ARTICLE
Auteur(s) : I De Giorgi, C Simon-Triki, W Griffiths, H
Ing, F
Sadeghipour, P Bonnabry
Pharmacie des Hôpitaux de Genève (HUG), Rue Micheli-du-Crest 24,
CH-1211 Genève 14, Suisse
Le traitement spécifique des convulsions néonatales fait appel en
première intention au diazépam par voie intraveineuse ou
rectale ; en cas de persistance des convulsions, le médicament
de second choix est le phénobarbital, puis la phénytoïne et le
clonazépam [1]. Dans la majorité des cas, les convulsions
néonatales sont un épiphénomène secondaire à une pathologie
cérébrale ante- ou postnatale. Elles constituent une condition
fréquente en néonatologie et 20 % des crises débutent
dans le premier mois de vie. Le phénobarbital a des effets
antiépileptiques et hypnosédatifs qui sont partagés par tous les
autres barbituriques. La posologie antiépileptique néonatale est de
3 à 4 mg par kg par jour et de 4 à 6 mg par kg par jour
pour les enfants. La sédation chez les enfants est obtenue à des
doses de 3 à 5 mg par kg par jour [2, 3]. Sa faible marge
thérapeutique implique une grande prudence car un surdosage peut
entraîner une dépression respiratoire.En Suisse, une solution orale
de phénobarbital est disponible (Phénobarbital gouttes Bichsel
1 % 100 mL). Mais il s’agit d’une préparation sans AMM
pédiatrique, avec une concentration pour adultes, contenant une
forte teneur en alcool, au goût très amer, piquant et persistant et
ne contenant pas d’arômes ce qui la rend peu appropriée pour les
enfants. En 2002, la pharmacie des HUG a fabriqué pour la
néonatologie plusieurs milliers de capsules de phénobarbital à des
dosages allant de 5 à 45 mg. En France, une solution de
phénobarbital est disponible sous le nom de Kaneuron®.
Sa concentration en principe actif est de 54 mg/mL et contient
63 % d’alcool. La présence de cet excipient est problématique
de par sa toxicité chez les enfants. D’autre part, un prélèvement
fin d’une dose pour traiter un nouveau-né n’est pas possible à
cette concentration. Finalement, le goût très amer et piquant dû à
la forte proportion de ces deux composés ne permet pas une bonne
compliance de l’enfant, même en présence d’arôme. Le développement
hospitalier d’une solution non alcoolisée, aromatisée et ayant une
concentration adaptée à l’utilisation néonatale est donc une
perspective utile et sécuritaire.Le médicament pédiatrique idéal
est une forme orale, efficace, bien tolérée, peu coûteuse,
permettant d’obtenir une dose adaptable au poids de l’enfant et
ayant une bonne saveur, c’est-à-dire un goût acceptable, un bon
arrière-goût, une bonne odeur et si possible un aspect agréable
[4]. Toutes ces caractéristiques sont nécessaires pour l’obtention
d’une bonne compliance de l’enfant. Pourtant, de nombreux
médicaments n’ont pas d’indications thérapeutiques officielles ni
de forme galénique adaptée pour la pédiatrie. En effet, les enfants
de moins de 5 ans avalent difficilement des comprimés en
raison de leur taille. Peu d’études cliniques sont effectuées à
cause de réticences d’ordre éthique, mais surtout à cause de la
faible rentabilité de ce marché. En l’absence de nombreuses
spécialités pharmaceutiques pédiatriques, les préparations
magistrales et, dans une plus large mesure, hospitalières sont un
recours permettant l’adaptation de la présentation et des dosages à
l’enfant [5, 6].La capsule constitue une forme pharmaceutique
intéressante car elle est facilement préparée par une pharmacie de
ville ou d’hôpital, elle peut être ouverte et le contenu mélangé à
un liquide pour l’administrer à l’enfant. Toutefois, à l’hôpital,
l’hétérogénéité des poids corporels des petits patients nécessite
la préparation d’une multitude de capsules à des dosages
différents, dont le stockage dans la pharmacie de l’unité de soins
peut entraîner un risque de confusion. Le recours aux liquides
injectables pour une utilisation orale n’est pas non plus une
solution optimale, les concentrations n’étant pas toujours
adaptées, les excipients pouvant être toxiques (ex : l’alcool
benzylique) et le coût élevé [7].Les formes galéniques orales
liquides sont ainsi la mise en formulation la plus élégante pour la
pédiatrie. Elles offrent l’avantage de permettre un ajustement
posologique par mesure volumétrique. Outre le principe actif, des
excipients peuvent être ajoutés à la préparation afin d’en
optimiser la galénique, tels que des agents épaississants, des
agents sucrants ou des arômes, des colorants ainsi que des
solubilisants, des stabilisants ou des conservateurs pour les
liquides multidoses. L’innocuité de ces ingrédients n’est pas
toujours garantie et des accidents sont survenus chez l’enfant
suite à l’administration d’excipients qu’il ne tolère pas [7].La
demande de formuler une solution de phénobarbital pouvant être
tolérée par les enfants est venue des soignants eux-mêmes. En
effet, les enfants n’avalaient absolument pas les gouttes
disponibles sur le marché suisse, certains les vomissaient même.
