Analyse d’un événement indésirable médicamenteux survenu chez un patient pharmacodépendant : point sur les risques d’interactions médicamenteuses liées à l’action des cytochromes

A Maslin; D Cabelguenne; F Meunier; A Sourty; J Doucet

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Analyse d’un événement indésirable médicamenteux survenu chez un patient pharmacodépendant : point sur les risques d’interactions médicamenteuses liées à l’action des cytochromes

Journal de Pharmacie Clinique. Volume 24, Numéro 3, 186-91, juillet-août-septembre 2005, Article original

Résumé

Summary

Auteur(s) : A Maslin, D Cabelguenne, F Meunier, A Sourty, J Doucet , Antenne pharmaceutique, Prisons de Lyon, Centre hospitalier Lyon Sud, Service médicopsychologique régional, Prisons de Lyon, Centre hospitalier spécialisé Le Vinatier, Lyon, Service de médecine pénitentiaire, Centre hospitalier Lyon Sud, Service de pharmacie, Centre hospitalier Lyon Sud.

Résumé : Nous rapportons le cas d’un détenu se plaignant de sensations ébrieuses et d’une perte de vigilance suite à la prise concomitante de 20 mg/j d’ésoméprazole (Inexium ^®), de 100 mg/j de diclofénac (Voltarène ^®), de 50 mg/j de clorazépate (Tranxène ^®) et de 60 mg/j de méthadone. Afin d’établir l’origine de la survenue de cet événement indésirable, une revue des caractéristiques pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et pharmacogénétiques des médicaments impliqués a été effectuée. Au regard de l’historique médicamenteux, des signes cliniques décrits par le patient et de l’analyse de la littérature, les équipes médicales et l’équipe pharmaceutique ont envisagé cinq hypothèses à l’origine de cet événement indésirable médicamenteux : 1) le patient est « métaboliseur lent » par déficit en cytochromes P450 (CYP) 2C19 ce qui a conduit au surdosage en clorazépate \; 2) le patient est « métaboliseur lent » pour le CYP2D6 ce qui est à l’origine d’un surdosage en méthadone \; 3) interaction médicamenteuse liée à la variation du pH gastrique induite par l’ésoméprazole avec modification de l’absorption de la méthadone \; 4) interaction médicamenteuse avec implication du diclofénac métabolisé par CYP2C9 \; 5) interaction médicamenteuse avec surdosage en clorazépate : a) interaction clorazépate-méthadone avec implication des CYP3A4 et 2D6 \; b) interaction clorazépate-ésoméprazole, ce dernier est inhibiteur des CYP2C19. En conclusion, c’est la dernière hypothèse qui est apparue la plus probable et qui a fait l’objet de discussions dans le cadre de la réunion de concertation médico-pharmaceutique pour une meilleure prise en charge du patient et plus généralement, des patients pharmacodépendants.

Mots-clés : ésoméprazole, clorazépate, méthadone, diclofénac, interaction médicamenteuse, événement indésirable, cytochrome

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : A Maslin¹, D Cabelguenne¹, F Meunier², A Sourty³, J Doucet⁴

¹Antenne pharmaceutique, Prisons de Lyon, Centre hospitalier Lyon Sud
²Service médicopsychologique régional, Prisons de Lyon, Centre hospitalier spécialisé Le Vinatier, Lyon
³Service de médecine pénitentiaire, Centre hospitalier Lyon Sud
⁴Service de pharmacie, Centre hospitalier Lyon Sud

