ARTICLE
Les médicaments radiopharmaceutiques doivent satisfaire aux exigences
de qualité pharmaceutique qui s'appliquent à tout médicament.
En effet, le médicament radiopharmaceutique, qu'il soit à
usage diagnostique ou thérapeutique, répond à la
définition du médicament du Code de la santé publique
(article L.511-1 pris en application de la directive 89/343/CEE) : ainsi
la loi n° 92-1279 du 8 décembre 1992 dispose qu'un médicament
radiopharmaceutique est : « tout médicament qui, lorsqu'il
est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs isotopes radioactifs,
dénommés radionucléides, incorporé à
des fins médicales » [10]. La nature radioactive des produits
fabriqués rend obligatoire le respect des règles générales
d'exploitation prises en application de la réglementation concernant
les radioéléments artificiels (REA). Ces médicaments
sont soit livrés directement sous une forme prête à
l'emploi, soit plus généralement obtenus après marquage
d'une structure organique vectrice (trousse) par un radioélément
contenu dans une solution précurseur. Le radionucléide le
plus couramment utilisé en médecine nucléaire est
le technétium 99m, en raison de sa période physique courte
(6,02 h) et de son énergie parfaitement adaptée à
une détection par les gamma-caméras (140 keV). Il est produit
au sein d'un générateur, par élution d'une colonne
d'alumine sur laquelle est adsorbé du molybdène 99 (radioélément
père) qui se désintègre selon une période
physique de 66 h en technétium 99m [8].
La reconnaissance comme médicaments des produits radiopharmaceutiques
utilisés chez l'homme a pour conséquences, d'une part, d'imposer,
en plus des contrôles de production et de qualité exigés
pour tout médicament, des contrôles spécifiques aux
radiopharmaceutiques et, d'autre part, de placer leur gestion, leur préparation,
leur contrôle et leur dispensation sous la responsabilité
d'un pharmacien ayant reçu une formation spécialisée
(DESC de radiopharmacie et radiobiologie) [2, 5, 11].
Dans le cadre de ce travail, nous nous sommes proposés de présenter
les différentes spécificités de l'exercice de la
radiopharmacie, de la commande jusqu'à la dispensation du médicament
ainsi que quelques notions d'hygiène et de radioprotection, à
partir de l'expérience que nous avons acquise au cours des deux
dernières années au sein de 3 hôpitaux de l'Assistance
Publique-Hôpitaux de Paris (Beaujon, Lariboisière et Saint-Antoine).
Gestion des stocks et approvisionnement
Le budget des radiopharmaceutiques peut représenter jusqu'à
10 % du budget médicaments d'un hôpital. Il se répartit
entre les générateurs, les radioéléments artificiels
et les trousses (figure 1).
Dans la mesure où les radiopharmaceutiques regroupent ces 3 catégories
de produits, les circuits de marchés, de commandes et de livraisons
sont complexes et spécifiques à chaque catégorie.
Pour les produits radioactifs (générateurs, REA...) le
caractère radioactif impose la détention par le médecin
nucléaire d'une autorisation de « détention et utilisation
des REA » : autorisation nominative délivrée par le
ministère après avis de la Commission interministérielle
des radioéléments artificiels (CIREA), pour une durée
de 5 ans renouvelable. Actuellement, le radiopharmacien, même s'il
participe à l'établissement et au choix des marchés
des produits radioactifs, n'a pas la possibilité d'obtenir cette
autorisation pour les produits radioactifs administrés in vivo
chez l'homme et ne peut donc les commander. Par ailleurs, pour des raisons
de radioprotection, les produits radioactifs ne transitent pas par la
pharmacie de l'établissement et sont livrés directement
dans les services de médecine nucléaire.
Les générateurs, dont le rythme d'utilisation est prévisible,
font généralement l'objet de commandes trimestrielles.
En ce qui concerne les radioéléments, il s'agit soit de
commandes trimestrielles (pour ceux utilisés régulièrement,
tel le chlorure de thallium 201), soit de commandes ponctuelles (en fonction
des demandes d'examens). Les quantités à commander doivent
être adaptées au rythme de production propre à chaque
fournisseur : pour une même activité commandée, les
quantités livrées varient en fonction du jour de la semaine.