Ceci a mené à ce que les soignants fassent systématiquement des
demandes de fabrication de capsules auprès de la pharmacie.
L’objectif de ce travail a été de mettre au point une forme orale
liquide de phénobarbital aromatisée, dépourvue d’alcool, permettant
de remplacer les capsules de différents dosages. Compte tenu de la
forte amertume de ce principe actif, une évaluation de
l’acceptabilité a été menée sur des formulations de solutions
orales de phénobarbital. Une étude de stabilité physico-chimique de
la formulation ensuite sélectionnée a été conduite.
Matériels et méthodes
Formulation
La formulation de base de la solution et son aromatisation ont fait
l’objet d’une réflexion s’appuyant sur le cahier des charges
présenté dans le tableau 1, soit en
sélectionnant des composants non toxiques pour la pédiatrie, en
tenant compte des propriétés du principe actif (pH par exemple) et
en choisissant des concentrations ciblant des posologies
néonatales. Les arômes ont été sélectionnés pour ne pas
déstabiliser la formule de base, ne pas être toxiques pour cette
population, correspondre aux préférences des enfants tout en
masquant l’amertume du principe actif.
Les composants suivants ont été utilisés : phénobarbital
sodique, saccharine et p-hydroxybenzoate de propyle (Hänseler,
Herisau, Suisse), sorbitol 70 % non cristallisable,
p-hydrobenzoate de méthyle et propylène glycol (Siegfried,
Zofingen, Suisse), glycérol 98 % (Synopharm, Barsbüttel,
Allemagne), arômes pamplemousse 76629-71, framboise 76525-33,
citron 67430-L, banane 85509-H, vanille 75016-33, cerise 07010-DH,
abricot 75650-33, orange 76153-36 (Givaudan, Vernier, Suisse).
Trois séries d’essais préliminaires d’aromatisation ont été
effectuées par une personne sur les formulations exemptes de
sorbitol à 5 et 10 mg/mL puisqu’elles présentaient l’amertume
la plus prononcée. La première série d’essais a été réalisée avec
les arômes de pamplemousse, de framboise, de citron, de banane et
de vanille, à 0,13 g/100 mL, seuls et en combinaison
(concentrations usuelles pour préparations pharmaceutiques :
entre 130 et 400 g pour 100 L [17]). La
concentration de la saccharine était comprise entre 0,3 et
0,4 g pour 100 mL (concentrations usuelles de
0,075 à 0,6 % [11]). Toutes les solutions ne parvenaient pas à
masquer l’amertume du principe actif et les arômes de banane et de
vanille étaient particulièrement doucereux. Par conséquent, une
deuxième série d’essais a été lancée en doublant la concentration
des arômes (0,26 g/100 mL) et en testant cerise, abricot,
citron, vanille et orange, seuls et en combinaison. La
concentration en saccharine n’a pas été modifiée puisqu’une
augmentation risquait de donner un arrière-goût métallique à la
formulation, le goût sucré étant déjà bien présent. Les
combinaisons entre l’arôme vanille et abricot ou orange
présentaient à nouveau un goût trop doucereux et ne parvenaient pas
à masquer l’amertume du principe actif. La combinaison de l’arôme
citron et orange a donné à la formulation un goût agréable et où
l’amertume n’était que très peu perceptible. Cette dernière a été
sélectionnée pour être soumise aux tests d’évaluation du goût.
