Le concept de dose définie journalière (DDD) appliqué au suivi des consommations d’antibiotiques dans deux services de réanimation

ARTICLE

Les antibiotiques représentent une large part des dépenses pharmaceutiques du budget médicament d'un service de pharmacie hospitalière [13, 20]. Sans compter le coût induit, des prescriptions inadaptées génèrent des résistances et ont une répercussion sur l'écologie bactérienne [8, 11]. La consommation d'antibiotiques plus importante dans les services de réanimation [22] nous a donc amené à nous intéresser au suivi des prescriptions des antibiotiques dans cette spécialité. L'étude a été menée dans deux services de réanimation à Lyon et à Paris.

Le concept de defined daily dose (DDD) ou dose définie journalière, élaboré dans les années 1970 par les Norvégiens [19, 26] pour évaluer et réaliser des comparaisons de consommations pharmaceutiques entre différents pays, a été envisagé [16, 24]. Adapté initialement à la médecine de ville, son champ d'application s'est étendu à d'autres secteurs : l'hôpital, les systèmes de remboursement des médicaments [9, 10]. Mais ce concept reste encore peu développé en France [12], contrairement aux autres pays européens : Italie [2, 6, 7, 21, 23], Espagne [5, 25], Bulgarie [3], Suisse [4, 17], Hongrie [1], Allemagne, Belgique [15].

La DDD se définit comme la dose moyenne journalière d'un médicament administré à un adulte de 70 kg et utilisé dans son indication principale. Elle s'exprime en poids de principe actif administré par 24 h, soit en grammes, excepté pour la pénicilline G et la spiramycine indiquées en millions d'unités internationales. Il ne s'agit pas d'une posologie recommandée mais d'une unité de mesure standardisée de la consommation médicamenteuse [14, 18]. Les DDD ayant été établies pour la médecine de ville, on peut s'interroger sur leurs adéquations à la pratique hospitalière, et notamment à la spécialité de réanimation où les doses administrées sont souvent maximales du fait de la sévérité de l'état des patients hospitalisés.

L'étude a donc consisté, dans un premier temps, à déterminer et valider des DDD pour les antibiotiques spécifiques de la réanimation, pour ensuite obtenir un instrument de mesure fiable des consommations d'antibiotiques dans tout service de réanimation.

Matériel et méthode

Une étude rétrospective a été menée sur une période consécutive d'un an à compter du 1^er mars 1994, dans deux services de réanimation différents à Lyon et à Paris : le service de réanimation nord du centre hospitalier Lyon-Sud ou réanimation I, unité de 12 lits, et le service de réanimation postopératoire et traumatologique du groupe hospitalier Lariboisière-Fernand-Widal-Saint-Lazare ou réanimation II, unité de 8 lits.

Les données ont été recueillies sur la même période annuelle à Lyon et à Paris. Tous les patients hospitalisés pendant cette période ont été inclus. Les données ont été collectées sur une feuille constituée de deux volets comportant d'une part les renseignements généraux sur le malade, et d'autre part l'antibiothérapie reçue dans le service.

Les informations sur le patient sont : les dates d'admission et de sortie du service, la date de naissance, le sexe, le poids, le diagnostic principal, la provenance du patient (hospitalisé, extérieur), les antibiotiques prescrits avant l'admission en réanimation, le score de gravité déterminé dans les 24 premières heures d'admission dans le service de réanimation (score Apache II ou score IGS) et l'évolution finale (survie ou décès à la sortie du service de réanimation).

Les informations sur l'antibiothérapie sont : le nombre de prescriptions, le nombre d'adaptations par prescription, les dates de début et de fin de la prescription, la durée de traitement, les noms, voies d'administration et doses journalières des antibiotiques, la motivation de la prescription (probabiliste, prophylactique, documentée) et les raisons de la modification de la prescription. Dans notre étude, le passage d'une prescription d'antibiotiques à une nouvelle prescription se fait à chaque changement de motivation de la prescription. Ainsi, lorsque le traitement instauré initialement en probabiliste devient documenté, cela donne lieu à l'établissement d'une nouvelle prescription. Les médicaments prescrits ne sont pas obligatoirement changés d'une prescription à une autre, mais l'antibiothérapie mise en place est revue et l'absence de modification réfléchie.

