet suggèrent que la supplémentation est bénéfique sur l'évolution en stades 3 et 4 de la DMLA. Le manque de certitude est dû à un manque de précision dans les critères d'inclusion des malades dans ces études.

Pour conclure à notre problématique (évaluer, au regard des propriétés étiologiques de la DMLA, si des traitements de supplémentation peuvent garantir une prévention de la survenue de la pathologie), nous nous appuyons sur l'étude AREDS 2 ayant débuté en 2006 et s'achevant en 2011. Les premières données publiées prouvent que l'apport en oméga-3, et en lutéine permet de diminuer le risque de développer une DMLA. Cette étude devra, dans la mesure du possible, nous permettre d'apporter des réponses plus exactes, plus fiables sur la supplémentation des nutriments réellement bénéfiques et sur leur dose efficace dans une prophylaxie.

Remerciements

Financement : aucun.

Conflit d'intérêts : aucun.

Références

2 Guymer R, Bird C, Moorfields A. Physiologie de la membrane de Bruch. Londres : EMC Ophtalmologie, 1996.

3 Pidoux B. Psychomotricité. Cours Neurophysiologie. Vision. Janv, 2005.

4 Bretillon L. Vieillissement de l'œil : mieux comprendre le rôle protecteur des acides gras. UMR Flaveur (vision et comportement du consommateur FLAVIC), 2009.

5 Francois P, Bonnet M. La Macula. Paris : Masson, 1976.

6 Site de l'OMS, 2009. http://www.who.int/fr

7 www.dmlainfo.fr.

8 Galan G, Bontemps F. La DMLA. Le Moniteur des Pharmacies Formation, 7 mars 2009, Cahier II n° 2769 (n° 59) : 16.

9 Semani M. Dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) : épidémiologie, facteurs de risques et prévention primaire : étude analytique sur quelques cas. Thèse d'exercice de médicine, Lille, 2009, 1 vol. (71 f.) : 15-17.

10 Bonne C Et Milhaud A-M. Radicaux libres et physiopathologie oculaire. SAURAMPS 1991 : 23-4/85-6.

11 Jager R, Mieler W, Miler J. Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2008 ; 358 : 24.

12 Coscas G. Dégénérescences Maculaires acquises Liées à l'Age et néovaisseaux sous-rétiniens. Paris : Masson, 1991.

13 Gass JD. Idiopathic Senile Macular Hole - It's Early Stages and Pathogenesis. Arch Ophthalmol 1988 ; 106 : 629-39.

14 Desmettre T. Stress oxydant et DMLA. Réalités ophtalmologiques 2004 ; n° 111.

15 Beatty S, Koh H, Phil M, Henson D, Boulton M. The role of oxidative stress in the pathogenesis of age-related macular degeneration. Surv Ophtalmol 2000 ; 45 : 115-34.

16 Bonne C, Milhaud AM. Radicaux libres et physiopathologie oculaire. SAURAMPS 1991 : 1-14/85-96.

17 Esterbauer H, Schaur R-J and Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. Free Radic Biol Med 1991; 81 : 128.

18 Sundelin S, Wihlmark U, Nilsson SE, Brunk UT. Lipofuscin accumulation in cultured retinal pigment epithelial cells reduces their phagocytic capacity. Curr Eye Res 1998 ; 17 : 851-7.

19 Eldred GE. Lipofuscin fluorophore inhibits lysosomal protein degradation and may cause early stages of macular degeneration. Gerontology 1995 ; 41 (Suppl. 2) : 15-28.

20 Boulton M, Dontsoy A, Jarvis-Evans J, Ostrovsky M, Svistunenko D. Lipofuscin is a photoinductible free radical generator. J Photochem Photobiol 1993 ; 19 : 201-4.

21 Rozanowska M, Wessels J, Boulton M, Burke JM, Rodgers MA, Truscott TG, et al. Blue light-induced singlet oxygen generation by retinal lipofuscin in non-polar media. Free Radic Biol Med 1998 ; 24 : 1107-12.