L’arôme cerise seul a présenté un goût agréable et masquait
relativement bien l’amertume du principe actif mais pas
suffisamment. L’idée de le combiner à l’arôme citron pouvait être
intéressante afin de masquer une légère amertume résiduelle. Ainsi,
la combinaison d’arômes augmentant la couverture contre l’amertume,
une dernière série d’essais a été effectuée en combinant par deux
les arômes parvenant le mieux à masquer l’amertume du principe
actif, soit le citron, la framboise et la cerise.
Tableau 1 Cahier des charges pour la mise au point
d’une formulation pédiatrique liquide de phénobarbital et son
aromatisation.
|
Critère
|
Exigence
|
Cause/ Contrainte
|
Choix
|
Réf
|
|
Principe actif
|
Pas d’alcool comme solvant
|
Toxicité en pédiatrie
|
Phénobarbital sodique (soluble dans l’eau)
|
[8]
|
|
Concentration du principe actif
|
Administrer un petit volume et adapté aux posologies
pédiatriques
|
Faible marge thérapeutique
|
5 et 10 mg/mL
|
[9]
|
|
Promoteur de stabilité du phénobarbital en solution
|
Pas d’alcool, de propylène glycol
|
Toxicité sur le système nerveux central ; amplification des
effets dépresseurs
|
Glycérol préféré, associé ou non au sorbitol
|
[8, 10, 11]
|
|
Choix du conservateur
|
Efficace en milieu basique, non toxique en pédiatrie
|
Solution basique du principe actif
|
Parabènes
|
[11, 12]
|
|
Choix des arômes
|
Ne pas déstabiliser la formulation de base
|
|
Pas d’arômes artificiels car mélanges complexes
|
|
|
Éviter la précipitation du phénobarbital
|
Phénobarbital basique, risque de précipitation
|
Arômes non acides
|
[10]
|
|
Amertume très prononcée du phénobarbital
|
Sensibilité accrue des enfants à l’amertume
|
Anis, café, orange, chocolat, pamplemousse, pêche, citron,
framboise, menthe, cerise
|
[13, 14]
|
|
Arômes en fonction des classes thérapeutiques
|
Les barbituriques
|
Banane-ananas, banane-vanille, cassis, grenadine-framboise,
canelle-menthe, citron, orange, pêche-orange
|
[13, 14]
|
|
Arômes préférés des enfants
|
Améliorer leur compliance
|
Arômes doux tels que vanille, citron et baies
|
[13, 14]
|
|
Choix de l’édulcorant
|
Pas d’aspartame, de cyclamates
|
Controverse quant à leur innocuité
|
Saccharine : peu acide, fort pouvoir sucrant, très soluble
dans l’eau
|
[11]
|
|
Agents colorants
|
Augmenter l’acceptabilité
|
Risque d’instabilité de la formulation, effets indésirables
décrits
|
Pas d’ajout
|
[11, 15, 16]
|
Évaluation de l’acceptabilité
Vingt-six volontaires adultes ont participé au test
d’évaluation du goût : 18 femmes et 8 hommes, dont l’âge était
compris entre 25 et 65 ans. Outre 8 échantillons sélectionnés
lors d’essais préliminaires, la spécialité de phénobarbital à
10 mg/mL disponible sur le marché a été insérée dans la
palette d’échantillons. Sa présence se justifiait car d’une
part, il s’agissait de l’unique spécialité enregistrée en Suisse
et, d’autre part, elle permettait de flatter les échantillons dont
l’aromatisation avait été travaillée. Deux sessions de dégustation
à l’aveugle ont été organisées. Durant la première, les 4
aromatisations de la formulation n° 1 ont été évaluées par les
goûteurs, de même que la spécialité du commerce. Lors de la seconde
session, les goûteurs ont testé les 4 aromatisations de la
formulation n° 2 et l’échantillon ayant obtenu leur meilleure
note lors de la première session. Chaque volontaire disposait de 5
récipients contenant 1 mL de chaque échantillon. La marche à
suivre consistait à faire tourner l’échantillon dans la bouche
durant quelques secondes, d’attendre 1 minute pour vérifier une
éventuelle sensation d’amertume puis à le recracher et rincer la
bouche entre chaque essai avec de l’eau minérale non gazeuse. Il ne
fallait pas fumer avant la session de dégustation (au moins 30
minutes), ne pas manger ni consommer de chewing-gum, ne pas boire
de thé ni de café (au moins une heure avant).