Cette définition de la prescription a été choisie dans un souci des réanimateurs de connaître la durée d'une prescription.

L'adaptation de prescription regroupe toutes les adaptations de posologie en fonction d'une fonction rénale ou hépatique déficiente, le passage d'une dose de charge à une dose d'entretien, les événements intercurrents tels qu'une allergie à un principe actif, qui ont eu lieu au cours d'une même prescription. Ces changements n'impliquent pas l'instauration d'une nouvelle prescription, ils interviennent au sein d'une même prescription.

Les données collectées ont été secondairement saisies et analysées à l'aide du logiciel Excel 4.0.

Pour chaque antibiotique, le rapport des quantités prescrites sur le nombre de journées de prescriptions a déterminé la dose moyenne journalière (DMJ). Le calcul de la DMJ de chaque antibiotique pour chaque patient a permis d'établir la distribution de la DMJ pour l'ensemble des patients et les paramètres statistiques : moyenne, médiane et écart-type. A partir des résultats observés, une dose définie journalière spécifique de la pratique de réanimation appelée DDJ_R a pu être proposée pour chaque antibiotique.

Ces DDJ_R ont conduit à l'élaboration d'un nouvel instrument de mesure : l'index de pénétration. Cet index correspond au nombre de journées de prescription pour un antibiotique donné rapporté au nombre de journées d'hospitalisation pendant la même période.

Le suivi des consommations médicamenteuses depuis les services de pharmacie hospitalière se présente souvent sous la forme de liste de quantités consommées exprimées en grammes, millions d'unités internationales... selon les produits, par unité de temps (mois ou année). Ainsi, à partir des quantités d'antibiotiques consommées en 1996 dans les services I et II et des DDJ_R, nous pouvons calculer le nombre de journées de prescription réalisées en 1996 dans les deux services, pour chaque antibiotique. Le nombre de journées d'hospitalisation réalisées dans une unité fonctionnelle est un paramètre de mesure de l'activité suivi régulièrement et disponible auprès des services administratifs de l'établissement hospitalier.

Le nombre de journées de prescription et d'hospitalisation étant connu, les index de pénétration des antibiotiques consommés en 1996 en réanimation I et II s'obtiennent aisément en faisant le rapport des deux paramètres.

Prenons un exemple pour illustrer notre méthode de calcul tel que l'amoxicilline sous forme injectable : 140 flacons de 1 g et 82 flacons de 2 g ont été consommés au cours de l'année 1996 dans le service de réanimation nord, soit 304 g d'amoxicilline. La DDJ_R de l'amoxicilline est de 5,2 g.

Nous avons 304/5,2 journées de prescription d'amoxicilline, soit 59 jours. Le nombre de journées d'hospitalisation réalisées dans le service de réanimation nord en 1996 est de 3 394 jours. L'index de pénétration est de (59/3 394) x 100, soit 1,74.

Résultats

Le nombre de patients hospitalisés pendant la période de l'étude est de 425 dans le service de réanimation I et 248 en réanimation II. Les caractéristiques générales de la population dans les deux services, consignées dans le tableau I, mettent en évidence de nombreuses similitudes : le sexe majoritairement masculin, la pyramide des âges avec une moyenne d'âges aux alentours de 50 ans, le score de gravité du même ordre de grandeur dans les deux services et dans les valeurs moyennes pour un service de réanimation français, le pourcentage de survie de l'ordre de 78 %. Des différences apparaissent concernant le diagnostic à l'entrée principalement médical en réanimation I, alors que la répartition est homogène entre les activités médicale, chirurgicale et traumatologique en réanimation II. Initialement, nous nous sommes intéressés à plusieurs données dont le recueil n'a pu être réalisé, notamment le poids et les antibiotiques prescrits antérieurement. En effet, il est surprenant de constater que le poids est une donnée rarement mentionnée dans le dossier médical mais, bien souvent, il s'avère difficile, voire impossible, de peser les patients du fait de fractures multiples. De même, l'item « antibiotiques antérieurs » est peu indiqué car soit l'information était inconnue, soit elle a été retranscrite verbalement aux médecins réanimateurs et donc non disponible lors d'un recueil rétrospectif.