22 Ut B, Wihlmark U, Wrigstad A, Roberg K, Nilsson S. Accumulation of lipofuscin within retinal pigment epithelial cells results in enhanced sensitivity to photo-oxidation. Gerontology 1995 ; 41 (Suppl. 2) : 201-12.

23 Wihlmark U, Wrigstad A, Roberg K, Nilsson SE, Brunk UT. Lipofuscin accumulation in cultured retinal pigment epithelial cells causes enhanced sensitivity to blue light irradiation. Free Radic Biol Med 1997 ; 22 : 1229-34.

24 Miceli MV, Liles MR, Newsome DA. Evaluation of oxidative processes in human pigment epithelial cells associated with retinal outer segment phagocytosis. Exp Eye Res 1994 ; 214 : 242-9.

25 Nicolas MG, Fujiki K, Murayama K, Suzuki MT, Shindo N, Hotta Y, et al. Studies on the mechanism of early onset macular degeneration in cynomolgus monkeys.II. Suppression of metallothionein synthesis in the retina in oxidative stress. Exp Eye Res 1996 ; 62 : 399-408.

26 Bonne C, Muller A, Villain M. Free radicals in retinal ischemia. Gen Pharmacol 1998 ; 30 : 175-280.

27 Bron AM, Maupoil V, Garcher C, Guyonnet G, El Habri C, Rochette L. Modification of vitamin E during ischemia-reperfusion in rat retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995 ; 36 : 1084-7.

28 Szabo ME, Droy-Lefay MT, Doly M, Carre C, Braquet P. Ischemia and reperfusion-induced histologic changes in the rat retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991 ; 32 : 1471-8.

29 Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature 1992 ; 359 : 843-8.

30 Kuroki M, Voest EE, Amano S, Beerepoot LV, Takashima S, Tolentino M, et al. Reactive oxygen intermediates increase vascular endothelial growth factor expression in vitro and in vivo. J Clin Invest 1996 ; 98 : 1667-75.

31 Delcourt C, Carriere I, Delage M, Descomps B, Cristol JP. Association of cataract with antioxidant enzymes and other risk factors: the French Age Related Diseases (POLA). Prospective study Ophtalmology 2003 ; 110 : 2318-26.

32 Delcourt C, Cristol JP, Tessier F, Leger CL, Descomps B, Papoz L. POLA study group. Age Related macular degeneration and antioxidant status in the POLA study (Pathologies occulaires liées à l'âge). Arch Ophtalmol 1999 ; 117 : 1384-90.

33 Louie J, Kapphahn R, Ferrington D. Proteasome function and protein oxidation in the aged retina. Eye Res 2002 ; 75 : 271-84.

34 Yoshidas S, Yashar BM, Hiriyanna S, Swaroop A. Microarray analysis of gene expression in the ageing human retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002 ; 43 : 2554-60.

35 Liles MR, Newsome DA, Oliver PD. Antioxidant enzymes in the aging human retinal pigment epithelium. Arch Ophthalmol 1991 ; 109 : 1285-8.

36 Frank RN, Amin RH, Puklin JE. Antioxidant enzymes in the macular retinal pigment epithelium of eyes with neovascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 1999 ; 127 : 694-709.

37 Elsevier Masson EMC. Ophtalmologie 2005 ; 2 : 202-17.

38 Van Acker SA, Kaymans LM, Bast A. Molecular pharmacology of vitamin E : structural aspects of antioxidant activity. Free Rad Biol Med 1993 ; 15 : 311-28.

39 Eye Disease Case-Control Study Group (Clinical Centers and Other Centers). Antioxidant status and neovascular age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 1993 ; 111 : 104-9.

40 Chow CK. Vitamine E and oxidatives stress. Free Radic Biol Med 1991 ; 11 : 215-32.

41 Chiu CJ, Taylor A. Nutritional antioxidants and age-related cataract and maculopathy. Experimental Eye Research 2007 ; 84 : 229-45.

42 Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss : AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol 2001 ; 119 : 1417-36.

43 Seddon J, Ajani U, Sperduto R, Hiller R, Blair N, Burton T, et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group. JAMA 1994 ; 272 : 1413-20.