Un questionnaire standard a été élaboré. La première partie
était dédiée à l’appréciation individuelle des échantillons. Elle
comprenait 8 questions auxquelles la réponse se présentait sous
forme d’une échelle de 5 points symbolisés par des sourires. Les
cotations ont été converties en notes de 2 à 10 (de la moins bonne
à la meilleure) pour les critères de goût, d’arrière-goût,
d’artificialité de l’arôme, de l’amertume, de l’acidité, de la
douceur et de l’intensité du goût métallique. Pour le critère
d’intensité, plus le goût était jugé intense, moins la note était
bonne. La seconde partie du questionnaire permettait de comparer
les échantillons entre eux (quel échantillon est préféré, pour
quelles raisons, lequel est le moins apprécié, pour quelles
raisons) et d’estimer s’ils pouvaient être acceptés en pédiatrie.
Les résultats ont été calculés en intégrant 2 voix par participant,
une pour la meilleure sélection et une pour celle qualifiée de
pire.
Étude de stabilité
Une méthode chromatographique liquide en phase inverse a été
sélectionnée [18, 19] : séparation en mode isocratique,
colonne Lichrospher 125x4mm i.d. (5 μm), phase mobile :
mélange d’une solution tampon phosphate à pH 7,0 et méthanol 65:35
v:v avec un débit de 1 mL/min. L’analyse s’est faite à
température ambiante avec une pompe Merck Hitachi L-7100, une
interface Merck Hitachi L-7000, un détecteur à barrettes de diodes
Merck Hitachi L-7455 et un échantillonneur automatique Merck
Hitachi L-7200. Le volume d’échantillon injecté était de 20 μL et
la longueur d’onde de détection de 256 nm (acide acétique
glacial 85 %, hydrogénophosphate disodique dodécahydraté,
Merck, Whitehouse Station, États-Unis ; acétate d’ammonium,
méthanol, acétonitrile de qualité CLHP, Fluka, Buchs, Suisse ;
acide phosphorique, Siegfried, Zofingen, Suisse) [20, 21].
La méthode analytique a été validée en se référant à la
méthodologie SFSTP [22]. La stabilité chimique a été évaluée par le
dosage du phénobarbital et par le suivi du pH des deux
formulations. Les analyses ont été réalisées sur les solutions
finales, conditionnées dans des récipients en verre brun d’une
capacité de 60 mL et fermés hermétiquement. Un échantillon a
été prélevé et dilué par jour d’étude pour obtenir une
concentration théorique de 250 μg/mL. Chaque échantillon a été
mesuré deux fois. Les flacons ont été conservés à 25 °C ±
2 °C à l’abri de la lumière. Les analyses ont été effectuées
aux jours 0, 4, 7, 10, 14, 16, 18, 21, 22, 25, 31, 60, 90, 120 et
150. Des dégradations forcées à la chaleur (80 °C), à l’UV
(365 nm), à pH acide (HCl 1 N), basique (NaOH 1 N)
et à l’oxygène (H2O2 3 %) ont été
effectuées, selon les recommandations de l’ICH [23]. La stabilité
physique a été contrôlée par une observation contre un fond blanc,
puis un fond noir, afin d’observer un éventuel changement de
couleur ou d’apparence. L’odeur a également été évaluée.
Le principe actif a été considéré comme stable tant que ses
propriétés physiques n’ont pas changé et que sa concentration reste
dans l’intervalle de ± 10 % de la concentration cible.
