ARTICLE
En France, les accidents médicamenteux sont responsables de 7
à 8 % des hospitalisations en médecine interne [1-3]. Depuis
1998, la lutte contre les pathologies médicamenteuses figure parmi
les dix priorités de santé publique définies par
la Conférence nationale de santé [4]. Parmi les effets indésirables
les plus souvent retrouvés chez le sujet âgé, figurent
les syndromes confusionnels. Le syndrome confusionnel est un trouble mental
aigu et réversible désorganisant les fonctions supérieures.
La vigilance est exagérée ou diminuée, l'attention
ne peut être soutenue, l'orientation temporo-spatiale est perturbée.
Le syndrome confusionnel se différencie du syndrome démentiel
par son aspect transitoire.
Cette pathologie est un motif d'hospitalisation en urgence fréquent
du sujet âgé, sa prévalence chez le sujet âgé
à l'entrée dans un établissement hospitalier est
estimée entre 10 et 30 % [5]. Nous avons recensé dans une
étude rétrospective et prospective sur une période
de 9 ans tous les patients hospitalisés en médecine interne
pour syndrome confusionnel. Nous avons identifié les syndromes
confusionnels qui pouvaient être liés à une prise
médicamenteuse. Nous avons précisé les caractéristiques
du syndrome confusionnel iatrogène : la population concernée,
les principales classes pharmacologiques incriminées, afin d'améliorer
au maximum sa prévention.
Patients et méthodes
Sélection des dossiers
Les dossiers médicaux ont été sélectionnés
à partir du fichier informatique des patients hospitalisés
en médecine interne, développé sur le logiciel File
Maker Pro, et régulièrement mis à jour. Cette banque
de données comprend tous les patients hospitalisés dans
le service depuis janvier 1990. Pour chaque patient, l'hospitalisation
est résumée par les items suivants : état civil du
patient, motif d'hospitalisation, diagnostic principal retenu, pathologies
associées, traitement médicamenteux à l'entrée
et traitement prescrit à la sortie du service. Notre travail a
consisté en l'étude des dossiers de patients hospitalisés
pour un syndrome confusionnel de janvier 1990 à décembre
1998. L'étude est rétrospective jusqu'à juillet 1995,
puis prospective ensuite, avec un recueil de l'information réalisé
en temps réel lors de l'hospitalisation du patient.
Recueil de l'information
Les renseignements sont directement recueillis dans les dossiers médicaux
des patients par un interne en pharmacie. Celui-ci remplit, pour chaque
hospitalisation, une fiche standardisée préétablie
comprenant des renseignements généraux (nom du patient,
taille, poids, sexe, âge), les caractéristiques cliniques
et paracliniques du syndrome confusionnel, les traitements médicamenteux
(avant, pendant et après l'hospitalisation), l'évaluation
de la fonction rénale par le calcul de la clairance de la créatinine
selon la formule de Cockroft [6], la durée de l'hospitalisation,
et le devenir du patient à la sortie du service. L'étiologie
du syndrome confusionnel est validée par deux praticiens internistes,
la régression des symptômes du syndrome confusionnel à
l'arrêt des médicaments est nécessaire pour incriminer
une prise médicamenteuse. Par ailleurs, l'absence concomitante
de modifications récentes du traitement et de phénomènes
aigus intercurrents est un argument pour une cause non médicamenteuse.
Lorsqu'une cause médicamenteuse liée à un effet indésirable
est suspectée, l'imputabilité du médicament est établie
selon la méthode de Dangoumeau et al. [7].
Tests statistiques
La comparaison entre les patients présentant un syndrome confusionnel
médicamenteux et ceux présentant un syndrome confusionnel
non médicamenteux a été réalisée avec
un test de Student pour les variables continues et un test khi2
pour les variables discontinues.
Résultats
Caractéristiques du groupe
Pendant la période de 9 ans, 6 023 patients ont été
hospitalisés dans l'unité d'hospitalisation de 19 lits du
service de médecine interne II, parmi lesquels 117 (1,9 %) pour
un état confusionnel à leur admission. Notre étude
a porté sur ces 117 patients. Leur âge s'échelonne
de 32 ans à 101 ans avec une moyenne de 76,9 ± 15 ans. Seulement
18 patients (soit 15 %) ont moins de 65 ans. On note une prédominance
féminine s'élevant à 71,8 %.
