Modulation de l’apoptose : un enjeu thérapeutique pour demain : exemple du trioxyde d’arsenic, un espoir pour le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire

ARTICLE

L'apoptose, également appelée mort cellulaire programmée (du grec « chute en se détachant ») est une forme physiologique de mort cellulaire essentielle au maintien de l'homéostasie et au développement normal des tissus. Il s'agit d'un moyen de compenser une hyperplasie, secondaire à une stimulation anormale de la prolifération. De ce fait, il apparaît que toute défaillance du processus apoptotique pourrait conduire à une prolifération cellulaire excessive et constituer, ainsi, un facteur impliqué dans le processus de carcinogenèse. La liste des pathologies liées à une perturbation de l'apoptose et/ou de la prolifération s'allonge de jour en jour. La compréhension des mécanismes qui régulent ce type de mort cellulaire sont autant de pistes potentielles pour envisager différentes stratégies thérapeutiques, soit inhibitrices, soit activatrices du processus apoptotique.

Au cours de ces dernières années, l'approche thérapeutique dans le traitement des cancers a suivi essentiellement deux voies de recherche. Elles consistent à induire, l'une un programme de différenciation cellulaire par différentes contraintes biochimiques, l'autre un programme d'apoptose par chimiothérapie, radiothérapie ou hormonothérapie.

La leucémie aiguë promyélocytaire (LAM₃) constitue un réel problème de santé publique. Les cliniciens sont très souvent démunis face à cette hémopathie maligne, malgré les stratégies thérapeutiques actuelles utilisant la chimiothérapie. L'évolution de cette pathologie est très souvent défavorable. Différentes équipes [11, 44, 58, 61] ont récemment mis en évidence l'efficacité d'As₂O₃ en solution injectable dans le traitement de la LAM₃ après un traitement conventionnel. Ces premiers résultats, très encourageants, laissent présager que l'arsenic trivalent pourrait constituer une nouvelle classe thérapeutique utilisable en clinique et plus particulièrement dans les domaines de l'oncologie et de l'hématologie.

Cet article est une revue bibliographique sur l'apoptose : 1) ses différents aspects caractéristiques (morphologiques, biochimiques et génétiques), 2) ses mécanismes d'induction, 3) ses implications en pathologie et les voies thérapeutiques ouvertes par la compréhension de ce phénomène et enfin 4) une illustration de traitement inducteur de l'apoptose : l'arsenic dans le traitement de la LAM₃.

Caractéristiques de l'apoptose : aspects morphologiques et biochimiques

Le terme apoptose a été proposé en 1972 par Kerr, Wyllie et Currie par opposition au terme de nécrose après avoir observé des différences morphologiques particulières [26]. Systématiquement, la nécrose est associée in vivo à une réaction inflammatoire contrairement à l'apoptose. La nécrose n'est pas déterminée par des facteurs intrinsèques à la cellule mais par des perturbations de l'environnement cellulaire : attaque du complément, hypoxies, anoxies, ischémies sévères, exposition à différentes toxines et poisons métaboliques ou encore à des infections virales lytiques, autrement dit, toute évolution provoquant la perte du contrôle de la perméabilité membranaire. En effet, des études ultrastructurales montrent que la nécrose se caractérise par une modification de la perméabilité membranaire avec diminution de la densité et augmentation du volume cellulaire due à une entrée massive d'eau et d'ions sodium. Les organites intracellulaires (mitochondries, lysosomes...) sont rapidement altérés. La rupture de la membrane lysosomiale entraîne la libération des hydrolases dans la cellule et finalement dans le milieu extracellulaire après lyse de la membrane plasmique. Les principales différences notées entre ces deux types de mort cellulaire sont principalement morphologiques et ont été bien décrites dans la littérature, à partir d'observations utilisant les microscopies optique, avec émission de fluorescence et électronique [56]. Contrairement à la nécrose, au cours du processus apoptotique, les organites intracellulaires conservent leur intégrité et la membrane plasmique n'est pas perméable aux colorants vitaux (bleu trypan). L'apoptose se caractérise par différents critères morphologiques stéréotypés dominés par une atrophie du corps cellulaire, une condensation cytoplasmique et nucléaire. Des invaginations de la membrane nucléaire et de la membrane plasmique entraînent respectivement une fragmentation du noyau et du cytoplasme conduisant à la formation d'amas, classiquement appelés « corps apoptotiques » [75]. Ces derniers sont très rapidement éliminés des tissus par phagocytose après avoir été reconnus par des phagocytes qui peuvent être des macrophages, des cellules épithéliales voisines et même des cellules tumorales. Cet aspect stéréotypé de la mort cellulaire par apoptose permet de définir son importance tant d'un point de vue qualitatif que quantitatif d'après les critères que nous avons précédemment définis. Cependant, établir une caractérisation rigoureuse de l'apoptose au niveau biochimique et génétique est plus difficile car les critères observés peuvent être variables d'un type cellulaire à l'autre [67]. Ainsi, l'activation d'une ou plusieurs endonucléases dont l'activité est dépendante du calcium et du magnésium, entraîne un clivage internucléosomique de l'ADN génomique qui génère des fragments de 180-200 paires de base (longueur d'un fragment d'ADN enroulé autour d'un seul octamère d'histones) [2, 25, 74, 75]. Cette fragmentation donne un aspect caractéristique (en échelle) après électrophorèse sur gel d'agarose. Cependant, différents travaux ont montré que cette fragmentation est un événement inconstant et peut être absent de certains modèles cellulaires lors de l'induction du processus apoptotique [14, 45]. Contrairement au processus nécrotique qui est un phénomène passif ne nécessitant pas d'énergie et qui survient à la suite de toute agression d'origine exogène, l'apoptose est un processus actif nécessitant de l'énergie sous forme d'ATP, dans lequel la cellule devient actrice de sa propre mort.