44 West S, Vitale S, Hallfrisch J, Muñoz B, Muller D, Bressler S, et al. Are antioxidants or supplements protective for age-related macular degeneration? Arch Ophthalmol 1994 ; 112 : 222-7.

45 Willett WC, Stampfer MJ, Underwood BA, Speizer FE, Rosner B, Hennekens CH. Validation of a dietary questionnaire with plasma carotenoid and alpha-tocopherol levels. Am J Clin Nutr 1983 ; 38 : 631-9.

46 Willett WC, Stampfer MJ, Underwood BA, Taylor JO, Hennekens CH, Vitamins A. E, and carotene : effects of supplementation on their plasma levels. Am J Clin Nutr 1983 ; 38 : 559-66.

47 Gascon-Vila P, Garcia-Closas R. Serra-Majem, Pastor MC, Ribas L, Ramon JM, et al. Determinants of the nutritional status of vitamin E in a non-smoking Mediterranean population. Analysis of the effect of vitamin E intake, alcohol consumption and body mass index on the serum alpha-tocopherol concentration. Eur J Clin Nutr 1997 ; 51 : 723-8.

48 National Academy of Sciences. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids. A Report of the Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds, Subcommittees on Upper Reference Levels of Nutrients and of Interpretation and Use of Dietary Reference Intakes, and the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition Board. Washington, Institute of Medicine : National Academy Press, 2000.

49 Christen WG, Ajani UA, Glynn RJ, Joann E, Manson JE, Schaumberg DA, et al. Prospective cohort study of antioxidant vitamin supplement use and the risk of age-related maculopathy. Am J Epidemiol 1999 ; 149 : 476-84.

50 Kuzniarz M, Mitchell P, Flood VM, Wang JJ. Use of vitamin and zinc supplements and age-related maculopathy : the Blue Mountains Eye Study. Ophthalmic Epidemiol 2002 ; 9 : 283-95.

51 Huang HY, Appel LJ. Supplementation of diets with alpha-tocopherol reduces serum concentrations of gamma- and delta-tocopherol in humans. J Nutr 2003 ; 133 : 3137-40.

52 Jiang Q, Christen S, Shigenaga MK, Ames BN. Gamma-tocopherol, the major form of vitamin E in the US diet, deserves more attention. Am J Clin Nutr 2001 ; 74 : 714-22.

53 King JC, Keen C, Zinc IN, Shils ME, Olson JA, Shike M, et al. Modern Nutrition in Health and Disease. Philadelphia, Pa : Williams & Wilkins, 1999.

54 Melhus H, Michaelsson K, Kindmark A, Bergstrom R, Holmberg L, Mallmin H, et al. Excessive dietary intake of vitamin A is associated with reduced bone mineral density and increased risk for hip fracture. Ann Intern Med 1998 ; 129 : 770-8 ; [comment].

55 Feskanich D, Singh V, Willett WC, Colditz GA. Vitamin A intake and hip fractures among postmenopausal women. JAMA 2002 ; 287 : 47-54.

56 Newsome DA, Swartz M, Leone NC, Elston R, Miller E. Oral zinc in macular degeneration. Arch Ophthalmol 1988 ; 106 : 192-8.

57 Stur M, Tittl M, Reitner A, Meisinger V. Oral zinc and the second eye in age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996 ; 37 : 1225-35.

58 Fosmire GJ. Zinc toxicity. Am J Clin Nutr 1990 ; 51 : 225-7.

59 Orhan H, Marol S, Hepsen IF, Sahin G. Effects of some probable antioxidants on selenite-induced cataract formation and oxidative stress-related parameters in rats. Toxicology 1999 ; 139 : 219-32.

60 Liu C, Wang X-D, Bronson RT, Smith DE, Krinsky NI, Russell RM. Effects of physiological versus pharmacological beta-carotene changes in the lungs of cigarette smoke-exposed ferrets. Carcinogenosis 2000 ; 21 : 2245-53.

61 Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Brown G, Zhao X-Q, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001 ; 345 : 1583-92.