Présentation du cas

Monsieur L, âgé de 45 ans, d’origine caucasienne, a été incarcéré aux prisons de Lyon en octobre 2004. Ce patient, ancien héroïnomane, bénéficie d’un traitement de substitution aux opiacés par méthadone depuis le 20 novembre 1997. Il mesure 1 m 82 et pèse 83 kg. Concernant ses antécédents médicaux, Monsieur L déclare être allergique aux pénicillines et à la buprénorphine (Subutex^®) et présente une hépatite C suivie, non traitée. Avant son incarcération, il a été traité pour des coliques néphrétiques par l’association phloroglucinol (Spasfon^® 6/j), kétoprofène 150 mg (Biprofenid^® 2/j), et lanzoprazole 15 mg (Lanzor^® 1/j) en plus de son traitement par méthadone (60 mg/j). Du point de vue biologique, sa fonction rénale est normale (clairance de la créatinine 121 mL/min) et les valeurs légèrement élevées des enzymes hépatiques traduisent une fonction hépatique faiblement perturbée.

À son arrivée en prison, le 4 octobre 2004, le patient souffre toujours de coliques néphrétiques. L’équipe médicale de l’Unité de consultation et soins ambulatoires (UCSA) a prolongé son traitement somatique en substituant certains médicaments par ceux inscrits au livret thérapeutique des Hospices civils de Lyon. Ainsi, l’ordonnance de ce patient se présente comme suit : un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), ésoméprazole 20 mg (Inexium^®), un comprimé par jour pendant 2 mois et, pendant 5 jours : phloroglucinol (Spasfon^®) 6 comprimés par jour, du tiémonium 5 mg (Viscéralgine^®) 6 comprimés par jour, et du kétoprofène 150 mg (Biprofenid^®) 2 comprimés par jour. L’ésoméprazole a été prescrit pour 2 mois du fait d’un diagnostic de reflux gastro-œsophagien et en prévention des lésions gastro-intestinales dues aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Le patient est également pris en charge par l’équipe médicale du Service médicopsychologique régional (SMPR). Il lui est prescrit de la méthadone à 60 mg/j pendant 7 jours en poursuite du traitement de substitution aux opiacés. Afin de faire face au stress de l’incarcération, il a été associé deux benzodiazépines et apparentées : zopiclone 7,5 mg (Imovane^®) un comprimé au coucher en cas de troubles du sommeil, clorazépate dipotassique 50 mg (Tranxène^®) un comprimé par jour, en cas de crise anxieuse, traitement prescrit pour 28 jours.

Le 8 novembre 2004, le patient consulte à l’UCSA pour récurrence des coliques néphrétiques. Il lui est prescrit un AINS : diclofénac LP 100 mg (Voltarène^®) un comprimé par jour tout en poursuivant l’ésoméprazole 20 mg à la posologie initiale.

Survenue de l’événement indésirable

À la suite de l’instauration de ce traitement, le patient se plaint le 10 novembre de sensations ébrieuses et d’une perte de vigilance après la prise concomitante du diclofénac, de l’ésoméprazole et de son traitement psychotrope.

Analyse de l’historique médicamenteux

À la demande du médecin psychiatre, suite aux symptômes dont se plaint le patient lors d’une consultation au SMPR, le traitement instauré à partir du 8 novembre est analysé par l’équipe pharmaceutique. Lors de la survenue de l’effet indésirable, le traitement comprend ésoméprazole, diclofénac, clorazépate, zopiclone et méthadone.

L’historique médicamenteux et le schéma d’administration du traitement sont récapitulés dans la ( figure 1 ).

Après interrogatoire, il s’est avéré que le patient ne prend pas tous les médicaments selon le schéma prescrit par les médecins. Ainsi, il prend le diclofénac en cas de crise de coliques néphrétiques et l’ésoméprazole, non en continu mais seulement lors de la prise du diclofénac. Au moment de la survenue des sensations ébrieuses, il a déclaré avoir pris simultanément l’IPP, l’AINS, le clorazépate et la méthadone.

Revues des caractéristiques pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et pharmacogénétiques des médicaments impliqués dans la survenue de l’événement indésirable médicamenteux

Afin d’établir l’origine de la survenue de l’événement indésirable, les caractéristiques de chaque médicament impliqué ésoméprazole, méthadone, clorazépate et diclofénac, ont été étudiées. Comme chacun d’entre eux est métabolisé par certains cytochromes P450, un premier point sur leur définition, leurs rôles, localisations et polymorphismes, est effectué.