Ainsi, le coût d'un examen au 201Tl peut varier de 10
à 40 %, en fonction du jour de sa réalisation. Pour cette
raison, il est indispensable de réaliser des estimations régulières
tenant compte des spécificités de chaque fabricant et des
besoins des services cliniques afin de définir un planning optimal
de réalisation des examens.
En ce qui concerne les trousses, le principal problème est leur
délai de péremption souvent plus court que la plupart des
médicaments, nécessitant une gestion en flux tendu (tableau
I). Par ailleurs, le conditionnement, généralement
par boîte de 5 flacons et exceptionnellement unitaire, peut avoir
parfois pour conséquence la péremption de la trousse avant
son utilisation dans le cas d'examens peu prescrits.
Préparations
Les préparations radiopharmaceutiques consistent la plupart du
temps en une préparation de type hospitalier (flacons multidoses),
parfois de type magistral (notamment les marquages cellulaires) (figure
2). D'un point de vue quantitatif, pour un service de médecine
nucléaire réalisant de l'ordre de 5 000 examens annuellement,
environ 1 500 préparations radiopharmaceutiques sont effectuées
par an. D'un point de vue qualitatif, il existe une trentaine de préparations
différentes [11].
La préparation des médicaments radiopharmaceutiques doit
être réalisée de façon extemporanée
en raison de leur stabilité limitée dans le temps, allant
de 30 minutes à 8 heures (tableau
I). Leur complexité et leur temps de réalisation
sont variables (étape de chauffage, introduction de composants
dans un ordre bien précis...) (tableau
II). Ces préparations exigent un strict suivi de procédures
rigoureusement validées. L'administration parentérale de
la plupart des médicaments radiopharmaceutiques impose le respect,
d'une part, des bonnes pratiques de fabrication des médicaments
radiopharmaceutiques et, d'autre part, des bonnes pratiques de fabrication
des médicaments stériles [9].
Il est à noter ici le cas bien particulier des marquages cellulaires
qui concernent des éléments fragiles et nécessitent
des préparations lourdes (centrifugations, décantations,
incubations) en flacons ouverts, avec des risques de contamination radioactive,
de contamination microbiologique et d'irradiation importants (figure
3).
Contrôles de qualité
L'ensemble des produits radiopharmaceutiques décrits précédemment
doit faire l'objet de contrôles afin de s'assurer de leur qualité
pharmaceutique [6]. Il existe deux niveaux de contrôles : contrôle
des matières premières (éluats de générateurs,
radioéléments précurseurs) et contrôle des
médicaments radiopharmaceutiques (préparations radiopharmaceutiques,
médicaments radiopharmaceutiques prêts à l'emploi).
Ces contrôles sont de divers types : physiques (identification,
pureté radionucléidique, mesure de la radioactivité),
chimiques (pureté chimique, pureté radiochimique, pH), biologiques
(stérilité) et galéniques (caractères organoleptiques,
forme galénique) (tableau
III) [1, 12].
En ce qui concerne les médicaments radiopharmaceutiques prêts
à l'emploi, ils sont soumis au régime de l'AMM et font l'objet
de contrôles par le fabricant. Le service utilisateur peut être
amené à contrôler l'aspect de la solution, le pH,
la radioactivité et le spectre d'émission. Quant aux préparations
radiopharmaceutiques, leur contrôle est d'autant plus important
qu'elles peuvent parfois, du fait de leur complexité, conduire
à une non-qualité (exemple : présence d'isotope libre)
ayant pour conséquences l'annulation ou l'impossibilité
d'interpréter l'examen obligeant sa réitération,
une irradiation supplémentaire du patient et un diagnostic différé.
Il faut souligner que, même si seuls certains contrôles
peuvent être réalisés avant l'administration au patient,
la mise en œuvre de l'ensemble des contrôles est nécessaire
afin de s'assurer du respect des bonnes pratiques de préparation
(tableau IV).