La prescription d'antibiotiques est analysée selon plusieurs critères regroupés dans le tableau II. Ainsi, il apparaît que la mise en place d'une prescription d'antibiotiques est plus fréquente en réanimation I (65 %) avec une prépondérance de prescriptions probabilistes qu'en réanimation II où la prescription est motivée après documentation bactériologique dans 49 % des cas.

Les DDJ_R-I et DDJ_R-II proposées dans les deux services sont similaires pour la plupart des antibiotiques, la DDJ_R, dans ces cas, est donc valide. Lorsque des différences sont notées, la DDJ_R retenue a été obtenue en analysant les données cumulées observées dans les deux services. Le tableau III synthétise les DDJ_R et mentionne les DDD recommandées par l'OMS. Les antibiotiques ont été scindés en trois groupes selon le positionnement des DDJ_R par rapport aux DDD (>, <, =).

Pour certaines catégories d'antibiotiques, notamment les bêtalactamines, des écarts importants sont constatés entre les DDJ_R et les DDD. Les céphalosporines sont globalement prescrites à des doses journalières plus faibles et les pénicillines à des doses plus élevées en réanimation qu'en médecine de ville.

Pendant la période de l'étude (mars 1994 à février 1995), les index de pénétration ont été calculés à partir des données de prescription. Les index de pénétration globaux observés, tous antibiotiques confondus, sont de 101,4 % en réanimation I et 60,2 % en réanimation II, le nombre de journées d'hospitalisation réalisées pendant la période de l'étude étant de 3 384 en réanimation I et de 2 703 en réanimation II.

Le nombre de journées d'hospitalisation réalisées en réanimation I et en réanimation II en 1996 est respectivement de 3 394 et 2 366. A l'aide des DDJ_R, le nombre de journées de prescription de chaque antibiotique en 1996 a pu être calculé dans chaque service et répertorié ainsi que les index de pénétration dans le tableau IV.

Les figures 1 et 2 correspondent respectivement aux index de pénétration par groupes d'antibiotiques en 1996 dans les services de réanimation I et II. En 1996, l'index de pénétration global des antibiotiques est de 74,6 % en réanimation I et de 99,8 % en réanimation II.

Discussion

La prescription antibiotique

L'étude s'est déroulée dans les mêmes conditions : même période d'étude, même personne qui collecte et analyse les données, pour éviter tout biais de recueil. Il apparaît une certaine homogénéité des caractéristiques démographiques (âge et sexe). Ainsi, un écart des doses moyennes journalières observé entre les deux services ne pourra être justifié par un recrutement différent de patients : par exemple, une prépondérance de personnes âgées justifiant un ajustement des doses de certains antibiotiques.

En revanche, des divergences de diagnostic principal peuvent influencer la prescription antibiotique. En effet, un antibiotique est prescrit en fonction de la nature de l'infection : localisation et nature du germe, du site et du spectre d'action. Par exemple, un pourcentage élevé d'affections chirurgicales peut justifier une prescription importante d'antibiotiques actifs sur les bactéries anaérobies et préconisés dans les protocoles d'antibioprophylaxie.

Concernant la prescription antibiotique, le pourcentage de patients recevant une antibiothérapie est assez faible eu égard à la spécialité de réanimation, avec respectivement 65 et 59 % dans les services de réanimation I et II. En effet, une étude réalisée au Danemark dans un hôpital universitaire montre que sur 615 patients admis dans une unité de soins intensifs, 71 % reçoivent des antibiotiques au cours de leur séjour dont 36 % pour une prescription documentée et 36 % pour une prescription prophylactique [22]. Dans notre étude, la proportion de traitements probabilistes est plus élevée avec 50 % dans le service de réanimation I contre 35 %. Un taux important de traitements documentés dans le service de réanimation II peut s'expliquer en partie par une documentation bactériologique antérieure à la mutation du malade en réanimation. En effet, le service de réanimation recevant des malades à J5 ou J8 d'une intervention chirurgicale a dans le même temps un suivi des dossiers médicaux et donc une information bactériologique sur les germes isolés, ce qui n'est pas le cas, si le service de réanimation reçoit essentiellement des patients provenant de l'extérieur ou mutés après un jour de passage dans un service.

Concernant les durées de traitement, le nombre de prescriptions d'antibiotique et le nombre d'adaptations de la prescription, les deux services sont comparables.