De nombreux agents inducteurs de l'apoptose

L'apoptose a souvent été associée à l'expression « mort cellulaire programmée ». La nuance doit être faite entre une « mort programmée » physiologique et l'induction d'un processus apoptotique par différents agents d'origine exogène [49]. Les recherches de ces dernières années ont permis d'identifier de nombreux inducteurs capables d'initier l'engagement des cellules vers une voie de suicide. La caractérisation de récepteurs exprimés au niveau de la membrane plasmique a permis d'identifier différents inducteurs susceptibles de moduler la mort cellulaire. Ainsi, le processus apoptotique peut être induit par la stimulation de récepteurs transmembranaires spécifiques, soit par son propre ligand, soit par des anticorps dirigés contre ces derniers ou par d'autres ligands non physiologiques, comme il a été montré pour le récepteur du TNFalpha (tumor necrosis factor alpha) [18], ou pour le complexe récepteur de l'antigène TcR/CD3 localisé à la surface des lymphocytes T. La stimulation du récepteur au TGF-beta1 (transforming growth factor beta1) déclenche l'apoptose dans certains modèles de cellules épithéliales en culture [54] qui peut être prévenue par l'expression de l'oncogène E1A de l'adénovirus [7], ce qui laisse sous-entendre la notion de molécules anti-apoptotiques capables d'inhiber l'engagement des cellules vers un programme de mort cellulaire. Dans le cadre de l'immunité cellulaire, il est maintenant bien établi que la lyse cellulaire induite par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) est le résultat d'un contact spécifique entre ces derniers et un site antigénique situé sur la cellule cible (cellules infectées par un virus ou encore transformées par un processus oncogénique). Les mécanismes impliqués dans cette lyse cellulaire impliquent le système Fas et le système perforine/granzymes [22, 41]. Dans le premier système, l'antigène Fas encore désigné sous le nom d'APO-1 ou CD95 est un récepteur transmembranaire exprimé à la surface des CTL, des cellules natural killer, mais également de nombreux tissus (rein, cœur, foie, thymus) où la fixation de son ligand physiologique FasL (Fas ligand) déclenche le processus apoptotique [22]. Dans le deuxième système, le CTL libère au voisinage de la cellule cible une molécule appelée perforine qui forme un canal membranaire à la surface de la cellule cible permettant l'entrée et la translocation nucléaire de molécules appartenant à la famille des sérines estérases (granzymes) avec comme représentant principal le granzyme B [60]. Là encore, la conséquence ultime de cette action pour la cellule cible, sera sa mort par apoptose.