Il est important de noter que des méthodes de contrôles
ne sont pas toujours proposées par les fabricants ou lorsqu'elles
le sont, ne sont pas toujours adaptées ou adaptables à une
pratique courante. Il incombe alors au radiopharmacien de choisir la méthode
la plus appropriée ou parfois de mettre au point et de valider
de nouvelles techniques.
Dispensation
Dans la mesure où la préparation et l'administration des
médicaments radiopharmaceutiques sont réalisées au
sein du même service, leur dispensation suit un circuit différent
du circuit classique du médicament à l'hôpital. Par
ailleurs, leur caractère radioactif oblige à prendre en
compte la radioactivité dispensée à un instant donné.
À titre d'exemple, environ 25 seringues sont quotidiennement
dispensées dans un service de médecine nucléaire
d'un CHU.
De plus, il faut souligner quelques cas particuliers :
Les trousses relevant de la législation des Médicaments
dérivés du sang (Pulmocis®, Vasculocis®,
Microcis®), dont le système de traçabilité
doit être adapté au fait que chaque trousse contient 5 flacons
et que chaque flacon peut être administré à un nombre
de patients variant de 1 à 8. Pour exemple, le nombre de flacons
de Pulmocis® dispensés à un service de médecine
nucléaire pour une année peut aller jusqu'à 300,
avec un nombre d'administration 2 à 6 fois supérieur.
Les médicaments radiopharmaceutiques en expérimentation
clinique, qui doivent être gérés comme tout médicament
selon la loi Huriet. Cependant, pour les produits radioactifs, il doit
être précisé qu'ils ne transitent pas par la pharmacie
de l'établissement mais sont directement livrés dans le
service de médecine nucléaire. Seules les trousses suivent
le circuit classique.
Pharmacovigilance
Il semblerait que le nombre d'effets indésirables observés
avec ces médicaments soit très faible (de 1 cas pour 5 000
à 1 cas pour 50 000 administrations selon les études) par
rapport au taux d'effets indésirables observés en moyenne
pour un médicament [13]. Le dernier rapport de l'Association européenne
de médecine nucléaire (EANM) fait état de 46 notifications
d'effets indésirables concernant 18 médicaments radiopharmaceutiques
(tableau V) [4]. Ceci
pourrait en partie s'expliquer par le fait que les radiopharmaceutiques
à visée diagnostique n'ont souvent aucun effet pharmacologique
au sens strict car ils sont administrés à des doses extrêmement
faibles (de l'ordre du mg).
Mais on assiste également, et tout particulièrement en
France, à une sous-déclaration de ces effets indésirables
: la notification n'est souvent pas effectuée dans la mesure où
ces effets sont généralement bénins et régressent
sans traitement [7, 14]. De plus, les patients ne restant présents
dans le service que quelques heures en général après
l'administration du radiopharmaceutique, il est presque impossible de
surveiller la survenue d'effets indésirables tardifs.
Par ailleurs, il existe, avec ces radiopharmaceutiques, un problème
spécifique que l'on ne peut véritablement appeler effet
indésirable (car ne produisant pas de réaction nocive pour
le patient en dehors d'une irradiation non désirée) mais
que l'on pourrait qualifier d'effet non voulu ou inattendu et qui devrait
être déclaré aux centres de pharmacovigilance [14].
Il s'agit des images scintigraphiques « anormales » causées
par une modification de la biodistribution du radiopharmaceutique, le
plus souvent liée à une interaction médicamenteuse
et gênant l'interprétation de la scintigraphie. D'un point
de vue pratique, le radiopharmacien, étant présent dans
le service de médecine nucléaire, est d'emblée sollicité
pour analyser et déterminer les causes des incidents observés
(qualité du médicament, état du malade, interaction
médicamenteuse...) en collaboration avec le médecin (tableau
VI).
Hygiène et radioprotection
L'exercice de la radiopharmacie nécessite également d'élaborer,
de mettre en œuvre, d'évaluer et de vérifier l'application
des règles d'hygiène et de radioprotection.