Résultats
Formulation
La concentration de phénobarbital sodique à 10 mg/mL n’a pas
été retenue de par la persistance de l’amertume lors des essais
préliminaires. De plus, en la fixant à 5 mg/mL, elle
permettait un prélèvement précis des volumes pour l’administration
des posologies néonatales à l’aide de seringues orales. La première
formulation (n° 1) de base contenait 40 % de glycérol et
0,1 % de parabènes alors que la deuxième (n° 2) contenait
30 % de glycérol, 20 % de sorbitol et 0,1 % de
parabènes [14, 15].
|
Formulation n° 1 :
|
Phénobarbital sodique
|
0,25 g
|
|
Glycérol 98 %
|
20 mL
|
|
SsP
|
0,5 mL
|
|
Eau distillée ppi ad
|
50 mL
|
|
Formulation n° 2 :
|
Phénobarbital sodique
|
0,25 g
|
|
Glycérol 98 %
|
10 mL
|
|
Sorbitol
|
15 mL
|
|
SsP
|
0,5 mL
|
|
Eau distillée ppi ad
|
50 mL
|
SsP : solution stock de parabènes préparée en dissolvant
8 g et 2 g de para-hydroxybenzoate de méthyle et de
propyle respectivement dans 100 mL de propylène glycol.
Suite aux essais préliminaires, les échantillons suivants ont
été retenus pour l’évaluation du goût : les formulations
n° 1 et n° 2 conjuguées aux combinaisons aromatiques
de citron-orange, citron-framboise et citron-cerise (concentration
à 1 %) et d’édulcorant à 4 %, car le goût était le plus
agréable et l’amertume la moins perceptible. La combinaison des
arômes vanille-abricot laissait percevoir une amertume résiduelle
et un goût très doucereux ; cependant, cette association a été
incluse dans les tests dans le but de flatter les autres
échantillons.
Évaluation de l’acceptabilité
Lors de la première session d’évaluation du goût, le choix de
l’échantillon le moins apprécié était presque unanime : il
s’agissait de la spécialité commerciale (tableau
2). Les aromatisations vanille-abricot et citron-cerise
associées à la formulation n° 1 ont été qualifiées par
certains goûteurs comme étant les moins bonnes en raison d’un goût
trop doucereux et écœurant pour la première association ; pour
la seconde, il a été reproché de rappeler le goût de l’amande
amère, goût apprécié par l’adulte mais pouvant ne pas convenir à
l’enfant. Lors de la deuxième session, les meilleurs résultats ont
été obtenus avec les arômes citron-orange et citron-framboise, avec
également une légère préférence pour l’association citron-framboise
(tableau 2). Ainsi, cette aromatisation
a été sélectionnée combinée aux deux formulations pour l’analyse de
stabilité.
|
Formulation n° 1 :
|
Phénobarbital sodique
|
0,25 g
|
|
Glycérol 98 %
|
20 mL
|
|
SsP
|
0,5 mL
|
|
SsE
|
2 mL
|
|
SsA
|
0,5 mL
|
|
Eau distillée ppi ad
|
50 mL
|
|
Formulation n° 2 :
|
Phénobarbital sodique
|
0,25 g
|
|
Glycérol 98 %
|
10 mL
|
|
Sorbitol
|
15 mL
|
|
SsP
|
0,5 mL
|
|
SsE
|
2 mL
|
|
SsA
|
0,5 mL
|
|
Eau distillée ppi ad
|
50 mL
|
SsE : solution stock d’édulcorant préparée en solubilisant
10 g de saccharine sodique dans 100 mL
d’eau. SsA : solution stock d’arômes préparée en
solubilisant 5,0 g d’arôme framboise et 5,0 g d’arôme
citron dans 100 mL d’eau distillée.
Tableau 2 Résultats des évaluations lors des première
et seconde sessions (échelle 2-10, moyennes ± DS).
