Utilisation du cidofovir en aérosol chez une patiente atteinte d’une papillomatose respiratoire récurrente

ARTICLE

Auteur(s) : V Brunie¹, M Paysant¹, S Roy¹, C Monchaud², N Teissier⁴, L Massias³, T Van Den Abbeele⁴, F Brion¹

¹Service de pharmacie, Hôpital Robert Debré, Paris
²Service de pharmacologie, Hôpital Robert Debré, Paris
³Service de pharmacie toxicologie, Hôpital Bichat, Paris
⁴Service d’otorhinolaryngologie, Hôpital Robert Debré, Paris

Description du cas clinique

La première ligne de traitement a consisté en une série d’ablations chirurgicales des lésions papillomateuses, sous anesthésie générale, programmées toutes les 3 à 4 semaines. La pathologie se révélant extrêmement agressive et multirécidivante, des vaporisations au laser ont été associées afin de détruire les papillomes. La prolifération des lésions, malgré la thérapeutique mise en place, a nécessité de réaliser une trachéotomie chez la patiente alors âgée de trois ans, pour libérer les voies respiratoires largement obstruées.

L’année suivante, devant l’efficacité limitée de l’ablation chirurgicale associée au laser, un traitement par interféron α à hautes doses a été instauré : 3 MUI d’interféron α-2b humain recombinant, Introna^®, ont été administrées par voie intra-trachéale. Une prémédication par le paracétamol a été associée afin de prévenir le syndrome pseudo-grippal classiquement observé avec l’interféron, ainsi qu’une hydratation suffisante pour favoriser l’élimination urinaire de l’interféron α. Toutefois, ce traitement n’a pas été bien toléré par Claire puisqu’une élévation des transaminases après 5 mois de traitement a nécessité l’arrêt de l’interféron.

Devant l’hépatotoxicité et la résistance du papillomavirus au traitement par interféron α, il a été décidé de pratiquer des injections intra-lésionnelles de cidofovir. Lors de chaque intervention, cinq seringues d’un millilitre d’une solution de cidofovir à 7,5 mg/mL ont été préparées. Le volume injecté à la base des papillomes, après exérèse chirurgicale, dépendait de la taille des lésions. La limitation du passage systémique du cidofovir lors de son utilisation par voie locale (34 ± 11 % de la dose administrée) permettant d’éviter l’apparition d’une néphrite tubulo-interstitielle aiguë [4], l’administration de probénécide, Bénémide^®, comme protecteur rénal, n’a donc pas été nécessaire.

À l’âge de neuf ans, et malgré l’association de l’exérèse chirurgicale des lésions papillomateuses à l’administration locale de cidofovir, la papillomatose de la patiente s’est étendue au niveau pulmonaire. La mise en jeu du pronostic vital a motivé l’instauration d’un protocole associant le cidofovir IV (5 mg/kg en perfusion d’une heure tous les 15 jours) et la réintroduction de l’interféron α malgré l’atteinte hépatique développée auparavant (2 MUI d’interféron α-2b humain recombinant en SC tous les 15 jours).

Après 7 mois de traitement, malgré la prévention systématique de la toxicité rénale du cidofovir par une hyperhydratation et la prise de probénécide, une insuffisance rénale aiguë (clairance de la créatinine : 70 mL/min/1,73m²) associée à un syndrome polyuro-polydypsique a conduit à l’arrêt du cidofovir. Il est à noter que le probénécide était très mal toléré par la patiente, puisqu’il était émétisant et anxiogène. Par ailleurs, les administrations d’interféron ont aussi été suspendues suite à une nouvelle augmentation des transaminases hépatiques. Devant l’épuisement des stratégies thérapeutiques disponibles, deux études effectuées chez des souris nous ont conduits à instaurer un traitement par des aérosols de cidofovir, à la posologie de 1 mg/kg [10, 11] toutes les deux semaines, puis une fois par semaine, les lésions papillomateuses laryngées ne cessant de s’étendre. La solution à nébuliser était préparée à la pharmacie à partir de la spécialité Vistide^® (375 mg/5 mL) après dilution dans du sérum physiologique pour obtenir une concentration finale de 7,5 mg/mL, ce qui correspondait à un volume de 5,3 mL à nébuliser. Le nébuliseur utilisé, Respiromed^® (figure 1), a permis une nébulisation en circuit fermé. Le gaz de nébulisation utilisé était l’oxygène à un débit de 9 L/min, soit une durée totale d’inhalation de 30 minutes environ.

Des éléments influençant la tolérance locale des aérosols de cidofovir ont été évalués à partir de deux paramètres, le pH et l’osmolarité de la solution utilisée. Les valeurs mesurées étaient proches des valeurs physiologiques : pH à 7,34 (7,35-7,45) et osmolarité à 313 mOsm/L (290-310 mOsm/L), ce qui permettait de supposer une bonne tolérance locale.

