Bonnes pratiques d’administration des anticorps monoclonaux

ARTICLE

Auteur(s) : C Dupont, I Madelaine-Chambrin, P Faure

Service de pharmacie, Hôpital Saint-Louis, AP-HP, 1 avenue Claude Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10

Les anticorps monoclonaux (AcMo) représentent une classe de médicaments en pleine expansion depuis les dix dernières années. Grâce aux nombreux antigènes cibles disponibles, cette classe de médicaments s’adresse à des pathologies variées comme la cancérologie [1-3], la dermatologie [4, 5], la rhumatologie [6], la transplantation d’organe [7] ou plus récemment la neurologie [8]. En décembre 2006, il était dénombré plus de 114 AcMo en développement dont 74 % en phase II ou III. Une trentaine de molécules devraient arriver sur le marché d’ici 2009. Aucune recommandation officielle concernant les bonnes pratiques d’administration des anticorps monoclonaux n’est actuellement disponible, générant une hétérogénéité des pratiques. Même s’ils sont tous administrés par voie injectable de par leur nature protéique, ces AcMo se révèlent avoir des modes d’administration différents. Après avoir recensé un certain nombre de critères propres à chaque AcMo (commercialisés, sous autorisation temporaire d’utilisation ou en essai clinique), nous avons recherché si une uniformisation des pratiques était possible.

Matériels et méthodes

Pour chacun des AcMo, nous avons ensuite listé un certain nombre de critères spécifiques. Du point de vue pharmacologique, ont été renseignés : le principe actif, le nom de spécialité, le laboratoire, le type d’anticorps, la voie d’administration et la prémédication éventuelle. Nous avons indiqué la nécessité ou non de dispositifs médicaux (DM) associés tels que les filtres, les tubulures, les poches. Et nous avons également étudié le conditionnement, la galénique du produit (lyophilisat à reconstituer ou solution), la durée de perfusion, le débit d’administration.

Les AcMo ont été répartis en groupes en fonction de leur indication : cancérologie, prévention du rejet de greffe et autres.

A partir de tous les items recensés, nous avons effectué des regroupements pour étudier les liens éventuels entre les items. Nous nous sommes ensuite focalisés sur les modalités d’administration (débit, posologie, tolérance, DM associés, voie d’administration) en fonction du type d’anticorps.

Résultats

Concernant leurs indications, pour les médicaments ayant une AMM, 7 d’entre eux (43,8 %) sont indiqués en cancérologie, 3 (18,7 %) dans le rejet de greffe et 6 (37,5 %) dans d’autres indications. Pour les AcMo en développement, leur répartition est respectivement de 3 (33,3 %), 2 (22,2 %) et 4 (44,5 %). Les autres indications rencontrées sont majoritairement la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, la maladie de Crohn, l’asthme…

La comparaison des voies d’administration montre que les répartitions sont respectivement pour les médicaments ayant une AMM et pour ceux en développement de 12 et 7 en intraveineuse (IV), 3 et 2 en sous-cutanée (SC) et 1 ayant une AMM en intramusculaire (IM).

Tous les AcMo administrés en cancérologie sont administrables par voie IV. Ils correspondent aux premiers AcMo commercialisés. A noter que les traitements associés (cytotoxiques) sont dans la majorité des cas administrés par cette même voie. Cette voie IV se justifie d’autant plus que les patients sont porteurs d’un cathéter ou d’une chambre à cathéter implantable, facilitant leur administration. Dans la prévention du rejet de greffe, que ce soit en traitement péri opératoire ou en traitement d’entretien, là aussi, c’est la voie IV qui est utilisée. Pour les autres indications, la voie d’administration est plus variable. La voie SC semble être en émergence et son intérêt réside en particulier dans le traitement des maladies chroniques. C’est le cas dans le traitement de l’asthme, de maladies auto-immunes ou du psoriasis. Il existe un cas particulier (palivizumab, Synagis^®) administré par voie IM. Cet anticorps, indiqué dans la prophylaxie du virus respiratoire syncitial (VRS) chez les nourrissons, a été développé pour cette voie du fait de l’âge des enfants à qui il est administré. Une injection IM étant plus sure et plus facile qu’une injection SC ou IV pour les nouveau-nés. En conclusion la tendance objectivée est l’augmentation de la voie SC facilitant l’auto-administration. Ces données sont regroupées dans le tableau 2 (relation entre le type d’anticorps et la voie d’administration).