Les cytochromes P450 (CYP)

Les CYP constituent une superfamille d’enzymes impliquées dans le métabolisme et l’élimination des médicaments. Cette superfamille est divisée en familles et sous-familles en fonction de leurs séquences en acides aminés. Elles peuvent être localisées dans le foie ou au niveau de l’intestin. D’un point de vue identification, CYP3A4 signifie qu’il s’agit d’une enzyme qui appartient à la famille 3 et à la sous-famille A et qui est codée par le gène 4. La plupart des médicaments sont métabolisés par seulement 5 isoenzymes : 3A4, 1A2, 2C9, 2C19 et 2D6 [1].

Le CYP 3A4 est localisé dans le foie et l’intestin. Le CYP3A4 et 1A2 ne seraient pas caractérisés par un polymorphisme génétique. Le CYP 3A4 est inductible et son activité varie de 1 à 30 fois dans le foie et de 1 à 11 fois dans l’intestin, suivant les individus. De nombreux médicaments sont des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (tableau 1( Tableau 1 )). Le CYP1A2 est inductible par la fumée de cigarettes [1].

En revanche, les enzymes de la sous-famille CYP2C sont caractérisées par un polymorphisme génétique. Dans le cas des CYP2C9 et 2C19, ce polymorphisme a des conséquences cliniques : risque de toxicité et baisse d’efficacité pour certains médicaments [2]. Les études de population montrent que les individus peuvent être classés en « métaboliseurs lents » et « métaboliseurs normaux ». Les métaboliseurs lents représentent seulement 3 à 5 % des caucasiens et près de 12 à 23 % dans les populations asiatiques [2, 3]. Les différents génotypes du CYP2C19 sont classés en 3 groupes : métaboliseurs normaux homozygotes, métaboliseurs normaux hétérozygotes et métaboliseurs lents [4].

Le CYP2D6 est localisé dans le foie. Il n’est pas inductible. Il est également caractérisé par un polymorphisme génétique. La prévalence du phénotype « métaboliseur lent » est 4-10 % chez les Européens et 0,6-1,5 % dans la population orientale. La prévalence des métaboliseurs rapides est 1 % dans la population germanique, 7 % dans l’hispanique et 2-5 % dans la population noire. De nombreux médicaments sont inhibiteurs du CYP2D6 (tableau 1) [1].

Le tableau 2( Tableau 2 ) détaille les médicaments substrats des CYP3A4, 2D6, 2C9 et 2C19, susceptibles d’être impliqués dans des interactions médicamenteuses.
Tableau 1 Médicaments inducteurs et inhibiteurs des CYP3A4 et CYP2D6 [1].

	Inducteurs		Inhibiteurs
CYP3A4	Barbituriques	Oxcarbazépine	Antiprotéases	Jus pamplemousse
Carbamazépine	Phénytoïne	Cimétidine	Josamycine
Dexaméthasone	Phosphophénytoïne	Ciprofloxacine	Kétoconazole
Efavirenz	Rifampicine	Clarithromycine	Nefazodone
Felbamate	Risperidone	Diltiazem	Norfloxacine
Hypericum	Ritonavir	Erythromycine	Norfluoxétine
Nelfinavir	Topiramate	Fluconazole	Paroxétine
Névirapine		Fluoxétine	Venlafaxine
		Fluvoxamine
CYP2D6			Certaines	Moclobémide
anti-protéases	Norfluoxétine
Cimétidine	Paroxétine
Fluoxétine	Quinidine
Fluvoxamine	Sertraline
Halopéridol	Thioridazine
Lévopromazine

Tableau 2 Liste non exhaustive de médicaments substrats des CYP3A4, 2D6, 2C9 et 2C19 [1, 2].