Le radiopharmacien est chargé de la mise en place de bonnes pratiques
de manipulation (usage de gants et de vêtements protecteurs, désinfection
des bouchons des flacons...), de l'entretien et du nettoyage des équipements
(enceinte blindée, hotte à flux d'air laminaire...) et du
petit matériel (pince, protège flacon blindé...)
ainsi que de l'hygiène générale des locaux.
Il intervient également, en collaboration avec la personne compétente
en radioprotection de l'établissement, dans la formation et l'information
de ses collaborateurs et dans la mise en place des méthodes de
travail ou d'équipements collectifs et individuels offrant les
meilleures garanties de sécurité vis-à-vis des dangers
liés aux produits radioactifs. Des protections blindées
sont utilisées par exemple à toutes les étapes du
circuit des médicaments radiopharmaceutiques (enceinte de stockage,
tablier de plomb, enceinte de manipulation, protège flacon pour
la préparation, protège seringue pour la dispensation, poubelle...).
CONCLUSION
La radiopharmacie fait désormais partie des nombreux domaines
d'activités du pharmacien hospitalier qui intervient à tous
les niveaux du circuit du médicament radiopharmaceutique. De plus,
de par ses compétences en pharmacocinétique, le radiopharmacien
peut activement contribuer à l'étude du devenir dans l'organisme
des médicaments radiopharmaceutiques.
Enfin, le développement considérable de l'utilisation
diagnostique des radioéléments émetteurs de positons
de période physique très brève (de quelques minutes
à deux heures), des anticorps monoclonaux marqués et l'essor
de la radiothérapie métabolique interne placent le radiopharmacien
comme l'un des acteurs indispensables à la bonne utilisation des
médicaments radiopharmaceutiques.
REFERENCES
1. Barbier Y, Galy G. Les radiopharmaceutiques : Guide
pratique du contrôle de qualité en médecine nucléaire.
Édition de l'Acomen, 1995.
2. Deletraz-Delporte M, Scherrmann JM. Exercice de la radiopharmacie
en France. Revue de l'Acomen 1996 ; 2 : 28-33.
3. European system for reporting adverse reactions to and
defects in radiopharmaceuticals : annual repport 1997. Eur J Nucl Med
1998 ; 25 : BP45-50.
4. European system for reporting adverse reactions to and
defects in radiopharmaceuticals : annual repport 1998. Eur J Nucl Med
1999 ; 26 : BP33-8.
5. Guilloteau D. les médicaments radiopharmaceutiques
et la radiopharmacie. Médecine Nucléaire Imagerie
Fonctionnelle et Métabolique 1994 ; 18 : 283-7.
6. Guilloteau D, Galy G, Barbier Y. Le contrôle de
qualité au quotidien. Revue de l'Acomen 1996 ; 2 : 34-8.
7. Hesselwood SR, Keeling DH, Radiopharmacy Committee of
EANM. Frequency of adverse reactions to radiopharmaceuticals in Europe.
Eur J Nucl Med 1997 ; 24 : 1179-82.
8. Jourdain JR, Colas-Linhart N. Technétium. In
: Toxiques nucléaires. Paris : Masson, ed., 1997 : 177-83.
9. Les bonnes pratiques de fabrication. Bulletin Officiel
98/5 bis.
10. Loi n° 92-1279 du 8 décembre 1992. Journal Officiel
du 11 décembre 1992.
11. Rizzo-Padoin N, Dumont A, Ait Ben Ali S. Médicaments
radiopharmaceutiques : utilisation pratique. Dossier du CNHIM 1998
; XIX : 5-6.
12. Sampson CB. Textbook of radiopharmacy : theory and practice.
2nd edition. Amsterdam : Gordon and Breach Science Publishers, 1994.
13. Silberstein EB, Ryan J. Pharmacopeia Committee of SNM. Prevalence
of adverse reactions in nuclear medicine. J Nucl Med 1996 ; 37
: 185-92.
14. Thirion B. La pharmacovigilance appliquée aux radiopharmaceutiques
: situation générale. Revue de l'Acomen 1996 ; 1
: 39-41.
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