|
Critères évalués
|
Évaluation notée pour la formulation n° 1 (sans
sorbitol)
|
Spécialité du commerce
|
|
|
|
|
|
1. Goût
|
7,7 ± 2,4
|
5,6 ± 2,5
|
6,3 ± 1,8
|
7,5 ± 1,9
|
2,3 ± 0,7
|
|
2. Arrière-goût
|
6,5 ± 2,2
|
5 ± 2,1
|
5,1 ± 2,2
|
6,2 ± 2,2
|
2,5 ± 1,3
|
|
3. Artificialité de l’arôme
|
5,8 ± 2,0
|
4 ± 1,9
|
4,8 ± 1,9
|
5,5 ± 2,2
|
3,6 ± 2,5
|
|
4. Intensité de l’arôme
|
7,2 ± 1,9
|
7,8 ± 2,1
|
7,8 ± 1,9
|
7,8 ± 1,6
|
5,0 ± 3,6
|
|
5. Amertume
|
7,4 ± 2,4
|
6,5 ± 2,6
|
6,1 ± 2,4
|
7,5 ± 2,4
|
2,4 ± 2,3
|
|
6. Acidité
|
8,7 ± 1,7
|
8,6 ± 2,2
|
8,1 ± 2,4
|
8,9 ± 1,8
|
6,5 ± 2,7
|
|
7. Douceur
|
5,8 ± 2,2
|
5,2 ± 2,4
|
6,4 ± 2,3
|
5,7 ± 1,9
|
9,1 ± 2,1
|
|
8. Intensité du goût métallique
|
7,6 ± 2,6
|
7,5 ± 2,9
|
7,7 ± 2,2
|
8,5 ± ±2,3
|
5,2 ± 2,9
|
|
Moyenne
|
7,1 ± 2,2
|
6,3 ± 2,4
|
6,5 ± 2,2
|
7,2 ± 2,1
|
4,6 ± 2,3
|
|
Critères évalués
|
Évaluation notée pour la formulation n° 2 (avec
sorbitol)
|
|
|
|
|
|
1. Goût
|
6,9 ± 1,8
|
6,3 ± 2,4
|
6,1 ± 2,2
|
6,8 ± 2,2
|
|
2. Arrière-goût
|
6,1 ± 2,0
|
5,1 ± 2,1
|
6,1 ± 2,6
|
5,4 ± 2,2
|
|
3. Artificialité de l’arôme
|
5,2 ± 1,9
|
4,7 ± 1,5
|
5,3 ± 2,0
|
4,9 ± 2,1
|
|
4. Intensité de l’arôme
|
7,9 ± 1,1
|
7,3 ± 1,5
|
7,3 ± 1,8
|
7,9 ± 1,7
|
|
5. Amertume
|
6,1 ± 2,9
|
6,4 ± 2,9
|
6,2 ± 2,5
|
6,5 ± 3,1
|
|
6. Acidité
|
7,8 ± 2,4
|
8,3 ± 2,3
|
8,3 ± 2,2
|
7,9 ± 2,4
|
|
7. Douceur
|
5,8 ± 2,3
|
5,3 ± 2,0
|
5,2 ± 2,0
|
5,9 ± 2,2
|
|
8. Intensité du goût métallique
|
8,1 ± 2,5
|
8,0 ± 2,5
|
7,7 ± 2,5
|
8,6 ± 3,5
|
|
Moyenne
|
6,7 ± 2,1
|
6,4 ± 2,2
|
6,5 ± 2,2
|
6,7 ± 2,4
|
Étude de stabilité
Aucun excipient présent dans les formulations n’a interféré avec la
détection du phénobarbital (figure 1). Pour
l’étude de la linéarité, les droites d’étalonnage des solutions
standards et les formulations reconstituées à 3 points (80 %,
100 % et 120 %) ont donné des coefficients de corrélation
compris entre 0,9982 et 0,9999. Les coefficients de variation,
obtenus pour les formulations reconstituées (entre 200 et 300 μg),
pour la répétabilité et la fidélité intermédiaire, étaient de
0,97 % et 1,63 % respectivement pour la formulation sans
sorbitol et de 1,55 % et 1,98 % pour la formulation avec
sorbitol.
Les chromatogrammes obtenus suite aux dégradations forcées en
milieu acide, aux UV et à la chaleur montrent que le produit reste
intact. Une dégradation totale du phénobarbital a lieu sous
l’action de l’oxygène et en milieu basique. Lors des observations
visuelles des échantillons, aucun changement dans l’aspect des
formulations n’a été relevé. L’odeur des solutions n’a pas changé.