Étiologies du syndrome confusionnel (tableau
I)
Dans 36,8 % des cas, le syndrome confusionnel a une origine neurologique
: accident vasculaire cérébral, démence, épilepsie,
hématome sous-dural. Un désordre hydro-électrolytique
(hyponatrémie, hypercalcémie, déshydratation) secondaire
à une pathologie, à une carence d'apport ou d'étiologie
inconnue a occasionné 19,6 % des syndromes confusionnels. Une cause
infectieuse (encéphalite virale, toxoplasmose, grippe, pyélonéphrite)
a été mise en évidence dans 6,0 % des cas. Une étiologie
endocrinienne (diabète déséquilibré, hypothyroïdie)
a été relevée dans 6 % des cas. Des facteurs psychologiques
(syndrome confusionnel postémotionnel, psychose) ont été
retenus dans 3,4 % des cas. Le syndrome confusionnel a été
rapporté à une étiologie médicamenteuse chez
25 patients (soit 21,4 %). Le médicament est la deuxième
cause de syndrome confusionnel.
Les étiologies du syndrome confusionnel chez le sujet jeune (<
65 ans) sont principalement neurologiques (épilepsie, rhombencéphalite,
marchiafava bignami), infectieuses (encéphalite herpétique,
encéphalite à varicelle-zona virus, toxoplasmose cérébrale
chez un sidéen) et métaboliques (déséquilibre
d'un diabète, encéphalopathie hépatique). Un seul
sujet jeune a fait un syndrome confusionnel médicamenteux, consécutif
à un surdosage en antidiabétique et à une hypoglycémie.
Comparaison entre syndrome confusionnel médicamenteux
et syndrome confusionnel non médicamenteux
* Facteurs susceptibles de favoriser la survenue
du syndrome confusionnel
Ils sont résumés dans le tableau
II. Dans les deux groupes, seul diffère le nombre moyen
de psychotropes par patient qui est statistiquement plus élevé
dans le groupe syndrome confusionnel médicamenteux (1,3 versus
0,7) (p = 0,05), et la clairance de la créatinine qui est statistiquement
plus faible dans le groupe syndrome confusionnel médicamenteux
(41,4 ml.min 1 contre 60,0 ml.min 1)
(p = 0,001).
* Devenir à la sortie du service (tableau
III)
Les patients ayant présenté un syndrome confusionnel médicamenteux
ont en moyenne été hospitalisés 9,0 jours alors que
les patients ayant présenté un syndrome confusionnel non
médicamenteux ont été hospitalisés en moyenne
13,6 jours. Cette différence n'est pas statistiquement significative.
Le devenir du patient à la sortie du service n'est statistiquement
pas différent entre les deux groupes.
Causes médicamenteuses
La description des 25 syndromes confusionnels médicamenteux est
présentée dans le tableau
IV.
Discussion
Les hospitalisations pour syndrome confusionnel représentent
0,41 % des admissions au sein de notre service. Cette fréquence
est similaire à celles observées dans deux autres services
de médecine interne : 0,53 % [2] et 0,45 % [3]. Le syndrome confusionnel
touche des malades âgés et de préférence les
femmes. La personne âgée est plus sujette aux accidents médicamenteux
pour deux raisons essentielles. La première réside dans
la surmédicalisation du sujet âgé, ce qui augmente
le risque de survenue d'accidents médicamenteux. Dans notre étude,
le nombre moyen de spécialités consommées quotidiennement
est de 4 par patient. Cette consommation est similaire à celle
de 3,6 observée en service de gériatrie [8].
La deuxième raison réside dans le fait que le processus
de vieillissement modifie la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
des médicaments pouvant favoriser la survenue d'effets secondaires.
La fonction hépatique est peu altérée avec l'âge,
cependant les capacités oxydatives hépatiques diminuent
au cours du vieillissement, modifiant le métabolisme de certains
groupes de médicaments dont les benzodiazépines, les neuroleptiques
et les beta-bloquants [9]. La clairance rénale est diminuée,
nécessitant une adaptation posologique des médicaments à
élimination rénale pour éviter leur accumulation.