La durée moyenne de la prescription est courte, moins de 4 jours pour 58 % des patients recevant une antibiothérapie en réanimation I, et 60 % en réanimation II. Cette durée doit être mise en corrélation avec la durée d'hospitalisation en réanimation. En effet, 53 % des patients hospitalisés en réanimation I restent moins de 4 jours et 49 % en réanimation II. Aussi, un traitement antibiotique peut être poursuivi en dehors du service de réanimation après la sortie ou la mutation du malade. Les résultats ne présagent donc pas de la durée réelle d'un traitement antibiotique.

La DDJ_R

Aucune étude concernant les dose définies journalières des antibiotiques en réanimation n'a été publiée jusqu'à ce jour. Cette étude originale ne peut donc pas faire l'objet d'une comparaison avec les données de la littérature. En revanche, nos pays limitrophes, Espagne et Italie, ont intégré ce concept dans le suivi de leurs consommations à l'hôpital et l'ont adapté à leur pratique hospitalière. Ainsi, Camean-Fernandez et al. [5] ont attribué de nouvelles doses définies journalières aux antibiotiques. Des écarts entre les doses attribuées et les DDD recommandées par l'OMS sont constatés pour les antibiotiques suivants : le céfotaxime avec une dose de 4 g (DDD égale à 6 g), l'amoxicilline avec 1,5 g (DDD égale à 1 g), le céfamandole avec 4 g (DDD égale à 6 g), la ticarcilline avec 10 g (DDD égale à 15 g), l'érythromycine avec 2 g (DDD égale à 3 g) et la fosfomycine avec 3 g (DDD égale à 8 g). De même, Wood-y-Wood et al. [25] ont déterminé de nouvelles doses en se basant sur les consommations pharmaceutiques de 44 hôpitaux en Espagne et sur les présentations existant pour chaque médicament. Ainsi, la DDD retenue est en adéquation avec les dosages de médicaments : si par exemple, le dosage des ampoules injectables de la tobramycine est de 100 mg et que la DDD indique 0,24 g pour la voie parentérale, alors la dose définie journalière retenue est de 0,3 g. Pour la classe des bêtalactamines, ils proposent une dose équivalente à 2 g pour l'amoxicilline (DDD égale à 1 g), à 4 g pour le céfotaxime (DDD égale à 6 g) et à 4 g pour la cloxacilline (DDD égale à 2 g). Les résultats de ces deux études confirment les différences que nous avons mises en évidence et montrent la nécessité d'un ajustement des DDD. Parmi les explications possibles pouvant justifier de tels écarts, les habitudes de prescription entre les pays latins et les pays nordiques, la culture propre à chaque pays peuvent être mises en cause.

Index de pénétration

Initialement, le concept de DDD a été utilisé en médecine de ville. Les données sont exprimées pour 100 000 habitants. Il doit être adapté à l'hôpital. Certains auteurs l'ont ramené pour 100 lits. Cet indicateur nous paraît très loin de l'activité médicale, surtout en période où le nombre de lit a une connotation politique. C'est pourquoi on a utilisé un nouvel indicateur.

L'apport des DDJ_R a permis d'accéder à ce nouvel indicateur : l'index de pénétration.