CYP	Antidépresseurs	Antipsychotiques	β-bloquants	Inhibiteurs calciques	Benzodiazépines	Antiarythmiques	Opiacés	Divers
3A4	Amitriptyline Imipramine Sertraline Venlafaxine	Clozapine Halopéridol Rispéridone		Amlodipine Diltiazem Nifédipine Nimodipine Vérapamil	Alprazolam Clonazépam Midazolam Triazolam	Amiodarone Lidocaïne Quinidine	Méthadone Tramadol	Carbamazépine Clarithromycine Ciclosporine Dexaméthasone Érythromycine Éthinylestradiol Testostérone Théophylline Topiramate
2D6	Desméthylcitalopram Fluoxétine Fluvoxamine Miansérine Paroxétine Sertraline Venlafaxine	Chlorpromazine Clozapine Halopéridol Rispéridone Thioridazine	Aténolol Métoprolol Propranolol Timolol			Flécaïnide	Codéine Dextrométhorphane Méthadone Tramadol	Amphétamines
2C9								A. méfénamique Diclofénac Glipizide Ibuprofène Losartan Phénytoïne Piroxicam Ténoxicam Tolbutamide Warfarine
2C19					Diazépam			Proguanil Nelfinavir

Ésoméprazole

L’ésoméprazole est l’isomère-S de l’oméprazole. Ésoméprazole et oméprazole présentent les mêmes effets indésirables [5]. Le métabolisme de l’ésoméprazole s’effectue via les CYP2C19 et 3A4 hépatiques [6, 7]. Les deux isomères optiques de l’oméprazole sont convertis en 2 métabolites : le 5-hydroxy-oméprazole par l’isoforme 2C19 et sulfone-oméprazole par le 3A4 [7] (( figure 2 )). La principale voie de métabolisation passe par le CYP2C19 [3]. En effet, l’affinité de l’ésoméprazole pour l’isoenzyme 2C19 est dix fois plus élevée que celle pour le 3A4 [5, 8]. En clinique, ce médicament est donc susceptible d’interagir avec les médicaments substrats du CYP 2C19 et peu avec les substrats du CYP 3A4 [8]. Ces études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que les S-, Rac et R-oméprazole sont fortement inhibiteurs du CYP2C19 et dans une moindre mesure du CYP2C9 [8]. Oméprazole et surtout ésoméprazole à doses répétées (dès la première semaine de traitement), ont la particularité, contrairement aux autres IPP, d’auto-inhibition. Ont été observées une diminution de l’activité du CYP2C19, une diminution de leur clairance hépatique et une augmentation de leur biodisponibilité [7, 9].

D’après Robinson et Horn [7], l’impact clinique des interactions médicamenteuses avec l’ésoméprazole serait faible et équivalent à l’oméprazole. Les interactions médicamenteuses impliquant oméprazole et ésoméprazole sont liées principalement à l’inhibition du CYP2C19 et plus accessoirement à l’altération de l’absorption des autres médicaments du fait de la variation du pH gastrique [10]. Le génotype du CYP2C19 aurait un impact majeur et le risque d’interactions serait supérieur chez les métaboliseurs lents [3, 10]. Cependant, les résultats des études sont contradictoires. Ainsi, une étude in vivo chez quinze volontaires sains a montré que chez les métaboliseurs lents (n = 6), l’oméprazole n’a pas d’effet sur la cinétique d’élimination du diazépam. En revanche, chez les volontaires sains présentant un métabolisme normal (n = 9) l’oméprazole diminue la clairance du diazépam [11]. D’après des études menées in vitro [12], in vivo et des cas rapportés de sensations de vertige et difficultés à la marche lors d’une prise concomitante de benzodiazépine [7], l’ésoméprazole, comme l’oméprazole, réduit la clairance du diazépam. C’est également le cas pour la phénytoïne et la warfarine [7]. D’après Gerson [10], les patients métaboliseurs lents en déficit de CYP2C19, sont particulièrement prédisposés aux interactions médicamenteuses. Un impact clinique est observé en cas de réduction de la clairance des benzodiazépines par l’oméprazole.