62 Paolini M, Pozzetti L, Pedulli GF, Marchesi E, Cantelli-Forti G. The nature of prooxidant activity of vitamin C. Life Sci 1999 ; 64 : 273-8.

63 Kerforne Philippe. Votre vue : Ayez-la à l'œil! NutraPost. Le magazine de votre santé au quotidien. 2009 Mars.

64 Chung HY, Rasmusson HM, Jonhson EJ. Lutein bioavailability is higher from lutein enriched egges than from supplements a spinach is men. J Nutr 2004 ; 134 : 1887-93.

65 Wenzel AJ, Gerwerck C, Barbato D, Nicolosi R, Handelman G, Curran-Celentano J. 12 week egg intervention increases serum zeaxanthin and macular pigment optical density in women. J Nutr 2006 ; 136 : 2568-73.

66 Handelman GJ, Nightingale ZD, Lichtenstein A, Schaefer E, Blumberg J. Lutein and zeaxanthin concentrations in plasma after dietary supplementation eggs yolk. Am J Clin Nutr 1999 ; 70 : 247-51.

67 USDA Nutrient Data Laboratory. Agricultural Research Service. Zeaxanthin Content of Selected U.S. Foods, 1998.

68 Desmettre T, Lecerf JM, Souied EH. Nutrition et dégénérescence maculaire liée à l'âge. J Fr Ophtalmo, 2004.

69 Di Mascio P, Kaiser S, Sies H. Lycopene as the most efficient biological carotenoïd singlet oxygen quencher. Arch Biochem Biophys 1989 ; 274 : 532-8.

70 Lx Z, Cooney R, Bertram J. Carotenoïds enhance gap junctional communication and inhibit lipid peroxydation in C3H/10T1/2 cells : relationship to their cancer chemopreventive action. Carcinogenesis 1991 : 2109-14.

71 Olmedilla B, Granado F, Blanco I, Vaquero M, Ajigal C. Lutein in patients with cataracts and age-related macular degeneration a long term supplementation study. J Sci Food Agric 2001 ; 81 : 904-9.

72 Seddon J, Ajani U, Sperduto R, Hiller R, Blair N, Burton T, et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group. JAMA 1994 ; 272 : 1413-20.

73 Chasan-Taber L, Willett WC, Seddon JM, Stampfer MJ, Rosner B, Colditz GA, et al. A prospective study of carotenoid and vitamin A intakes and risk of cataract extraction in US women. Am J Clin Nutr 1999 ; 70 : 509-16.

74 Bone RA, Landrum JT, Dixon Z, Chen Y, Llerena CM. Lutein and zeaxanthin in the eyes, serum and diet of human subjects. Exp Eye Res 2000 ; 71 : 239-45.

75 Beathy S, Murray I, Henson D, Carden D, Koh HH, Boulton M. Macular pigment and risk for a related macular degeneration in subjects from a Northern European population. Invest Ophtalmo Vis Sci 2001 ; 42 : 439-46.

76 Age-Related Eye Disease Study Research Group. Sangiovanni JP, Chew EY, Clemons TE, Ferris FL 3rd, Gensler G, Lindblad AS, et al. The relationship of dietary carotenoid and vitamin A, E, and C intake with age-related macular degeneration in a case-control study : AREDS Report No. 22. Arch Ophthalmol 2007 ; 125 : 1225-32.

77 Landrum JT, Bone RA, Joa H, Kilburn MD, Moore LL, Sprague KE. A one year study of macular pigment : The effect of 140 days of a lutein supplement. Exp Eyes Res 1997 ; 65 : 57-62.

78 Granado F, Olmedilla B, Gil-Martínez E, Blanco I. Lutein ester in serum after lutein supplementation in human subjects. Br J Nutr 1998 ; 80 : 445-9.

79 Berendschot T, Goldbohm A, Klöpping W, Van De Kraats J, Van Norel J, Van Norren D. Influence of lutein supplementation on macular pigment, assessed with two objective techniques. IOVS 2000 ; 41 : 3322-6.