Parallèlement à l'induction du processus apoptotique via un récepteur spécifique, différentes stimulations chimiques peuvent induire l'apoptose telles que la suppression de facteurs de croissance [16, 34], d'hormones [65, 72] de certaines cytokines [16, 34] ou encore, la stimulation par diverses molécules pharmacologiques, en particulier anticancéreuses ou immunomodulatrices. En effet, l'apoptose est observée dans les cellules tumorales traitées par des agents cytotoxiques tels que les inhibiteurs des topo-isomérases, les antimétabolites, les agents alkylants, les intercalants, ou encore les inhibiteurs de la formation du fuseau mitotique [15]. Plus récemment, parmi les agents chimiques qui induisent l'apoptose, certains ont été identifiés comme étant des oxydants ou des agents activateurs du métabolisme oxydatif (dont l'anion superoxyde, le radical hydroxyle et le peroxyde d'oxygène) [6]. Différentes stimulations physiques telles que l'exposition aux radiations ionisantes [26, 29, 57, 76], la destruction des contacts entre les cellules et la matrice extracellulaire, l'hyperthermie contribuent également à déclencher la mort cellulaire par apoptose.

Régulation génétique de l'apoptose

Le terme « mort programmée » a été utilisé pour expliquer l'existence d'un contrôle génétique dans lequel la transcription active d'un ou plusieurs gènes aurait un effet létal sur les cellules qui les expriment. L'existence de ce contrôle a été démontrée au cours du développement du nématode Caenorhabditis elegans. En effet, sur les 1 090 cellules qui le constituent, 131 cellules sont éliminées par apoptose [17]. Trois gènes clés ont pu être identifiés et montrés comme étant impliqués dans la régulation de l'apoptose chez C. elegans. On distingue deux gènes effecteurs (ced-3 et ced-4) et un gène suppresseur (ced-9) [71, 77]. Le clonage du gène ced-9 et l'analyse de son produit a permis de mettre en évidence une homologie de séquence avec la protéine anti-apoptotique Bcl-2 exprimée chez l'homme [51]. Il est devenu le chef de file d'une famille d'une quinzaine de gènes dont les produits peuvent exercer un effet anti-apoptotique tels que bcl-xl ou bcl-w ou pro-apoptotique avec bcl-xs, bax, bak ou bik. Les mécanismes biochimiques de régulation de l'apoptose par la protéine Bcl-2 commencent aujourd'hui à être mieux compris. En effet, les protéines Bcl-2 ou Bax sont capables de s'homodimériser (Bax/Bax, Bcl-2/Bcl-2) ou de s'hétérodimériser (Bax/Bcl-2). La survie cellulaire dépend de l'équilibre des concentrations de Bcl-2 et de Bax [46]. Si Bcl-2 est en excès dans la cellule, elle forme des dimères Bcl-2/Bax avec la protéine Bax et le reste forme des dimères Bcl-2/Bcl-2. Dans ce cas, la cellule survit. À l'inverse, en présence d'un excès de la protéine Bax, après liaison avec toutes les protéines Bcl-2, des dimères Bax/Bax se forment, ce qui déclenche le processus apoptotique (figure 1).

Sous l'effet de différents agents inducteurs de l'apoptose (suppression de facteurs trophiques, irradiations, chimiothérapie), on observe une chute du potentiel de membrane mitochondriale (deltapsi_m) en amont de toutes altérations chromatiniennes [29, 47, 48]. Il en résulte une augmentation de la perméabilité membranaire (transition de perméabilité). Il a récemment été montré que les protéines Bcl-2 ou Bcl-xl sont susceptibles de former des canaux ioniques dans l'épaisseur de membranes artificielles [37, 55] suggérant leur implication dans la formation de mégacanaux mitochondriaux responsables de la transition de perméabilité. L'ouverture de ces mégapores ou MPTP (mitochondrial permeability transition pore) entraîne la libération dans le cytosol de différents facteurs : ATP, cytochrome c, AIF (apoptosis inducing factor, qui est une protéine apoptogène). La transition de perméabilité peut être inhibée par Bcl-2, présent sur la membrane mitochondriale externe à proximité des mégapores. C'est le premier niveau d'inhibition du processus apoptotique. Les facteurs libérés dans le cytoplasme après activation de l'apoptose, vont déclencher l'activation d'enzymes appartenant à la famille des caspases [36] qui joueraient le rôle d'effecteurs intracellulaires décisifs dans l'activation de l'apoptose (figure 1). Parmi les substrats caractérisés des caspases, on peut citer des protéines intracellulaires essentielles comme la topo-isomérase I, la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), enzyme-clé du système de réparation de l'ADN et la DNase impliquée dans le clivage de l'ADN. L'activité protéolytique des caspases peut être inhibée par des protéines virales dont p35, CrmA et E1B19K, qui sont capables de se fixer de manière compétitive sur le site actif de ces enzymes qui sont ainsi inactivées [38]. C'est le deuxième niveau d'inhibition de l'apoptose.