Méthadone

La méthadone est caractérisée par une grande variabilité inter-individuelle de son absorption et de son métabolisme, variabilité qui empêche d’anticiper la relation entre dose, concentration plasmatique et effet clinique [1]. L’élimination peut varier d’un facteur 20 à 100 avec un risque d’accumulation et de dépression respiratoire [13]. La métabolisation de la méthadone passe par les CYP3A4 , 2D6 et peut-être 1A2 [1, 14]. Des études in vitro et in vivo [15] ont également mis en évidence l’implication des CYP2B6 dans le métabolisme de la méthadone. Les CYP3A4 et 2B6 son localisés à la fois au niveau hépatique et intestinal alors que les isoformes 2D6 sont hépatiques [1, 15, 16]. C’est l’isoforme 3A4, situé dans les microsomes intestinaux, impliqué dans la N-déméthylation de la méthadone, qui représente la principale voie de métabolisation [1]. La méthadone ne constituerait pas un inhibiteur du CYP3A4, ni des CYP2C. En revanche, elle inhibe le CYP2D6 [13, 17].

Clorazépate

La ( figure 3 ) décrit les principales voies métaboliques du clorazépate. Comme le diazépam, le clorazépate est métabolisé via les isoenzymes CYP2C19 [1, 2].

Concernant l’aspect pharmacogénomique, le diazépam a une vitesse d’élimination plus lente chez les métaboliseurs lents [11].

D’un point de vue interaction médicamenteuse, l’effet de l’ésoméprazole sur l’administration intraveineuse de diazépam et la formation de N-desméthyl-diazépam a été évalué sur 10 jeunes hommes sains, lors d’une étude randomisée en double aveugle [6]. Les résultats de cette étude confirment que l’ésoméprazole induit une inhibition du métabolisme du diazépam. Cette inhibition compétitive sur les CYP2C19 peut être due à l’ésoméprazole lui-même ou certains de ses métabolites comme les sulfones. Selon cette même étude, l’impact de l’ésoméprazole sur les concentrations plasmatiques de diazépam n’est observé que 12 heures après l’administration. De plus, un cas de coma lié à la prise simultanée de clorazépate et l’oméprazole a déjà été décrit [18]. Le patient, âgé de 60 ans, a été admis à l’hôpital pour sevrage alcoolique. Sa fonction hépatique était normale. En prophylaxie d’un delirium tremens, du clorazépate a été administré en perfusion intraveineuse continue qui a été interrompue suite à la perte de conscience puis au coma du patient. Simultanément, le patient a reçu 80 mg par jour d’oméprazole en vue de traiter une hémorragie gastrique. L’analyse de l’évolution des concentrations plasmatiques en N-desméthyldiazépam, principal métabolite du clorazépate, a montré une inhibition du métabolisme du clorazépate par l’oméprazole. Par ailleurs, il a été observé une diminution de la clairance du diazépam de 45 % après une administration de 30 mg d’ésoméprazole liée à l’augmentation de la demi-vie d’élimination du diazépam (de 43 à 86 h) [6].