80 Richer S. (Eye Clinic/Operative and Invasive Procedures – DVA Medical Center, and Clinical Associate Professor, Family Medicine, FUHS/Chicago Medical School, North Chicago, Illinois). A protocol for the evaluation and treatment of atrophic age-related macular degeneration. J Am Optom Assoc 1999 ; 70 : 13-23.

81 Richer S, Stiles W, Statkute L, Pulido J, Frankowski J, Rudy D, et al. Double masked, placebo controlled, randomized trial of lutein and antioxidant supplementation in the intervention of atrophic age-related macular degeneration : the veterans LAST study. Optometry 2004 ; 75 : 216-30.

82 Falsini B, Piccardi M, Iarossi G, Fadda A, Merendino E, Valentini P. Infuence of short-term antioxydant supplementation on macular function in age-related maculopathy. A pilot study including electrophysiologic assessment. Ophtalmology 2003 ; 110 : 51-60.

83 Berendschot. Dietary carotenoïds, vitamin A, C and E, and advanced age related macular degeneration. Eye disease case control study group. JAMA 2000 ; 272 : 1413-20.

84 Bernstein P, Zhao DY, Wintch S, Ermakov I, Mcclane R, Gellermann W. Resonance Raman measurement of macular carotenoids in normal subjects and in age-related macular degeneration patients. Ophtalmology 2002 ; 109 : 1780-7.

85 Neuringer M, Johnson J. Supplementation of carotenoid-depleted rhesus monkeys with lutein or zeaxanthin : effects on serum and adipose tissue carotenoids and macular pigment. FASEB 2001 ; 42 : S224.

86 Leger CL. Vitamine E, tocophérols et composés apparentés. Propriétés antioxygènes et rôle biologique. Sources alimentaires. Paris : CNERNA – CNRS – POLYTECHNICA, 1992.

87 Reme CE, Malnoe A, Jung HH, Wei Q, Munz K. Effect of dietary fish oil on acute light-induced photoreceptor damage in the rat retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994 ; 35 : 78-90.

88 Stinson AM, Wiegand RD, Anderson RE. Recycling of docosahexaenoic acid in rat retinas during n-3 fatty acid deficiency. J Lipid Res 1991 ; 32 : 2009-17.

89 Stone WL, Farnsworth CC, Dratz EA. A reinvestigation of the fatty acid content of bovine, rat and frog retinal rod outer segments. Exp Eye Res 1979 ; 28 : 387-97.

90 Pauleikhoff D, Chen JC, Chisholm IH, Bird AC. Choroidal perfusion abnormality with age-related Bruch's membrane change. Am J Ophthalmol 1990 ; 109 : 211-7.

91 Neuringer M, Connor WE. N-3 fatty acids in the brain and retina : evidence for their essentiality. Nutr Rev 1986 ; 44 : 285-94.

92 Seddon J. Dietary fat and risk for advanced age-related macular degeneration. Arch Ophtalmol 2001 ; 119 : 1191-9.

93 Seddon JM. Progression of age-related macular degeneration: association with dietary fat, transunsaturated fat, nuts, and fish intake. Arch ophtalmol 2003 ; 121 : 1728-37.

94 Cho E, Hung S, Willett WC, Spiegelman D, Rimm EB, Seddon JM. Prospective study of dietary fat and the risk of age-related macular degeneration. Am J Clin Nutr 2001 ; 73 : 209-18.

95 Rotstein NP, Aveldano MI, Barrantes FJ. Roccamo Am, Politi LE. Apoptosis of retinal photoreceptors during development in vitro : protective effect of docosahexaenoic acid. J Neurochem 1997 ; 69 : 504-13.

96 Martin A. Apports nutritionnels conseillés pour la population française (3^ème édition). Paris : TEC & DOC, 2001.

97 Mukherjee PK, Marcheselli VL, De Rivero Vaccari JC, Gordon WC, Jackson FE, Bazan NG. Photoreceptor outer segment phagocytosis attenuates oxidative stress induced apoptosis with concomitant neuroprotectin D1 synthesis. Proc Natl Acad Sci USA 2007 ; 104 : 13158-63.