Les premiers AcMo commercialisés étaient murins ou chimériques. A l’heure actuelle, les nouveaux médicaments de cette classe sont majoritairement humanisés ou humains. Tous les anticorps murins ou chimériques sont administrés par voie IV. A contrario, tous les AcMo administrés par voie SC sont humanisés ou humains. La voie SC, immunogène, n’a pu être utilisée qu’après le développement d’AcMo humanisés ou humains moins immunogènes. En conclusion, les nouveaux AcMo majoritairement humanisés ont été développés avec l’administration par voie SC.

De la même façon nous avons analysé la relation type d’anticorps/tolérance. Le constat montre que les AcMo chimériques nécessitent majoritairement une prémédication (5/10) alors que les anticorps humanisés ou humains n’en nécessitent pas (1/15). La prémédication est généralement composée d’un antihistaminique par voie orale associé à un corticoïde et à du paracétamol.

La durée de la perfusion a également fait l’objet d’une analyse par la recherche d’une relation entre la durée de la perfusion et la tolérance, la prémédication ayant été prise comme item représentant la tolérance du médicament. Aucune relation n’a pas été retrouvée : des AcMo administrés en IVD peuvent avoir besoin d’une prémédication, alors que certains administrés par perfusion longue n’en nécessitent pas obligatoirement. Dans l’évolution de la commercialisation des AcMo, les tendances à noter sont : moins de prémédication, une posologie maximale d’emblée (alors que précédemment la posologie était instaurée progressivement) ainsi qu’un débit maximum.

Nous nous sommes également intéressés aux différents DM pouvant être utilisés avec ces médicaments et notamment les filtres. Lors de la commercialisation des premiers AcMo, il était recommandé d’utiliser un filtre spécifique pour chacun d’entre eux, obligeant le pharmacien à détenir différentes références de filtres. Actuellement, 6 AcMo nécessitent toujours l’utilisation d’un filtre. Pour 3 d’entre eux c’est un filtre à 0,2 ou 0,22 μm, 1 dont les pores doivent être inférieurs à 1,2 μm, 1 à 1,2 μm et le Mabcampath^® qui, dans sa précédente présentation, nécessitait l’utilisation d’un filtre à 5 μm. A noter qu’aucune relation entre le type d’AcMo et l’utilisation d’un filtre spécifique n’a été retrouvée. Suivant les renseignements fournis par les laboratoires, les justifications d’utilisation de ces filtres sont variables. Les filtres à 0,2 μm sont destinés à prévenir le passage d’éventuels agrégats, celui à 1,2 μm pour l’infliximab doit assurer « une filtration stérilisante supplémentaire » et le filtre à 5 μm utilisé pour l’alemtuzumab était destiné à prévenir le passage de débris de verre. Une évolution dans l’utilisation de ces DM est à souligner. Pour l’Erbitux^®, lors des essais cliniques le filtre se plaçait avant la poche, dans l’AMM actuelle il se place après, et une solution plus concentrée ne nécessitant plus de filtre a été récemment mise à disposition. De même pour le Mabcampath^® dont la 1^re forme galénique qui exigeait l’utilisation d’un filtre a été substituée par une nouvelle formule qui n’en nécessite plus. La tendance évolue donc vers une suppression de l’utilisation de ces filtres. Parmi les molécules en développement étudiées, seul le Mylotarg^® (utilisé sous ATU dans les LAM) en nécessite encore un.