Aucune toxicité rénale n’ayant été rapportée après administration IV de cidofovir à la posologie de 1mg/kg [4, 12], l’inhalation de cidofovir à cette posologie ne devait pas s’accompagner de néphrotoxicité. Cependant, la patiente ayant développé une insuffisance rénale suite à des perfusions de cidofovir IV, les prescripteurs ont préféré maintenir le probénécide lors des premières inhalations. Par la suite, des dosages sanguins et urinaires ont donc été réalisés afin d’évaluer le passage systémique du cidofovir par voie inhalée :

• – des prélèvements sanguins ont été réalisés à t₀ (avant le début de l’aérosol), t_1h, t_2h, t_6h, t_12h et t_24h ;
• – deux échantillons d’urines de 12 heures ont été recueillis, de t_0-12h et de t_12h-24h.

Les prélèvements sont analysés par chromatographie liquide haute performance en polarité de phases inversée (colonne Nucléosil^® C18 4,6 x 250, diamètre des particules 5 μm ; phase mobile tampon phosphate 0,02 M – acétonitrile 99,5/0,5 v/v, débit 1 mL/min – volume injecté 20 μL) après défécation des protéines par le méthanol et concentration du surnageant sous azote. La détection est effectuée en UV à 274 nm.

Les concentrations plasmatiques sont restées inférieures à la limite de quantification (0,5 mg/L) quel que soit le temps de prélèvement. La concentration en cidofovir a été de 5,4 mg/L dans les urines des 12 heures suivant l’inhalation et indétectable dans le second échantillon. Les concentrations étant indétectables dans le sang et 15 % de la dose totale inhalée étant retrouvée dans les urines des 12 premières heures, il existe bien un passage systémique faible et une élimination rénale rapide. Ces données, obtenues lors de la seconde séance d’aérosol, ont conduit à l’arrêt du probénécide.

La persistance de la prolifération des papillomes laryngés mise en évidence par endoscopie a conduit à poursuivre les exérèses chirurgicales et les administrations locales de cidofovir après deux séances de traitement par aérosol seul. Le probénécide n’a pas été réintroduit, bien qu’aucun dosage de cidofovir n’ait été réalisé lorsque l’aérosol était associé à des administrations intra-lésionnelles.

Le suivi de la patiente a été complété par des scanners thoraciques, afin d’apprécier une éventuelle stabilisation des lésions pulmonaires, et des épreuves fonctionnelles respiratoires, pour évaluer sa capacité respiratoire. Le scanner réalisé après 14 cures d’aérosol de cidofovir, montre, en comparaison avec un scanner antérieur au traitement, une franche diminution des nodules périphériques sous-pleuraux, ainsi qu’une diminution des cavernes centrales, correspondant visiblement à une recolonisation par le tissu parenchymateux sain.

Le cidofovir est connu pour entraîner une néphrite tubulo-interstitielle aiguë dose-dépendante dans plus de 10 % des cas [12]. La surveillance de la fonction rénale a donc été prolongée, basée sur le suivi de l’urémie et de la créatininémie et la recherche d’une protéinurie et d’une glycosurie. Actuellement, ces analyses sont effectuées avant chaque aérosol. Les résultats obtenus avant la seconde et la troisième séances de nébulisation étaient :

• – pour l’urémie et la créatininémie de 3,7 et 5,3 mmol/L, et de 68 et 76 μmol/L, respectivement,
• – pour la recherche de protéinurie, de 0,13 et 0,14 g/L, respectivement,
• – pour la recherche de glycosurie, de 0,3 et 0,6 mmol/L, respectivement.

Discussion

De nombreuses publications rapportent l’utilisation du cidofovir par voie intra-lésionnelle dans le traitement des RRP [1, 14, 15]. Son utilisation présente un avantage important en terme de tolérance, en raison du faible passage systémique, et évite ainsi la toxicité rénale [4]. Néanmoins, ce mode d’administration ne permet pas toujours d’éradiquer la maladie, mais seulement parfois d’en stabiliser l’évolution [1].

