ARTICLE
La prise en charge des patients infectés par le VIH est un problème
majeur de santé publique. Encadrés par les recommandations
du rapport Dormont, les modes de prise en charge et les stratégies
thérapeutiques se sont considérablement diversifiés
au cours de ces dernières années. La mise à jour
permanente de ces recommandations conformément aux données
actuelles de la science ont une incidence indéniable sur l'augmentation
des prescriptions et donc sur la dispensation des antirétroviraux.
L'objectif de ce travail est de préciser la place actuelle des
antiprotéases (AP).
Actuellement 10 antirétroviraux disposant d'une AMM sont disponibles
au CHU de Grenoble (tableau I)
dans le traitement de l'infection par le VIH1 : six inhibiteurs de la
transcriptase inverse dont cinq analogues nucléosidiques (zidovudine,
didanosine, zalcitabine, stavudine et lamivudine) et une molécule
non nucléosidique (névirapine). Les quatre antiprotéases
(saquinavir, ritonavir, indinavir et nelfinavir) sont d'apparition plus
récente.
Deux molécules sont en voie de commercialisation : efavirenz
(Sustiva®), inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase
inverse qui bénéficie d'une autorisation temporaire d'utilisation
(ATU) de cohorte depuis le mois de juin, et abacavir, analogue nucléosidique,
actuellement sous ATU nominative.
Matériel et méthodes
Le logiciel de gestion de stock Sigefi disponible à la pharmacie
nous a permis de quantifier les unités de traitement délivrées
par année et par spécialité. Les chiffres obtenus
ont été convertis en journées de traitement (à
partir des posologies préconisées). Le centre d'information
et de soins de l'immunodéficience humaine (CISIH) du CHU réalise
une évaluation trimestrielle des prescriptions d'antirétroviraux
sur l'ensemble des patients suivis sur le centre hospitalier. De cette
enquête statistique ressort le pourcentage de patients sous mono,
bi, tri ou quadrithérapie ainsi que les proportions des différentes
combinaisons. Ces résultats, confrontés au bilan des consommations
fourni par Sigefi, permettent de mieux cerner le positionnement des diverses
antiprotéases dans l'évolution des stratégies thérapeutiques.
Résultats et interprétations
Au terme de l'année 1997, la pharmacie du CHUG enregistre une
hausse de + 57 % du volume total d'antirétroviraux consommés.
Cette croissance, en conformité avec les rapports 1997 du CISIH
de Grenoble, répond principalement à deux critères
: l'émergence de nouveaux patients traités et l'extension
de la trithérapie pour une partie de cette population (figure
1). Cette évolution des stratégies thérapeutiques
s'est traduite à la pharmacie par une évolution des consommations
d'antiprotéases qui passent de 17,4 % du volume total d'antirétroviraux
en 1996 à 41 % en 1997.
L'analyse de la distribution montre que cette évolution s'est
effectuée de façon inégale entre les diverses antiprotéases
(tableau II). Si l'indinavir
reste la plus prescrite en 1997, il est indéniable que cette prévalence
est directement corrélée à la poursuite de traitements
déjà engagés au cours de l'année 1996 mais
ne peut se justifier par ce seul engagement.
La pénétration thérapeutique du saquinavir est
un point marquant de l'année 1997.
Alors que l'indinavir et le ritonavir progressent dans un rapport voisin
de 3, on constate une multiplication des dispensations de saquinavir d'un
facteur 10 et l'on peut déjà s'interroger sur l'avenir de
cette antiprotéase « qui n'est pas prioritairement recommandée
en première intention » dans sa formulation classique en raison
de sa mauvaise biodisponibilité (environ 4 %).
Désormais, l'efficacité in vivo du saquinavir peut
être améliorée grâce à une modification
de sa formulation galénique, générant ainsi une nouvelle
spécialité : Fortovase®, obtenue nominativement,
après accord de l'Agence du médicament (ATU nominative depuis
juillet 1998). Selon certaines études, chez des patients naïfs,
sous trithérapie, la nouvelle formulation de saquinavir (EOF pour
enhanced oral formulation ou SGC pour soft gel capsule)
exercerait à 1 200 mg 3 fois par jour, une activité antivirale
initiale aussi puissante que celle de l'indinavir [1] et plus puissante
que celle de l'ancienne formulation [2]. Néanmoins, les prescriptions
de Fortovase® restent limitées de par son statut
particulier et en raison du nombre important de gélules à
absorber (18/jour).
La biodisponibilité du saquinavir peut être également
améliorée par l'adjonction d'un inhibiteur enzymatique du
cytochrome P450 diminuant ainsi l'effet de premier passage hépatique
[3]. Ainsi, en 1998, au CHU de Grenoble, environ 20 % des patients reçoivent,
en association au saquinavir, le nelfinavir ou plus fréquemment
le ritonavir.
La combinaison saquinavir-ritonavir est recommandée par le rapport
Dormont en traitement de deuxième intention, en association avec
deux inhibiteurs nucléosidiques (IN) nouveaux (jamais administrés
par le patient) après échec du schéma thérapeutique
classique : 2 IN + AP.
Pour indinavir et saquinavir, les résultats de 1998 sont à
l'image de ceux de 1997. A l'inverse, on constate une explosion des dispensations
de nelfinavir. Commercialisé sous le nom de Viracept®,
le nelfinavir obtient son AMM, le 19 mars 1998, après 11 mois de
circulation sous ATU de cohorte. La montée rapide des consommations
est la conséquence probable d'un changement de statut de la molécule,
facilitant ainsi son accès, mais également le résultat
d'une dispensation encore réservée au milieu hospitalier.
La double dispensation (hospitalière et officinale) est prévue
pour le début de l'année 1999.
L'avancée du ritonavir semble moins glorieuse. Cet antirétroviral
aurait des effets indésirables plus fréquents que les autres
antiprotéases, essentiellement sur la sphère digestive et
préférentiellement en début de traitement [3]. De
plus, son puissant effet inhibiteur des cytochromes P450 hépatiques
expose à de nombreuses interactions médicamenteuses.
CONCLUSION
Il est difficile à l'heure actuelle de présager de la supériorité
clinique et de la tolérance au long cours de ces antiprotéases.
Avec des profils d'activité antivirale comparable, les antiprotéases
disponibles à ce jour ne peuvent se distinguer qu'au travers de
leurs profils de tolérance et de leurs aptitudes à garantir
une bonne compliance.
L'apparition de résistances croisées entre les différentes
antiprotéases reste le problème majeur de cette classe thérapeutique.
Ainsi, par souci « d'économie » des inhibiteurs de protéase,
les études cliniques actuelles s'orientent vers une trithérapie,
en première intention, comportant uniquement des analogues nucléosidiques
et non nucléosidiques [4]... L'avenir des antiprotéases
serait t-il pour autant menacé ?
REFERENCES
1. Borleffs JCC, on behalf of the Cheese Study Team. First
comparative study of saquinavir soft gel capsules vs indinavir
as part of triple therapy regimen. Presented at the 5th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections, February 1-5, 1998, Chicago.
Abstract 387b.
2. Slater L, on behalf of the NV15355 Study Group. Activity
of a new formulation of saquinavir in combination with two nucleosides
in treatment naive patients. 5th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, February 1-5, 1998, Chicago. Abstract 368.
3. Deeks SG, Smith M, Holodniy M, Kahn JO. HIV-1 protease
inhibitors. A review for clinicians. JAMA 1997 ; 277 : 145-53.
4. Granier F, Valantin MA. Infections à VIH : l'apport
des combinaisons antirétrovirales. Presse Méd 1998
; 27 : 622-3.
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