Des études in vitro [13, 19] ont montré que le diazépam inhibe le métabolisme de la méthadone à hauteur de 10 à 20 %. Ainsi, les auteurs de ces études mettent en garde quant à l’association de la méthadone et les médicaments inhibiteurs du CYP3A4 : rifampicine, nifédipine, diazépam et fluvoxamine avec un risque clinique. Plusieurs études ont montré que l’association de diazépam en prise « aiguë » avec des doses journalières de méthadone augmente les effets de la méthadone [1, 20, 21]. Contrairement au diazépam, le clorazépate n’est pas inhibiteur du CYP3A4. Une étude sur l’influence de traitements concomitants sur le métabolisme de la méthadone chez 18 patients sous traitement de substitution aux opiacés, n’a pas démontré l’implication du clorazépate dans la modification de la demi-vie d’élimination de la méthadone [22]. En revanche, dans cette même étude, l’implication du diazépam a été mise en évidence. Gershon [23] a évalué le potentiel d’interaction du diazépam, du clorazépate versus la buspirone avec des traitements associés dans des essais cliniques contrôlés. Dans le groupe « diazépam + traitements concomitants », les effets indésirables à type de vertiges, fatigues, sédations ont été plus fréquents (différence statistiquement significative). Pour le groupe « clorazépate + traitements concomitants », les mêmes symptômes sont observés plus fréquemment, mais la différence n’est pas statistiquement significative. Les auteurs concluent à une absence de significativité statistique du fait d’un nombre réduit de patients dans ce groupe. Au total, un risque d’interaction médicamenteuse avec le clorazépate existe.

Diclofénac

Le diclofénac, comme d’autres AINS, est métabolisé par le CYP2C9 [2, 24]. Les études in vitro suggèrent que les individus homozygotes pour l’allèle CYP2C9*3 (mutation rare sur le gène 9) ont un métabolisme des AINS plus lent. En revanche, aucune étude in vivo n’a montré d’impact sur le métabolisme des AINS, ni de conséquences cliniques à ce polymorphisme du CYP2C9 [2].

Discussion

Monsieur L, patient avec sérologie positive au virus de l’hépatite C, ne présente pas d’insuffisance hépatique contre indiquant les AINS et benzodiazépines. En l’absence d’études pharmacogénétiques, le phénotype quant à l’action des cytochromes de ce patient est inconnu.

Afin d’expliquer l’origine de cet événement indésirable, plusieurs hypothèses ont été émises.

Polymorphisme génétique pour le CYP2C19

Ce patient serait « métaboliseur lent » (c’est le cas de 3 à 5 % de la population caucasienne), le métabolisme du clorazépate est ralenti et le patient a subi un surdosage en clorazépate. Cependant, ce patient, ancien toxicomane a déjà utilisé les benzodiazépines. Dans ce cas, il aurait probablement déjà subi un tel effet indésirable. Or, lors de la consultation avec le psychiatre, il a fait part de sa surprise quand l’événement est survenu.

Polymorphisme génétique pour le CYP2D6

Ce patient serait « métaboliseur lent » (c’est le cas de 4 à 10 % de la population caucasienne), le métabolisme de la méthadone est ralenti. Cependant, il bénéficie d’un traitement de substitution aux opiacés par méthadone depuis 1997 sans problème de surdosage. De plus, le CYP3A4 reste l’isoforme principalement impliqué dans l’élimination de la méthadone. Le polymorphisme du CYP2D6 a un moindre impact dans la variation du métabolisme de la méthadone.

Interaction médicamenteuse avec surdosage en méthadone

La variation du pH gastrique par l’ésoméprazole a diminué l’absorption de la méthadone. Le patient n’aurait pas souffert alors d’un surdosage en méthadone mais d’un syndrome de sevrage ce qui va à l’encontre de la sémiologie de l’événement. Pour le métabolisme, parmi les inhibiteurs du CYP3A4 et du 2D6, il n’y a ni IPP, ni AINS. Parmi les benzodiazépines, seul le diazépam inhibe le CYP3A4, il peut augmenter les effets de la méthadone mais ce n’est pas le cas du clorazépate. Les effets in vivo de l’interaction méthadone-diazépam ont rarement été observés.

Interaction médicamenteuse avec implication du diclofénac

Le diclofénac est métabolisé par le CYP2C9. Il n’est ni inducteur, ni inhibiteur d’un cytochrome. Aucune interaction ne peut être envisagée avec les autres médicaments impliqués d’autant que la sémiologie de l’événement indésirable (baisse de vigilance, sensations ébrieuses) va à l’encontre d’une hypothèse de surdosage en diclofénac.