Concernant le suivi de la stabilité chimique, l’évolution de la
concentration du principe actif au cours du temps est représentée
dans la figure 2 pour les
formulations aromatisées conservées à 25 °C ± 2 °C (tableau 3). La concentration initiale réelle
de la préparation était de 250 μg/mL. Les concentrations sont
restées dans les limites des exigences de la Pharmacopée helvétique
durant les cinq mois d’étude. Après 150 jours d’un stockage à
25 °C, la perte de la concentration initiale n’était pas
supérieure à 5 % (3,13 % pour la formulation sans
sorbitol et 3,65 % pour celle contenant le sorbitol). À
220 jours, les pertes ont dépassé les limites tolérées, soit
14,4 % et 12,9 % respectivement. Dès le quatrième jour
d’analyse, un produit de dégradation du phénobarbital a été observé
par CLHP. Il est probable qu’il s’agisse de la
phényléthylacétylurée, produit de dégradation principal du
phénobarbital produit par décarboxylation [24]. Les valeurs de pH
des formulations aromatisées relevées chaque jour d’analyse sont
restées entre 8,0 et 8,8.
À stabilité et acceptabilité du goût similaires, la préférence
s’est finalement portée sur la formulation sans sorbitol afin de
minimiser le nombre d’excipients différents.
Tableau 3 Tableau des concentrations en pourcentage au
cours du temps, à température ambiante.
|
Jour
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Formulation n° 1 aromatisée (T = 26,5 °C)
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Formulation n° 2 aromatisée (T = 26,5 °C)
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0
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100,00
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100,00
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4
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103,13
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100,55
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7
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104,67
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103,74
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10
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97,29
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96,82
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14
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94,62
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93,64
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16
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100,52
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100,28
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18
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100,84
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102,83
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21
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99,79
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99,48
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25
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99,59
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99,66
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31
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97,55
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97,67
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60
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99,89
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101,85
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90
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92,11
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94,35
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120
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97,11
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101,32
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150
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96,35
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96,87
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Discussion
Les intérêts principaux de cette étude résident d’une part, dans la
démarche de formulation d’une forme orale pour la pédiatrie d’un
médicament très amer, à faible marge thérapeutique, nécessitant une
bonne compliance de l’enfant et, d’autre part, dans son évaluation
du goût.
Il existe en France Kaneuron®, une solution de
phénobarbital concentrée à 54 mg/mL et contenant 63 %
d’alcool. Toutefois, nous considérons ce produit comme peu adapté
pour les nourrissons et les petits enfants pour plusieurs
raisons : d’une part, parce qu’il contient de l’alcool en
fortes proportions et ceci est un excipient toxique pour cette
population. D’autre part, il n’est pas adapté en terme de
goût : la quantité importante d’alcool donne un goût piquant
et brûlant et la concentration élevée en phénobarbital rend la
solution trop amère pour être masquée par l’arôme d’érable.
Finalement, la concentration de Kaneuron® est inadaptée
pour permettre un prélèvement suffisamment précis pour traiter une
épilepsie chez un nouveau-né (1 goutte = 1 mg de
phénobarbital). Pour toutes ces raisons, il était nécessaire de
répondre à la demande des soignants afin de développer une solution
non alcoolisée, aromatisée et ayant une concentration adaptée à
l’utilisation néonatale.
Lors des 2 sessions d’évaluation du goût, les meilleures notes
ont été attribuées aux formulations contenant les arômes
citron-framboise et citron-orange. Il existe une faible différence
entre les résultats des deux formulations (avec ou sans sorbitol).
Lors de la seconde session d’évaluation du goût, une partie des
participants a trouvé que les échantillons proposés dans la
première session étaient meilleurs que ceux présentés dans la
seconde session, alors que d’autres ont observé le contraire. Il
est probable que la présence, dans la première série, de la
formulation du commerce contenant une forte concentration d’alcool
et dépourvue d’aromatisation ait influencé ce résultat. En effet,
en l’absence de ce dernier, tous les échantillons étaient plus ou
moins équivalents en terme de degré d’amertume. Cette stratégie
n’était pas celle décidée initialement : il était prévu de
remettre la spécialité du commerce afin de flatter les autres
échantillons mais il en a été décidé autrement car la plupart des
participants s’était plaint de la forte amertume de la formulation
du commerce ainsi que de la persistance de celle-ci, même après
plusieurs rinçages de bouche. L’absence de la formulation du
commerce lors de la seconde session a peut-être permis de mieux
apprécier la totalité des échantillons présents et, par conséquent,
d’être plus critique à leur encontre. Il est également intéressant
de remarquer que peu nombreux étaient les dégustateurs ayant
choisi, dans la seconde session, l’échantillon qu’ils avaient
préféré dans la première. Ainsi, cela peut signifier que la
formulation contenant le sorbitol était meilleure ou que le fait de
changer les conditions d’évaluation (avec ou sans formulation très
amère) pouvait aussi avoir des répercussions sur le choix. Une des
limites de ce travail réside dans le fait que l’évaluation du goût
n’a pas été faite sur une population pédiatrique, qui reste avant
tout la population-cible. Mais tout essai chez l’enfant est très
difficile à effectuer car il faut obtenir le consentement et
l’évaluation requiert de définir des indicateurs précis afin
d’évaluer le goût chez l’enfant qui ne parle pas encore (dans le
même ordre d’idée qu’une échelle de douleur) [25].