Le calcul de cet index pour chaque antibiotique prescrit durant l'année 1996 permet de mettre en évidence les antibiotiques majoritairement prescrits et de les positionner les uns par rapport aux autres. Il constitue un observatoire de l'antibiothérapie intéressant pour les médecins réanimateurs-anesthésistes, qui peuvent analyser les prescriptions d'antibiotiques instaurées dans leur service dans leur globalité et les interpréter en fonction de l'écologie bactérienne connue au sein de leur service. Pour le pharmacien hospitalier, cet index peut servir à la fois pour suivre, contrôler et analyser en permanence les prescriptions d'antibiotiques. Un avantage de ce mode d'expression est d'être sans dimension, l'index de pénétration de chaque antibiotique peut s'additionner pour déterminer un index de pénétration par classe pharmacologique (bêtalactamines, aminosides) ou selon le spectre d'action des antibiotiques (index de pénétration des antistaphylocoques). De même, un index de pénétration global de tous les antibiotiques peut être établi. Il permet d'estimer la pénétration ou la densité d'exposition des antibiotiques dans le service désigné. Du fait des associations d'antibiotiques, cet index global peut avoir une valeur supérieure à 100 %. Entre la période d'étude (1^er mars 1994 au 28 février 1995) et 1996, l'index de pénétration global des antibiotiques a évolué de façon importante. De 101,4 %, il est passé à 74,6 % dans le service de réanimation I et de 60,2 %, il est passé à 99,8 % dans le service de réanimation II. Il semble que des efforts de restriction de l'usage des antibiotiques en réanimation I soient faits notamment pour la prescription des aminosides (amiklin et tobramycine). Une chute de la consommation des imidazolés, due peut-être à une modification du nombre de patients hospitalisés pour un diagnostic chirurgical, explique également cette variation. Néanmoins, un biais inhérent à la présence d'une personne pendant toute la durée de l'étude a pu modifier l'attention des prescripteurs sur leur antibiothérapie. En effet, cette personne a recueilli les données dans le service de réanimation II à partir des dossiers des patients localisés dans les archives et donc a été peu en contact avec les prescripteurs n'influençant pas leur prescription.

L'application de cet index à plusieurs années consécutives dans un service permet de suivre l'évolution des prescriptions dans le temps, pouvant correspondre à des changements de pathologie ou de flore et d'évaluer l'impact de la politique d'antibiothérapie ou de détecter d'éventuelles dérives de prescription. En revanche, il n'apporte aucun élément explicatif quant à la raison ou la motivation de ces variations. En effet, les pathologies traitées et les bactéries en cause devraient être à l'origine des variations observées d'une année sur l'autre. La corrélation des données bactériologiques telles quelles avec les consommations d'antibiotiques est difficile du fait de la diversité des pathologies rencontrées, ce qui limite l'interprétation et l'évaluation de la pertinence de la prescription.

L'index de pénétration permet également de vérifier que ce qui a été observé dans un service de réanimation est retrouvé dans un autre. En ce qui concerne nos deux services, des différences de prescription ont pu être mises en évidence. Notamment, la prescription d'antibiotiques associés à des inhibiteurs de bêtalactamases est plus importante dans le service de réanimation I : 15,47 % contre 4,3 %. L'association imipénème- cilastatine préconisée dans les infections à bactéries à Gram négatif résistantes aux autres traitements antibiotiques est beaucoup plus prescrite dans le service de réanimation II : 8,07 % contre 1,71 %. Une politique de restriction de l'usage de cet antibiotique dans le service de réanimation I est mise en place. La prescription des autres classes d'antibiotiques, aminosides, fluoroquinolones, est comparable mais les antibiotiques prescrits sont différents. Ainsi, pour les aminosides, par ordre décroissant d'index de pénétration, nous avons la nétilmicine, la tobramycine, l'amikacine et enfin la gentamicine dans le service de réanimation I alors que, dans le service de réanimation II, la gentamicine est la plus fréquemment prescrite suivie par l'amikacine, la tobramycine et la nétilmicine. Il est intéressant de noter qu'à efficacité équivalente la gentamicine présente un coût unitaire très inférieur à celui des autres représentants de cette classe. La consommation des glycopeptides et des pénicillines du groupe M, antibiotiques actifs notamment sur les staphylocoques, est plus importante dans le service de réanimation II. Cela peut s'expliquer par une population différente en termes de diagnostic à l'entrée : beaucoup de patients ayant subi une intervention de chirurgie cardiaque, sujets à des endocardites à staphylocoques, sont suivis en postopératoire dans ce service.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Almasi I, Horvath E, Ternak G. Comparative study of antibiotic consumption in Hungarian hospitals during 1989-1991. Orv Hetil 1995 ; 136 : 239-43.

2. Anonyme. Method of defined daily dose (DDD) to evaluate drug consumption in general practice. G Ital Farm Clin 1995 ; 9 : 83-155.

3. Atanasova I, Terziivanov P. Investigation on antibiotics in a hospital for a one-year period. Int J Clin Pharmacol Ther 1995 ; 33 : 32-3.

4. Auckenthaler R. Politique d'utilisation des antibiotiques et maîtrise de la résistance bactérienne à l'hôpital. In : Infection nosocomiale et résistance aux antibiotiques. Évolution et tendances. Journées de l'hôpital Claude-Bernard. Paris : Arnette, 1993 : 77-9.