Pour les autres DM spécifiques devant être utilisés, aucun n’est lié à la galénique du médicament. L’Erbitux^® nécessitait dans son ancienne formulation une poche vide, le Mylotarg^® une tubulure opaque. Cette protection de la lumière n’est toutefois pas due à l’AcMo lui-même mais à l’antibiotique (ozogamycin) qui lui est couplé. Un des AcMo en essai clinique nécessite une seringue de 1 mL à cause des très faibles doses qui sont administrées.

Dans la majorité des cas, peu de recommandations d’administration sont notifiées dans les RCP des médicaments. Pour 6 d’entre eux, le soluté permettant la reconstitution et/ou la dilution est précisé. Par exemple, pour l’Herceptin^®, il est mentionné qu’il ne doit absolument pas être dilué dans du glucose 5 %. En termes de régulation de débit, il y a très peu de données. Pour l’un des AcMo, le fournisseur indique qu’il peut être perfusé par « pousse-seringue, pompe à perfusion ou système de goutte à goutte ». Pour les autres, il n’y pas d’indications précises sur le strict respect du débit (faut-il utiliser une pompe ou un perfuseur peut-il suffire ?).

Les modalités d’administration n’ont pas de liens avec l’origine des laboratoires fabricants (européen ou américain). Aucun de ces pays n’a émis de recommandation spécifique quant à la bonne utilisation des AcMo. De ce fait les laboratoires, quel que soit leur pays d’origine, n’ont pas de guidelines leur permettant d’harmoniser l’administration de ces molécules.

Tableau 1 Anticorps monoclonaux étudiés et leurs principales caractéristiques.

Discussion

Après des débuts très hétérogènes, il apparaît une simplification dans l’utilisation de ces AcMo. On note de moins en moins de DM associé à l’utilisation des médicaments. Au début de la commercialisation des AcMo, un filtre spécifique était associé pour préparer le médicament. Le pharmacien devait gérer plusieurs références de filtres, alors que pour la plupart, le seuil de filtration était identique. Les filtres n’étant pas fournis avec le conditionnement de la spécialité, une bonne organisation entre le pharmacien en charge des médicaments et celui des DM est essentielle pour coordonner les commandes, même si ces DM sont la plupart du temps fournis gracieusement pas les laboratoires. L’idéal serait donc que les DM associés soient intégrés dans le conditionnement de l’AcMo (comme cela peut être le cas pour les immunoglobulines polyvalentes ou les facteurs anti-hémophiliques).

Aujourd’hui, il y a une simplification de l’utilisation pratique de ces médicaments. Actuellement seuls le Mabcampath^®, le Remicade^® et le Zevalin^® nécessitent un filtre.

Il n’existe aucune recommandation quant à la bonne manipulation de ces médicaments. Dans l’attente de ces recommandations, il appartient aux COMEDIMS locales de s’organiser afin de promouvoir le bon usage et d’homogénéiser les pratiques.

Conclusion

Références

2 Zhang Q, Chen G, Liu X, Qian Q. Monoclonal antibodies as therapeutic agents in oncology and antibody gene therapy. Cell Res 2007 ; 17 : 89-99.

3 Beckman RA, Weiner LM, Davis HM. Antibody constructs in cancer therapy: protein engineering strategies to improve exposure in solid tumors. Cancer 2007 ; 109 : 170-9.

4 Graves JE, Nunley K, Heffernan MP. Off-label uses of biologics in dermatology: rituximab, omalizumab, infliximab, etanercept, adalimumab, efalizumab, and alefacept. J Am Acad Dermatol 2007 ; 56 : 55-79.

5 Nickoloff BJ, Stevens SR. What have we learned in dermatology from the biologic therapies? J Am Acad Dermatol 2006 ; 54(3S2) : S143-S151.

6 Brown R. Frontiers in rheumatoid arthritis. Am J Health Syst Pharm 2006 ; 63 : S2-S3.

7 Vincent E. New monoclonal antibodies in renal transplantation. Minerva Urol Nefrol 2003 ; 55 : 57-66.

8 Newton HB. Molecular neuro-oncology and development of targeted therapeutic strategies for brain tumors. Part 1: growth factor and Ras signalling pathways. Expert Rev Anticancer Ther 2003 ; 3 : 595-614.