L'analyse du produit du gène ced-3 dont l'expression est décisive dans l'induction de l'apoptose chez C. elegans, a permis d'identifier son homologue de structure chez les mammifères, la protéine ICE (interleukine-1beta converting enzyme) responsable de la conversion de la pro-interleukine-1beta en interleukine-1beta connue pour ces effets pro-inflammatoires [77]. Le produit du gène ced-4 chez C. elegans, interviendrait comme chaperon dans l'activation des caspases [13]. La recherche de son homologue humain a mis en évidence une protéine appelée APAF-1 (apoptosis protease-activating factor) [79]. Il apparaît de plus en plus clairement que les caspases ont un rôle pivot dans la phase d'exécution du processus apoptotique (figure 1).

À côté du gène bcl-2 ou de ceux que nous avons précédemment définis, d'autres oncogènes ont été identifiés tels que le proto-oncogène c-myc ou ras. Tous deux sont impliqués dans la régulation de la prolifération cellulaire sous l'action de divers facteurs de croissance et interviennent également dans la régulation du processus apoptotique. Ce phénomène est observé lorsqu'il existe un découplage entre des niveaux élevés d'expression de c-myc et la disparition des signaux mitogéniques [19]. L'apoptose induite dans les cellules T immatures après stimulation de son récepteur antigénique, peut être inhibée par l'utilisation d'un oligonucléotide antisens correspondant à c-myc [59]. L'expression du gène bcl-2 est susceptible de prévenir l'apoptose induite par c-myc sans abolir ses propriétés mitogéniques [4, 20]. L'inhibition de l'apoptose est également observée dans des lignées cellulaires prélymphocytaires qui surexpriment la protéine Bcl-2. Parallèlement au rôle central de Bcl-2 dans l'inhibition du processus apoptotique, le rôle du gène p53 considéré comme un gène suppresseur de tumeurs a été particulièrement étudié [30]. En effet, le produit de ce gène est une phosphoprotéine nucléaire impliquée dans la régulation du cycle cellulaire et en particulier dans la transition G1 à S en contrôlant la transcription de gènes spécifiques et en maintenant la stabilité du génome. Toutes les altérations chromosomiques ou mutations provoquées par différents agents inducteurs dans une cellule donnée conduisent sous le contrôle de la protéine p53 à déclencher un programme de mort cellulaire par apoptose, lorsque le système de réparation de l'ADN lésé est dépassé. Ainsi, la mutation du gène p53 a souvent été associée à une diminution de l'apoptose dans de nombreux cancers (carcinomes coliques, cancers du sein, néphroblastomes). À titre d'exemple, l'analyse immunohistochimique d'adénocarcinomes coliques avec métastases hépatiques a pu montrer la réciprocité d'expression entre les gènes bcl-2 et p53 [35]. Il est maintenant bien établi que la transformation de l'épithélium colorectal en carcinomes est associée à une inhibition progressive de l'apoptose [3].

Apoptose et perspectives thérapeutiques

La compréhension du mécanisme apoptotique permet d'envisager deux grandes approches thérapeutiques : 1) une induction de l'apoptose dans les pathologies où l'on observe une insuffisance d'apoptose : néoplasies, syndactylie, hypospadias, psoriasis [10, 27, 42, 68, 73], 2) une inhibition de l'apoptose dans les pathologies où l'on observe une suractivation de l'apoptose cellulaire : sida, alopécie, maladies neurodégénératives [23, 40, 43]. La recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique susceptibles d'inhiber l'apoptose a permis de montrer que des peptides synthétiques sont capables de bloquer spécifiquement les caspases cellulaires en interagissant avec le site actif [43]. Cette propriété a pu être mise à profit pour démontrer leur intérêt dans des modèles d'accidents vasculaires ischémiques cérébraux [24], ou encore dans l'inhibition de la lyse cellulaire induite par activation de la voie de Fas dans certaines formes d'hépatites fulminantes [53]. Les pathologies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou encore la maladie de Parkinson sont toutes caractérisées par une suractivation de la mort cellulaire par apoptose. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer ou de la SLA, une destruction des neurones cholinergiques est observée. De plus, la maladie d'Alzheimer se caractérise par une accumulation de plaques neurofibrillaires dans le cerveau des patients dont le peptide beta-amyloïde, constituant principal de ces plaques, joue un rôle majeur dans l'induction de l'apoptose [43]. Dans le cas de la maladie de Parkinson, l'atteinte porte sur la destruction par apoptose des neurones dopaminergiques nigrostriés [43]. Plusieurs approches thérapeutiques à visée neuroprotectrice ont été proposées pour inhiber l'apoptose dans ces différentes pathologies. L'utilisation d'inhibiteurs irréversibles des monoamines oxydases (sélégiline) dans la maladie de Parkinson [21], d'inhibiteurs de canaux calciques (nimodipine, almodipine, nifédipine) [5, 21], d'anti-oxydants [33], ou encore d'inhibiteurs de la production de monoxyde d'azote, ont également été proposés. Il a également été suggéré que l'apoptose cellulaire induite par le virus HIV pourrait contribuer aux complications neurologiques fréquemment associées au cours du sida. Récemment, il a été montré par des études réalisées in vitro que la mémantine (1-amino-3,5-diméthyladamantane) pourrait inhiber l'apoptose et de ce fait, être utilisée dans le traitement des démences associées au SIDA [39].