Le principal intérêt de l’administration IV du cidofovir réside dans son efficacité plus importante que par voie locale. Cependant, cette voie d’administration n’est pas reconnue pour la prise en charge des papillomatoses respiratoires. Par ailleurs, une administration IV implique de prévenir la toxicité rénale du cidofovir et de surveiller son apparition. En effet, le cidofovir, en se concentrant dans les cellules du tubule proximal rénal par fixation sur un transporteur anionique, entraîne une insuffisance rénale [4, 7]. Le traitement adjuvant recommandé pour protéger le rein est basé sur une hyperhydratation intraveineuse de sérum physiologique avant, pendant et après l’administration du cidofovir associée à l’administration de probénécide, Bénémide^®. Cette administration se fait par voie orale, à raison d’1 g trois heures avant la perfusion, puis 500 mg deux et huit heures après le début de l’administration, soit une dose totale de 2 g (posologie de l’adulte). Le probénécide, en saturant le transporteur des cellules du tubule rénal, réduit la pénétration intracellulaire du cidofovir et permet ainsi de limiter son accumulation et donc sa toxicité [4]. Chez Claire, l’insuffisance rénale observée peut être expliquée par l’administration IV du cidofovir et la très mauvaise tolérance digestive du probénécide. En effet, les vomissements sont un effet indésirable fréquent de ce médicament et ils étaient particulièrement importants chez Claire : il est donc probable que son absorption ait été réduite, ce qui aurait donc largement diminué la protection rénale.

L’évolution rapide de la pathologie a conduit l’équipe médicale à chercher à maintenir l’utilisation du cidofovir. Les données récentes portant sur les esters de cidofovir, obtenues in vitro [6] et in vivo chez la souris [7], rendent ces molécules particulièrement attractives. La modification de la structure chimique permet :

• – une augmentation de la pénétration cellulaire, avec une activité antivirale in vitro sur des souches de CMV et HPV multipliée jusqu’à un facteur 10 000 ;
• – une augmentation de la biodisponibilité après administration par voie orale, permettant ainsi un traitement par voie orale, donc une prise en charge en ambulatoire possible ;
• – une efficacité plus importante grâce à une augmentation de la distribution dans certains tissus tels que la rate, les poumons et le foie (aire sous la courbe multipliée par 3, 7 et 35, dans chacun de ces tissus respectivement, par rapport à une administration intrapéritonéale de cidofovir), ce qui permet une action plus ciblée ;
• – une amélioration de la tolérance rénale grâce à une diminution de la diffusion dans le tissu rénal (aire sous la courbe divisée par 5 par rapport à une administration intrapéritonéale de cidofovir) en raison notamment de sa moindre affinité pour le transporteur anionique rénal (en effet, une charge anionique du cidofovir est masquée par le greffage de résidus alkoxyalkyl ou alkoxyglycéride au niveau de la fonction phosphate du cidofovir).

Cependant, l’utilisation de ces esters n’est pas autorisée en France et Claire n’a pas pu en bénéficier.

Deux autres études [10, 11] rapportant l’administration en aérosol de cidofovir chez des souris en prévention ou traitement précoce après exposition au virus de la variole ont permis de proposer une alternative thérapeutique. Ces deux études comparaient l’efficacité du cidofovir sur ce virus suite à son administration :

• – par voie SC ou inhalée,
• – en préventif (24 heures avant l’exposition au virus) ou en curatif (2 ou 24 ou 48 heures après l’exposition au virus).

La posologie par voie SC était comprise entre 25 et 100 mg/kg et les aérosols étaient administrés à des doses dites « basses » (0,06 mg/kg) ou « hautes » (entre 0,5 et 5 mg/kg). Dans cette étude, les auteurs rapportent une survie plus importante et une contamination plus faible des souris ayant reçu des inhalations de cidofovir aux posologies « hautes » en préventif. Ce concept a semblé intéressant et, malgré l’analogie peu évidente avec le cas de Claire (virus différents, modèle animal, traitement préventif ou contamination récente et non pas pathologie d’installation ancienne), a été retenu comme nouvelle option de traitement de sa RRP. Avant de débuter le traitement, il a été nécessaire de sélectionner le dispositif médical le plus adapté, d’évaluer la tolérance locale, et de déterminer les posologies, rythmes et conditions d’administration.

Le cidofovir est caractérisé par un potentiel néphrotoxique important lorsqu’il est administré par voie IV. Sa toxicité par voie inhalée n’est pas connue, mais les études précédemment évoquées [10, 11] ont montré qu’il y avait un passage du cidofovir dans la circulation générale après son inhalation. Il convenait donc de limiter le relargage du produit dans l’atmosphère pour protéger le personnel hospitalier. Une analogie a été faite entre le caractère toxique du cidofovir et celui de la pentamidine et a conduit à retenir le circuit de nébulisation de précision Respiromed^® (figure 1). Il présente un système de clapets permettant à l’air de ne circuler que dans un sens lors de l’inspiration du produit par la patiente et dans un autre lors de l’expiration. Ce dispositif est totalement clos puisqu’il possède à sa sortie un filtre anti-bactérien (0,22 μm de diamètre) permettant de retenir les particules de cidofovir expirées par la patiente. Par ailleurs, l’embout buccal se retire facilement, permettant ainsi une adaptation parfaite du dispositif à la canule de trachéotomie de la patiente.