Dans notre étude, les patients ayant développé un
accident médicamenteux avaient une insuffisance rénale significativement
plus sévère que ceux ayant un syndrome confusionnel non
médicamenteux. Parmi les médicaments incriminés,
6 médicaments à élimination essentiellement urinaire,
prazépam, amitriptyline, thioridazine, tiapride, tramadol, et aténolol
ont été prescrits chez des insuffisants rénaux (clairance
de la créatinine < 50 ml.min 1). Aucune adaptation
posologique n'a été faite pour le prazépam et l'aténolol.
Le vieillissement provoquerait également une augmentation de
la sensibilité des récepteurs aux médicaments. Administrés
à posologie identique, les benzodiazépines et les anticholinergiques
ont un effet pharmacologique plus important chez le sujet âgé
que chez le sujet jeune [10, 11].
Il a été parfois difficile d'établir l'imputabilité
médicamenteuse car plusieurs facteurs se surajoutaient : existence
d'une pathologie sous-jacente (démence, maladie de Parkinson, hématome
sous-dural), présence d'un terrain prédisposant (infection),
et une polymédication. Dans 40 % des accidents médicamenteux
liés aux effets secondaires, la prise médicamenteuse n'a
été incriminée que de façon douteuse car elle
paraissait être plus révélatrice d'un syndrome confusionnel
à l'état latent que le facteur déclenchant exclusif.
Notre étude montre un nombre moyen de psychotropes consommés
par patient plus important chez les patients présentant un syndrome
confusionnel médicamenteux. Les benzodiazépines sont souvent
citées en tête des psychotropes induisant des confusions
mentales [12]. Leur responsabilité dans la détérioration
des fonctions cognitives a été démontrée par
une étude de cohorte dans laquelle le risque de détérioration
des fonctions cognitives apparaît statistiquement plus élevé
(odds ratio = 3,5) chez les patients prenant au moins 5 mg d'équivalent
de diazépam par jour que chez les patients ne prenant pas de benzodiazépines
[13]. Les benzodiazépines le plus souvent incriminées sont
essentiellement des benzodiazépines à demi-vie longue (>
20 heures) qui ont tendance à s'accumuler chez le sujet âgé
par allongement de leur demi-vie. Il en est de même dans notre étude
où les benzodiazépines citées, à savoir clonazépam,
clorazépate, diazépam, nitrazépam, prazépam,
ont une demi-vie longue. Le syndrome de sevrage de benzodiazépine
avec confusion mentale a été observé une fois dans
notre étude et est rapporté plusieurs fois dans la littérature
[14, 15].
Les médicaments ayant des propriétés
anticholinergiques sont connus pour leur effet confusiogène, ceci
confortant l'hypothèse selon laquelle un déficit cholinergique
serait à l'origine du syndrome confusionnel [16]. Parmi ces médicaments
figure l'amitriptyline. Cet antidépresseur tricyclique incriminé
avec une imputabilité vraisemblable dans notre étude, a
été plusieurs fois incriminé dans la dégradation
des fonctions cognitives du sujet âgé [17]. Les neuroleptiques
à forte activité anticholinergique (alimémazine,
thioridazine) ont également été soulignés.
Les neuroleptiques sont en général faiblement atropiniques,
mais il faut être prudent chez le sujet âgé lorsqu'on
les associe avec d'autres médicaments à activité
anticholinergique, en particulier aux antiparkinsoniens anticholinergiques
prescrits pour traiter les syndromes extrapyramidaux induits. L'effet
confusiogène des corticoïdes est connu et reposerait également
sur leur action anticholinergique [18]. Le mécanisme observé
dans notre étude est différent, c'est l'effet hyperglycémiant
des corticoïdes qui a été mis en cause en entraînant
une hyperosmolarité sanguine.
Les beta-bloquants sont aussi répertoriés parmi les médicaments
pouvant induire des confusions. Les confusions seraient favorisées
par l'effet sédatif des beta-bloquants et/ou par des hypoperfusions
cérébrales secondaires à des hypotensions et à
des bradycardies [12]. Les collyres à base de beta-bloquants devront
être prescrits avec précaution car ils ont des effets systémiques.