Interaction médicamenteuse avec surdosage en benzodiazépine

Interaction méthadone-benzodiazépine

La méthadone ne serait pas inhibitrice ni du CYP3A4, ni du 2C19, elle n’a donc pas d’impact sur le métabolisme du clorazépate.

Interaction ésoméprazole-benzodiazépine

L’ésoméprazole est inhibiteur du CYP2C19 avec une forte affinité pour ce cytochrome ce qui expliquerait l’impact de l’ésoméprazole sur le métabolisme via le CYP2C19 du clorazépate. Plusieurs références bibliographiques ont rapporté des cas de baisse de vigilance, de sédation alors que oméprazole ou ésoméprazole étaient associés à une benzodiazépine voire au clorazépate avec augmentation des concentrations plasmatiques de la benzodiazépine.

L’analyse de ce cas clinique a conduit l’équipe pharmaceutique à conclure que l’interaction médicamenteuse était vraisemblablement liée à la prise concomitante de clorazépate et d’ésoméprazole (hypothèse 5). Afin de confirmer ce résultat, il aurait été nécessaire de réaliser un dosage plasmatique du clorazépate ou de son métabolite au moment de la survenue de l’effet indésirable médicamenteux. Cependant, les conditions d’un tel prélèvement étaient difficiles. Ce prélèvement aurait dû être réalisé au moment de l’événement indésirable médicamenteux ou peu de temps après. Or, le signalement par le patient de l’événement et l’analyse ont eu lieu a posteriori. Par ailleurs, il aurait été nécessaire de réaliser le phénotypage ou le génotypage du patient ce qui n’a pas été fait. Enfin la survenue de cet effet indésirable médicamenteux a fait l’objet d’un signalement au Centre régional de pharmacovigilance de Lyon en mars 2005.

Conclusion

Suite à cet événement, il a été décidé avec l’équipe médicale, lors de la réunion mensuelle de concertation médicopharmaceutique d’informer le patient sur le mécanisme de cette interaction alors que suite à cet événement, il a limité de lui-même sa dose de méthadone de peur de subir à nouveau cet effet indésirable : sa décision personnelle ne correspond donc pas à notre analyse. Les équipes doivent également continuer à surveiller la fonction hépatique du patient compte tenu de son statut sérologique. Une insuffisance hépatique nécessiterait une adaptation posologique de son traitement médicamenteux. Plus généralement, pour les autres patients pharmacodépendants, du fait du risque d’interaction médicamenteuse, nous avons décidé de limiter au strict nécessaire la prescription des IPP. Notamment, il faut éviter de les prescrire systématiquement en association aux AINS alors que le patient ne présente pas de facteurs de risques d’hémorragies digestives. Dans ce contexte particulier qu’est la prise en charge de personnes pharmacodépendantes en prison, le rapport bénéfice-risque, nous paraît défavorable.

Références

1 Ferrari A, Coccia CP, Bertolini A, Sternieri E. Methadone : metabolism, pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Res 2004 ; 50 : 551-9.

2 Goldstein JA. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br J Clin Pharmacol 2001 ; 52 : 349-55.

3 Klotz U, Schwab M, Treiber G. CYP2C19 polymorphism and proton pump inhibitors. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2004 ; 95 : 2-8.

4 Furuta T, Shirai N, Sugimoto M, Ohashi K, Ishizaki T. Pharmacogenomics of proton pump inhibitors. Pharmacogenomics 2004 ; 5 : 181-202.

5 Scott LJ, Dunn CJ, Mallarkey G, Sharpe M. Esomeprazole a review of its use in the management of acid-related disorders in the US. Drugs 2002 ; 62 : 1091-118.

6 Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, Rohss K, Weidolf L. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S) isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001 ; 40 : 411.

7 Robinson M, Horn J. Clinical pharmacology of proton pump inhibitors : what the practising physician needs to know. Drugs 2003 ; 63 : 2739-54.