5. Camean-Fernandez M, Fernandez-Feijoo MA, Damas-Fernandez-Fijares M, Padilla-Marin V, Ibanez-Barmudez S. Establishment of defined daily dose (DDD) of antibiotics in hospitals : application to a utilization study in the years 1980-1984. Rev Asoc Esp Farm Hosp 1986 ; 10 : 189-92.

6. Castellani L, Bozzini L, Pedrini A, Carrara F, Tognoni G, et al. First italian list of DDD of some groups of pharmaceuticals. G Ital Farm Clin 1989 ; 3 : 81-7, 89-135.

7. Costantini O, Borsari M, Silvagni T, et al. Epidemiological study of DDD antibiotic use in eleven Italy hospitals. G Ital Farm Clin 1989 ; 3 : 65-75.

8. Dasta JF. Resistance in ICUs : asking the right questions. Hosp Pharm Rep 1995 ; 9 : 48.

9. De Smet PA. New applications of the ATC/DDD methodology in the Netherlands. Part 1. ATC/DDD principles and computerized medication surveillance. Int Pharm J 1993 ; 7 : 196-9.

10. De Smet PA. New applications of the ATC/DDD methodology in the Netherlands. Part 2. Medicines reimbursement system. Int Pharm J 1993 ; 7 : 232-4.

11. Ebert SC. Relationship between antimicrobial use and resistance. ASHP-Midyear-Clinical-Meeting, 1996 ; 31 : PI-68.

12. Gaillard A, Roncalez D, Grelaud G. Résultats de deux années de rationalisation de l'antibiothérapie dans un hôpital militaire. J Pharm Clin 1996 ; 15 : 7-14.

13. Gyssens IC, Kullberg BJ. Improving the quality of antimicrobial drug use can result in cost containment. Pharm World Sci 1995 ; 17 : 163-7.

14. Hayat-Bonan B, Sarrut B, Doreau C. Doses définies journalières des antibactériens utilisés par voie systémique à l'Assistance Publique de Paris. Le Pharmacien Hospitalier 1989 ; 96 : 23-31.

15. Janknegt R, Wijnands WJA, Caprasse M, et al. Antimicrobial drug use in hospitals in the Netherlands, Germany and Belgium. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993 ; 12 : 832-8.

16. Lecomte T. Mesure de la consommation pharmaceutique. In : La Lettre du Collège des Économistes de la Santé, 1995, avril.

17. Lew DP, Garbino J, Gerber AU, Sudre P, and the Swiss committee of anti-infective agents. Use of antimicrobials in Swiss hospitals. Drugs 1996 ; 52 (suppl. 2) : 88-91.

18. Merlo J, Wessling A, Melander A. Comparison of dose standard units for drug utilisation studies. Eur J Clin Pharmacol 1996 ; 50 : 27-30.

19. Nordic statistics on medicines. Nordisk Läkemedelsstatistik, 1975-1977.

20. Rao S, Machuga D. Clinical interventions reduce antimicrobial costs. Am J Hosp Pharm 1994 ; 51 : 703.

21. Raschetti R, Spila-Alegiani S, Caffari B, Maggini M, Traversa G. Use of defined daily dose (DDDs) in the population studies. G Ital Farm Clin 1991 ; 5 : 87-90.

22. Roder BL, Nielsen SL, Magnussen P, Engquist A, Frimodt-Mollet N. Antibiotic usage in an intensive care unit in a Danish university hospital. J Antimicrobial Chemother 1993 ; 32 : 633-42.

23. Scroccaro G, Marini P, Martini N, et al. Comparison between defined daily dose (DDD) and prescribed daily doses (PDD) for some antibiotics in 18 Italian hospitals. G Ital Farm Clin 1991 ; 5 : 59-61.

24. Wertheimer AI. The defined daily dose system (DDD) for drug utilization review. Hosp Pharm 1986 ; 21 : 233-4, 239-41, 258.

25. Wood-Y-Wood MA, Cerda-Poch MM, Zerolo-Gonzalez P, et al. Farm Clin Spain 1989 ; 6 : 110-2, 114-6.

26. World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC classification and DDD assignment, Oslo, 1996.