Les médicaments peuvent être à l'origine de modifications
hydro-électrolytiques induisant une confusion. L'hyponatrémie
peut être secondaire à une sécrétion inappropriée
de l'hormone antidiurétique (ADH) provoquée par différents
médicaments : desmopressine, chlorpropamide, fluoxétine,
carbamazépine, cyclophosphamide, cisplatine... [19]. Dans notre
étude, contrairement à la carbamazépine, le rôle
joué par la fluoxétine ne peut pas être expliqué
par un effet de sécrétion inappropriée d'ADH, car
aucune hyponatrémie n'a été constatée. De
même, la responsabilité du cisplatine ne fait pas intervenir
une sécrétion inappropriée d'ADH mais est consécutive
à sa toxicité tubulaire rénale.
L'hyponatrémie peut aussi être observée lors d'un
traitement diurétique. Dans ce cas, elle n'est pas l'unique reflet
de la perte de sodium urinaire mais est également secondaire à
une sécrétion d'ADH. Cette sécrétion d'ADH
est liée à l'hypovolémie induite par la déplétion
sodée rénale [20].
D'autres médicaments générateurs de confusion qui
n'ont pas été mis en évidence dans notre étude
ont été rapportés dans la littérature. Citons
les plus souvent rencontrés : oméprazole [21], les antihistaminiques
H2, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (indométacine,
naproxène, acide tiaprofénique), les antiparkinsoniens anticholinergiques,
les opiacés, les digitaliques, certains antibiotiques (quinolones
de première génération, beta-lactamines), la clonidine,
le lithium, la théophylline... [22].
Devant la survenue d'un syndrome confusionnel, la possibilité
d'une pathologie iatrogène doit être évoquée
et l'anamnèse médicamenteuse rigoureuse doit être
réalisée. La fonction rénale mérite d'être
évaluée systématiquement à l'aide de la formule
de Cockcroft [6]. Dans le cas d'un syndrome confusionnel médicamenteux,
la conduite à tenir consiste à arrêter immédiatement
et définitivement la prise du ou des médicaments qui se
sont avérés neurotoxiques ou bien à réintroduire
le médicament à l'origine du surdosage et à envisager
son arrêt progressif. De même, il est important d'envisager
la possibilité d'un syndrome de sevrage et il faudra rechercher
l'arrêt intempestif d'une benzodiazépine le plus souvent.
Doit être associée une prise en charge adaptée comprenant
la réhydratation, la correction des troubles métaboliques
et l'installation dans un environnement apaisant. Notons que le syndrome
confusionnel médicamenteux est un phénomène aigu
qui est plus facilement réversible que le syndrome confusionnel
non médicamenteux. Au sein de notre étude, les patients
avec un syndrome confusionnel médicamenteux réintègrent
plus facilement et plus rapidement leur structure d'origine.
CONCLUSION
Sur une période de 9 ans et sur une salle de 19 lits, nous avons
dénombré 117 syndromes confusionnels dont 25 se sont révélés
avoir été favorisés par des médicaments. Ces
accidents iatrogènes ont provoqué une hospitalisation qui
a favorisé la perte d'autonomie de 5 patients et le décès
d'un patient. Certains syndromes confusionnels étaient prévisibles
et auraient pu être évités. L'emploi des médicaments
chez le sujet âgé doit être rationalisé. Il
faut évaluer le rapport bénéfice/risque de chaque
médicament, prescrire des posologies adaptées au sujet âgé
et pour une durée déterminée. Il est préférable
d'utiliser des médicaments à demi-vie courte, non exclusivement
éliminés par la voie rénale. Il faut veiller à
l'absence d'interactions médicamenteuses surtout entre psychotropes.
Rappelons que les recommandations de l'ANAES sur la prescription des hypnotiques
et des anxiolytiques interdisent l'association de 2 anxiolytiques ou de
2 hypnotiques et déconseillent l'association d'un anxiolytique
et d'un hypnotique [23]. Il faut également s'assurer de la bonne
compréhension du traitement par le patient.
REFERENCES
1. Hugues FC, Le Jeunne C, Boutot F, Lowenstein W, Haas C.
Évaluation de l'incidence de la pathologie iatrogène médicamenteuse
dans un service de médecine interne. Ann Med Interne 1986
; 137 : 41-5.
2. Fradet G, Legac X, Charlois T, Ponge T, Cottin S. Pathologie
iatrogène médicamenteuse après 65 ans, responsable
d'une hospitalisation. Étude rétrospective sur 1 an dans
un service de médecine interne. Rev Med Interne 1996 ; 14
: 456-60.