Exemple d'agent inducteur de l'apoptose : l'arsenic utilisé dans le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire

Les leucémies aiguës à promyélocytes (LAM₃) présentent, dans 80 % des cas, une translocation qui leur est spécifique : t(15;17)(q22-23;q12-21). Elle se traduit par la fusion du gène « promyelocytic leukemia » et du gène codant pour le récepteur à l'acide tout trans-rétinoïque alpha. La protéine PML-RAR-alpha arrête la maturation des cellules myéloïdes au stade promyélocytes.

Les traitements conventionnels classiquement utilisés dans cette hémopathie maligne sont des inhibiteurs de la topo-isomérase II (anthracyclines) ou des agents alkylants tels que l'ARA-C (cytosine arabinoside) ainsi qu'un agent inducteur de la différenciation cellulaire : l'acide tout trans-rétinoïque (ATRA) [8, 9]. Ils permettent chez la majorité des patients de contrôler l'évolution immédiate de la pathologie. Malgré les stratégies lourdes d'intensification thérapeutique ou le recours à l'autogreffe ou l'allogreffe de cellules souches hématologiques, l'évolution est encore plus défavorable en cas de rechute. Récemment, différents essais cliniques réalisées en Chine et aux États-Unis ont mis en évidence l'efficacité d'As₂O₃ en solution aqueuse injectable (ampoules dosées à 10 mg/10 ml) à diluer avec une solution de glucose à 5 % ou dans une solution isotonique de NaCl, dans le traitement de la LAM₃ en rechute après un traitement conventionnel [11, 44, 58, 61]. Les patients ont été traités par des doses allant de 0,1 à 0,2 mg.kg^{­ 1}.jour^{­ 1}, en perfusion I.V. de 2 à 4 heures, jusqu'à disparition des cellules leucémiques visibles dans la moelle osseuse. Ainsi, cinquante-deux patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire ont été traités par As₂O₃ dans un essai clinique en Chine, dont trente n'étaient pas préalablement traités et vingt-deux avaient bénéficié préalablement d'un traitement conventionnel [11]. Les résultats de cet essai ont montré que trente-quatre patients ont été mis en rémission complète (22/30 et 12/22 respectivement). Ces données ont été confirmées plus récemment dans un autre essai réalisé à Shangaï, sur quinze patients atteints de LAM₃ en rechute [58]. Quatorze patients traités par As₂O₃ seul ou en association avec d'autres thérapeutiques (daunorubicine, ARA-C, ATRA) ont été mis en rémission complète. Sur les dix patients traités seulement par As₂O₃, neuf ont obtenu une rémission complète. La durée nécessaire de traitement par As₂O₃ pour obtenir cette rémission chez les neuf patients est comprise entre 28 et 44 jours avec une moyenne de 38 jours. La dose totale nécessaire pour une rémission complète est comprise entre 280 et 440 mg. L'ensemble de ces résultats observés avec As₂O₃ sont à rapprocher de différentes études préliminaires réalisées à Harbin en Chine [64, 78]. L'équipe américaine de Soignet en 1998 a évalué également l'efficacité d'As₂O₃ chez douze patients atteints de LAM₃ en rechute après un traitement conventionnel [61]. Onze des douze patients sont entrés en rémission complète après 12 à 39 jours de traitement par As₂O₃ (doses cumulatives de 160 à 515 mg). La durée moyenne de rémission a été au moins de 5 mois [61]. Plus récemment, 58 patients ont été traités (11 nouvellement diagnostiqués et 47 en rechute) par As₂O₃ pendant 6 semaines [44]. La rémission complète a été obtenue dans 8 cas sur 11 nouvellement diagnostiqués. La durée moyenne pour obtenir la rémission complète était de 35 jours. Parmi les effets secondaires observés chez les patients inclus dans les différents essais cliniques et ayant bénéficié du traitement par As₂O₃, on peut citer principalement une hyperleucocytose, l'apparition de troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées), des réactions cutanées (sécheresse, ichtyose), une hépatotoxicité avec élévation des enzymes hépatiques sériques (gammaGT, transaminases) [11, 44, 58, 61]. À l'heure actuelle, il existe deux autres essais cliniques en cours aux États-Unis évaluant l'efficacité d'As₂O₃ dans les hémopathies malignes, avec d'une part, un essai clinique de phase II qui évalue le taux de rémission après administration d'As₂O₃ chez les patients présentant une leucémie aiguë myéloïde, une leucémie myéloïde chronique ou une myélodysplasie en rechute ou en poussée évolutive, et d'autre part, un essai clinique de phase III comparant l'efficacité et la toxicité de la trétinoïne, la cytarabine et la daunorubicine avec ou sans As₂O₃ comme traitement d'induction ou de consolidation chez les patients atteints de LAM₃ [résultats non publiés].