Les résultats des analyses de stabilité étaient satisfaisants.
Le pH a oscillé dans des limites où le phénobarbital conserve sa
stabilité. Le produit principal de dégradation du phénobarbital est
la phényléthylacétylurée et est obtenu par décarboxylation [24]. Il
est probable, bien que cela n’ait pas été démontré, que ce soit
cette molécule qui soit observée sur les chromatogrammes dès J4. Ce
composé est dépourvu de toxicité majeure et possède des propriétés
anticonvulsivantes [26]. Laburide® est un
anticonvulsivant contenant 200 mg de phényléthylacétylurée qui
est encore commercialisé en Belgique. En France, cette molécule
était contenue dans Trinuride®, spécialité
anticonvulsivante qui l’associait au phénobarbital et à la
phénytoïne.
La date de péremption de notre solution a été fixée à
5 mois après la fabrication, pour une conservation à
température ambiante, à l’abri de la lumière. La stabilité
microbiologique de la solution est assurée par la présence des
parabènes à une concentration de 1 pour mille [11].
La solution a été formulée afin d’être la moins toxique possible
pour la population pédiatrique. Toutefois, il faut souligner que
certains excipients présents sont tout de même susceptibles d’être
toxiques chez l’enfant : les parabènes risquent de
provoquer une hypersensibilité immédiate, le sorbitol peut
engendrer une diarrhée osmotique et le propylène glycol est
neurotoxique, mais à des concentrations bien plus importantes que
dans notre formulation.
Conclusion
Il est important de garder à l’esprit que la fabrication magistrale
et/ou hospitalière reste un compromis et qu’il est préférable
d’utiliser un médicament avec une autorisation de mise sur le
marché pédiatrique. Un médicament est dit « adapté à la
pédiatrie » lorsqu’il répond aux exigences de cette population
particulière en termes d’innocuité (composition non toxique), de
galénique (amélioration de la compliance de l’enfant) et de
concentration (sécurité d’administration). Dans l’attente de tels
développements, l’utilisation de formes orales liquides reste la
forme la plus adaptée à la pédiatrie. À l’heure actuelle, aucune
solution commercialisée contenant du phénobarbital ne répond à ces
critères, ce qui justifie le développement d’une formulation
hospitalière. L’aromatisation est importante pour améliorer
l’acceptabilité des préparations en pédiatrie et elle nécessite un
travail complexe de mise au point et d’évaluation.
La mise au point d’une solution de phénobarbital a permis
d’offrir un médicament dont l’amertume a été masquée et qui est
utilisé avec satisfaction par les enfants et les soignants des
unités de soins pédiatriques depuis un an. La solution de
phénobarbital retenue, dépourvue d’alcool, contient 5 mg/mL de
phénobarbital sodique, composée de 40 % de glycérol 98 %,
conservée par des parabènes à 0,1 %, édulcorée à la saccharine
sodique et aromatisée à l’arôme citron-framboise. Une stabilité de
5 mois à température ambiante a été démontrée. Elle a été
conditionnée dans des flacons bruns de 60 mL contenant
50 mL de solution. Le mode d’administration recommandé est
l’emploi d’une seringue graduée pour solutions orales (ex :
Baxa®, Englewood, États-Unis) qui permet d’administrer
avec précision des doses comprises entre 1 et 10 mL (= 5 à
50 mg). Une durée de conservation après ouverture de deux mois
est donnée.
Remerciements
Nous remercions Firmenich SA Genève pour leur aide dans le
développement du questionnaire standardisé utilisé pour
l’évaluation du goût ainsi que Givaudan SA Genève pour les
échantillons d’arômes.
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