En début de traitement, la posologie des aérosols de cidofovir était de 1 mg/kg, au rythme d’une inhalation tous les 15 jours. Ceci correspond au groupe de posologies hautes décrites dans la littérature [10, 11]. Le rythme des administrations a été fixé en fonction de la demi-vie intracellulaire du cidofovir, soit 3 à 10 jours [7]. Ce rythme a par la suite été augmenté à une inhalation par semaine, devant les résultats non satisfaisants des endoscopies réalisées. L’augmentation du rythme des administrations en fonction des résultats des endoscopies peut être discutable puisque, à l’origine, les aérosols avaient surtout pour objectif de traiter, ou au moins de contrôler, l’évolution de l’infection au niveau pulmonaire. L’augmentation du rythme des inhalations a été associée à une intensification des administrations intra-lésionnelles du cidofovir. Les injections locales pouvaient avoir lieu le même jour qu’une séance d’aérosol. Cette association n’a pas conduit à réintroduire le probénécide, ni à faire des dosages de cidofovir. Seule la surveillance de la fonction rénale a permis de vérifier qu’il n’y avait pas de retentissement organique à cette association. Cependant, comme la demi-vie du cidofovir est comprise entre 3 et 10 jours, il aurait été intéressant de refaire des dosages de cidofovir afin de vérifier l’absence d’accumulation.

La taille des gouttelettes générées n’a pas été évaluée. Or, celle-ci conditionne le lieu d’action du cidofovir. Les expériences menées chez la souris utilisaient des gouttelettes d’un diamètre moyen de 0,9 μm et rapportaient alors un dépôt d’approximativement 50 % de la dose totale au niveau des poumons. Une part équivalente était retrouvée au niveau des bronchioles et de la région naso-pharyngée et moins de 5 % au niveau de l’estomac [11]. Malgré cette donnée manquante, les premiers résultats des scanners pulmonaires (réduction des nodules périphériques sous-pleuraux, diminution des cavernes centrales secondaires à une recolonisation par le tissu parenchymateux sain) semblaient laisser supposer que la taille des gouttelettes permettait d’atteindre le tissu pulmonaire.

Des éléments concernant la pharmacocinétique du cidofovir inhalé devaient être étudiés, et notamment la possibilité d’un passage du produit dans la circulation générale. La présence d’un syndrome inflammatoire important et de nombreuses cavernes au niveau pulmonaire constituaient des facteurs favorisant le passage systémique du produit, avec le risque d’atteinte rénale. Par ailleurs, du fait de l’importante intolérance digestive au probénécide, l’arrêt de ce traitement a été envisagé. Les dosages sanguins et urinaires ont permis d’observer que les aérosols de cidofovir s’accompagnaient d’un passage limité du produit dans la circulation générale et d’une élimination précoce par voie rénale : environ 15 % de la dose totale a été retrouvée inchangée dans les urines, au cours des 12 premières heures suivant l’inhalation. Les concentrations plasmatiques en cidofovir indétectables peuvent laisser supposer que le passage du cidofovir du tissu pulmonaire dans la circulation sanguine était faible et progressif ou que l’élimination rénale était plus rapide que l’absorption au niveau du tissu pulmonaire. Les prescripteurs ont donc choisi de suspendre la co-administration de probénécide, et aucune atteinte rénale n’est apparue lors de la poursuite du traitement.

Conclusion

En effet, l’impasse thérapeutique a incité à réaliser une revue de la littérature et à s’intéresser aux esters de cidofovir. Si ces molécules semblaient très prometteuses, le stade encore expérimental de leur développement rendait leur utilisation impossible. Ceci a conduit à envisager un traitement par aérosol, malgré le peu d’analogies entre les données de la littérature et le cas de notre patiente. Les interventions des équipes de pharmacie et de pharmacologie ont été multiples et ont porté aussi bien sur la fabrication de la solution aérosolisée et ses modalités d’administration (voie, dispositif médical) que sur l’évaluation de la tolérance locale et rénale.

Bien que les premiers résultats de scanner soient encourageants, le suivi de la patiente et une meilleure connaissance des pratiques des autres équipes médicales restent indispensables pour évaluer l’efficacité et la tolérance de ce traitement à long terme. Dans le cas de Claire, des inhalations à la dose de 1 mg/kg/semaine semblent contrôler l’évolution pulmonaire, voire faire régresser les lésions. Une augmentation des posologies jusqu’à 5 mg/kg/aérosol pourrait être envisagée devant une évolution défavorable. Il conviendrait alors de ré-introduire le probénécide et de réévaluer l’impact d’une telle posologie sur le passage systémique et sur la fonction rénale.

Références

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