Les données pharmacocinétiques disponibles à ce jour montrent l'apparition rapide d'un pic plasmatique d'arsenic après injection I.V. avec un t1/2alpha de 0,89 heure et un t1/2beta de 12,13 heures. La concentration plasmatique maximale d'arsenic est de 5,5 à 7,3.10^{­ 6} mol.L^{­ 1} pour une injection de 10 mg d'As₂O₃ [58]. Le métabolisme d'As₂O₃ a principalement été étudié dans les intoxications arsenicales [32, 66]. Il consiste en deux méthylations successives sous l'action de méthylases hépatiques avec formation d'un dérivé monométhylé (acide monométhylarsonique) et un dérivé diméthylé (acide diméthylarsinique), tous deux éliminés majoritairement au niveau urinaire et minoritairement au niveau de la bile, de la salive et des phanères [32, 66].

Le mécanisme d'action de l'arsenic minéral trivalent montre une inhibition de la prolifération cellulaire précédant une mort cellulaire par induction d'un processus apoptotique [12]. Ce mécanisme serait lié à une action directe sur la transition de perméabilité au niveau mitochondrial [28, 31, 38]. L'apoptose a été observée in vitro sur la lignée cellulaire leucémique NB4 exprimant la translocation chromosomique t(15;17) conduisant à la formation de la protéine de fusion PML/RARalpha et in vivo sur des blastes leucémiques frais [11, 12, 70]. Cette protéine chimérique conduit à un arrêt du développement des cellules myéloïdes au stade des promyélocytes. Cette apoptose est associée à un rétrocontrôle négatif du gène codant pour la protéine Bcl-2 [1, 12], une augmentation de l'expression et une maturation de caspases cellulaires [1, 61] et à une protéolyse de la protéine hybride PML/RARalpha [11]. Il n'est pas impossible qu'en raison de l'importance du nombre de protéines clivées par les caspases, la protéine hybride PML/RARalpha, marqueur moléculaire de la pathologie, soit également un substrat de ces enzymes [61]. L'arsenic trivalent est responsable d'une apoptose préférentielle à forte concentration (10^{­ 6} mol.L^{­ 1}) et d'une différentiation plus soutenue à faible concentration (10^{­ 7} mol.L^{­ 1}).

Actuellement, compte tenu des résultats prometteurs observés avec As₂O₃, l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris a développé un essai clinique de phase II dans cinq types d'hémopathies malignes réfractaires, en rechute ou en poussée évolutive. En effet, différents résultats expérimentaux laissent supposer que les dérivés arsenicaux organiques tels que le mélarsoprol [62], ainsi que d'autres molécules en cours d'évaluation telles que la lonidamine [50, 52] et la bryostatine [63, 69] pourraient avoir un intérêt dans le traitement de certaines formes d'hémopathies malignes.

CONCLUSION

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