3. Roblot P, De Bayser L, Barrier J, Maréchaud R,
Becq-Giraudon B. Étude prospective de 115 observations de pathologies
iatrogènes recueillies en 1 an chez 106 malades. Rev Med Interne
1994 ; 15 : 720-6.
4. Circulaire DGS-SP 1-SQ/DH-EO-AF n° 98-674 du 17 novembre
1998 relative aux priorités de santé publique à prendre
en compte pour l'allocation de ressources aux établissements de
santé pour 1999. Bulletin Officiel MES 1998 ; 48 : 87.
5. Lipowski ZJ. Transient cognitive disorders (delirium,
acute confusionnal states) in elderly. Am J Psychiatr 1983 ; 140
: 1426-36.
6. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance
from serum creatinine. Nephron 1976 ; 16 : 31-41.
7. Dangoumeau J, Evreux JC, Jouglard J. Méthode d'imputabilité
des effets indésirables des médicaments. Therapie
1978 ; 33 : 378-81.
8. Ponge T, Fruneau P, Cottin S, Ponge A, Grill S, Larousse
C. Personnes âgées et consommation médicamenteuse,
influence sur la pathologie iatrogène. Rev Geriatr 1989
; 14 (4) : 127-34.
9. Carruthers SG. Principles of drug treatment in the aged.
In : Rossman I, ed. Clinical geriatrics. 3rd ed Philadelphia,
PA : JB Lippincott Compagny, 1986.
10. Reidenberg M, Levy M, Warner H, et al. Relationship
between diazepam dose, plasma level, age, and central nervous system depression.
Clin Pharmacol Ther 1978 ; 23 : 371-4.
11. Feinberg M. The problems of anticholinergic adverse effects
in older patients. Drugs Aging 1993 ; 3 : 335-48.
12. Larson E, Kukull W, Buchner D, et al. Adverse drug reactions
associated with global cognitive impairment in elderly persons. Ann
Intern Med 1987 ; 107 : 169-73.
13. Foy A, O'Connell D, Henry D, Kelly J, Cocking S, Halliday J.
Benzodiazepine use as a cause of cognitive impairment in elderly hospital
inpatients. J Gerontol Med Sci 1995 ; 50 : 99-106.
14. Zalsman G, Hermesh H, Munitz H. Alprazolam withdrawal delirium
: a case report. Clin Neuropharmacol 1998 ; 21 : 201-2.
15. Moss J, Lanctôt K. Iatrogenic benzodiazepine withdrawal
delirium in hospitalized older patients. J Am Geriatr Soc 1995
; 43 : 1020-2.
16. Koponen H, Sirvio J, Reinikainen KJ, et al. A longitunal
study of cerebrospinal fluid acetylcholinesterase in delirium : changes
at the acute stage and at one-year follow up. Psychiatr Res 1991
; 38 : 135-42.
17. Lipowski ZJ. Delirium (acute confusional state). JAMA
1987 ; 258 : 1789-92.
18. Stoudemire A, Anfinson T, Edwards J. Corticosteroid-induced
delirium and dependency. Gen Hosp Psychiatry 1996 ; 18 : 196-202.
19. Chan TY. Drug-induced syndrome of inappropriate antidiuretic
hormone secretion. Causes, diagnosis and management. Drugs Aging
1997 ; 11 : 27-44.
20. Roy PM, Edel M, Bouchour G, Derogis V, Alquier P. Hyponatrémie
liée aux diurétiques. Rev Prat Med Gen 1996 ; 10
: 24-31.
21. Castot A, Bidault I, Dahan R, Efthymiou ML. Bilan des effets
inattendus et toxiques de l'oméprazole (Mopral®)
rapportés aux centres régionaux de pharmacovigilance, au
cours des 22 premiers mois de commercialisation. Therapie 1993
; 48 :
469-74.
22. Flaherty J. Psychotherapeutic agents in older adults. Commonly
prescribed and over-the-counter medications : causes of confusion. Clin
Geriatr Med 1998 ; 14 : 101-27.
23. Agence nationale pour le développement de l'evaluation
médicale. Prescriptions des hypnotiques et anxiolytiques. In
: ANDEM ed. Recommandations et Références Médicales.
Paris, 1995 ; 2 : 149-65.
|
Version imprimable