8 Liu KH, Kim MJ, Shon JH, Moon YS, Seol SY, Kang W, et al. Stereoselective inhibition of cytochrome P450 forms by lansoprazole and omeprazole in vitro. Xenobiotica 2005 ; 35 : 27-38.

9 McColl KE, Kennerley P. Proton pump inhibitors : differences emerge in hepatic metabolism. Drug Liver Dis 2002 ; 34 : 461-7.

10 Gerson LB, Triadafilopoulos G. Proton pump inhibitors and their drug interactions : an evidence-based approach. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 ; 13 : 611-6.

11 Ishizaki T, Chiba K, Manabe K, Koyama E, Hayashi M, Yasuda S, et al. Comparaison of the interaction potential of a new proton pump inhibitor, E3810, versus oméprazole with diazepam in extensive and poor metabolizers of S-mephenytoin 4’-hydroxylation. Clin Pharmacol Ther 1995 ; 58 : 155-64.

12 Jones HM, Hallifax D, Houston JB. Quantitative prediction of the in vivo inhibition of diazepam metabolism by omeprazole using rat liver microsomes and hepatocytes. Drug Metab Dispos 2004 ; 32 : 572-80.

13 Iribarne C, Dreano Y, Bardou LG, Menez JF, Berthou F. Interaction of methadone with substrates of human hepatic cytochrome P4503A4. Toxicology 1997 ; 14 : 13-23.

14 Eap CB, Buclin T, Baumann P. Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone : implications for the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet 2002 ; 41 : 1153-93.

15 Kharasch ED, Hoffer C, Whittington D, Sheffels P. Role of hepatic and intestinal cytochromes P450 and 2B6 in the metabolism, disposition, and miotic effects of methadone. Clin Pharmacol Ther 2004 ; 76 : 250-69.

16 Oda Y, Kharash ED. Metabolism of methadone and levo-alpha-acetylmethadol (LAAM) by human intestinal cytochrome P4503A4 : potential contribution of intestinal metabolism to presystemic clearance and bioactivation. J Pharmacol Exp Ther 2001 ; 298 : 1021-32.

17 Shiran MR, Chowdry J, Rostami-Hodjegan A, Ellis SW, Lennard MS, Igbal MZ, et al. A discordance between cytochrome P4502D6 genotype and phenotype in patients undergoing methadone maintenance. Br J Clin Pharmacol 2003 ; 56 : 220-4.

18 Achim K. Protracted episode of reduced consciousness following co-medication with omeprazole and clorazepate. Clin Drug Invest 2000 ; 19 : 307-11.

19 Zomorodi K, Houston JB. Diazepam-omeprazole inhibition interaction : an in vitro investigation using human liver microsomes. Br J Clin Pharmacol 1996 ; 42 : 157-62.

20 Preston KL, Griffiths RR, Stitzer ML, Bigelow GE, Liebson IA. Diazepam and methadone interactions in methadone maintenance. Clin Pharmacol Ther 1984 ; 36 : 534-41.

21 Stitzer ML, Griffiths RR, Mc Lellan AT, Grabowski J, Hawthorne JW. Diazepam use among methadone maintenance patients : patterns and dosages. Drug Alcohol Depend 1981 ; 8 : 189-99.

22 Lucas AC, Bermejo AM, Tabernero MJ, Fernandez P, Campora P. Influence of concomitant drugs on methadone elimination half-life in patients under a maintenance treatment. Addict Biol 2001 ; 6 : 171-6.

23 Gershon S. Drug interactions in controlled clinical trials. J Clin Psychiatry 1982 ; 43 : 95-9.

24 Bliesath H, Huber R, Steinijans VW, Koch HJ, Wurst W, Mascher H. Lack of pharmacokinetic interaction between pantoprazole and diclofenac. Int J Clin Pharmacol Ther 1996 ; 34(Suppl. 1) : 76-80.