98 Servan-Schreiber D. La révolution des oméga-3 : comment nourrir le cerveau émotionnel. NUTRANEWS Science, Nutrition, Prévention et Santé, 2004 Juin ; 24.

99 Briand P. Avis de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments relatif à l'évaluation du fondement scientifique des allégations relatives au fonctionnement cérébral, à la mémoire et la vision pour une matière grasse allégée à tartiner ou à cuire enrichie en oméga 3. Afssa – Saisine, 2007, n° 2007-SA-0169.

100 Chong E, Kreis A, Wong T, Simpson JA, Guymer RH. Dietary omega 3 fatty acid and fish intake in the primary prevention of a related macular degeneration : a systematic review and meta-analysis. Arch Ophthalmol 2008 ; 126 : 826-33.

101 Sangiovanni JP, Chew EY, Clemons TE, Ferris 3rd FL, Gensler G, Lindblad AS, et al. Age-Related Eye Disease Study Research Group. The relationship of dietary carotenoid and vitamin A, E, and C intake with age-related macular degeneration in a case-control study : AREDS Report No. 22. Arch Ophthalmol 2007 ; 125 : 1225-32.

102 Alexander JW. Immunonutrition : the role of omega-3 fatty acids. Nutrition 1998 ; 14 : 627-33.

103 Augood C, Chakravarthy U, Young I, Vioque J, De Jong PT, Bentham G, et al. Oily fish consumption, dietary docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid intakes, and associations with neovascular age-related macular degeneration. Am J Clin Nutr 2008 ; 88 : 398-406.

104 Brody BL, Gamst AC, Williams RA, Smith AR, Lau PW, Dolnak D, et al. Depression, visual acuity, comorbidity, and disability associated with age-related macular degeneration. Ophthalmology 2001 ; 108 : 1893-900.

105 Cangemi FE. TOZAL Study : an open case control study of an oral antioxidant and omega-3 supplement for dry AMD. BMC Ophthalmol 2007 ; 7 : 3.

106 N. Markowitz S. Progrès dans la réadaptation en basse vision. Département d'ophtalmologie et des sciences de la vision, Faculté de médecine, Université de Toronto, seul responsable du contenu de cette publication (édition : SNELL Communication), 2007.

107 Roche O. DMLA et nutrition. 2009. http://www.irrp.asso.fr/articles/article053.html

108 Smith W, Mitchell P, Leeder SR. Dietary fat and fish intake and age-related maculopathy. Arch Ophthalmol 2000 ; 118 : 401-4.

109 Mares-Perlman JA, Brady WE, Klein R, et al. Dietary fat and age-related maculopathy. Arch Ophthalmol 1995 ; 113 : 743-8.

110 Seddon JM, Cote J, Davis N, Rosner B. Progression of age-related macular degeneration : association with body mass index, waist circumference, and waist-hip ratio. Arch Ophthalmol 2003 ; 121 : 785-92.

111 Hodge WG, Schachter HM, Barnes D, Pan Y, Lowcock EC, Zhang L, Sampson M, Morrison A, Tran K, Miguelez M, Lewin G. Efficacy of omega-3 fatty acids in preventing age-related macular degeneration : a systematic review. Ophthalmology 2006 ; 113 : 1165-72 ; quiz 72-3, 78.

112 Age-Related Eye Disease Study Research Group, Sangiovanni JP, Chew EY, Clemons TE, Ferris FL 3rd, Gensler G, et al. The relationship of dietary lipid intake and age-related macular degeneration in a case-control study : AREDS Report No. 20. Arch Ophthalmol 2007 ; 125 : 671-9.

113 Chua B, Flood V, Rochtchina E, Wang JJ, Smith W, Mitchell P. Dietary fatty acids and the 5-year incidence of age-related maculopathy. Arch Ophthalmol 2006 ; 124 : 981-6.

114 Seddon JM, George S, Rosner B. Cigarette smoking, fish consumption, omega-3 fatty acid intake, and associations with age-related macular degeneration : the US Twin Study of Age-Related Macular Degeneration. Arch Ophthalmol 2006 ; 124 : 995-1001.