ARTICLE
La maladie d'Alzheimer est une pathologie dégénérative,
caractérisée par une démence associée à
des modifications anatomo-pathologiques (plaques séniles et dégénérescences
neurofibrillaires) et neurochimiques (déficit cholinergique, monoaminergique,
déficit en acides aminés et en neuropeptides). Elle se traduit
cliniquement par des troubles cognitifs, tels que troubles de la mémoire,
aphasie, apraxie, agnosie ou troubles de l'efficience intellectuelle,
des troubles du comportement, une désorientation ou des manifestations
neurologiques telles que les troubles de la marche et de l'adaptation
posturale, des signes extrapyramidaux ou l'apparition de réflexes
archaïques [12].
La prévalence de cette maladie augmente avec l'âge. Seul
un diagnostic de probabilité peut être posé en raison
de l'absence de marqueurs biologiques. Ce dernier repose donc sur l'examen
clinique et est établi selon des critères précis,
après élimination de toutes les autres causes possibles
de démence ou de pathologie à retentissement sur les fonctions
cognitives. Les critères cliniques de l'état démentiel
utilisés pour le diagnostic de la maladie d'Alzheimer sont les
critères du DSM III-R (Diagnostic and statistical manuel)
et ceux de la NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and
Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders
Association). Ils permettent de classer la maladie d'Alzheimer comme
: probable, possible ou certaine [11]. L'évaluation des fonctions
cognitives est effectuée par des tests psychométriques tels
que le MMSE (mini mental state examination) et l'Adas-Cog (partie
cognitive de l'Alzheimer's disease assessment scale). Cependant,
seul un examen neuropathologique post mortem permet de confirmer
le diagnostic.
L'hypothèse d'un déficit du système cholinergique
a orienté les recherches thérapeutiques vers la synthèse
de précurseurs de l'acétylcholine, de principes actifs cholinomimétiques
ou de médicaments qui inhibent la dégradation de l'acétylcholine.
Actuellement, le seul médicament ayant une autorisation de mise
sur le marché est la tacrine ou Cognex® (AMM en
mai 1994) qui est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase,
indiqué dans les formes légères à modérées
de la maladie. Les données d'efficacité de ce médicament
sont divergentes selon les équipes en raison des problèmes
méthodologiques d'évaluation de l'efficacité clinique
de la tacrine [1, 5, 10, 13].
Le schéma posologique habituel est de 10 mg quatre fois par jour
pendant 6 semaines, puis 20 mg quatre fois par jour pendant 6 semaines,
puis 30 mg quatre fois par jour pendant 2 mois et, enfin, 40 mg quatre
fois par jour. Ce médicament présente de nombreux effets
secondaires, en particulier une toxicité hépatique (élévation
des transaminases) et des troubles digestifs de type cholinergique. L'augmentation
des doses journalières est donc progressive, et en cas d'effets
indésirables notables, certains patients sont contraints de diminuer
la posologie, voire d'arrêter définitivement leur traitement.
L'objectif de notre travail est d'analyser les réponses au traitement
et le devenir de chacun des patients ambulatoires suivis à l'hôpital
Broca depuis l'autorisation de délivrance de la tacrine par les
pharmacies hospitalières (octobre 1994).
Patients et méthodes
Patients
L'étude est rétrospective. Elle porte sur l'ensemble des
patients atteints de la maladie d'Alzheimer, suivis en consultation à
l'hôpital Broca et traités par la tacrine entre le 13 octobre
1994 et le 31 août 1996. L'efficacité de la tacrine a été
évaluée à partir des résultats des tests Adas-Cog
effectués par les neuropsychologues chez les patients ambulatoires
suivis dans le service du professeur Forette.
Méthode
Nous avons travaillé à partir des données cliniques
et des résultats des tests psychométriques (MMSE et Adas-Cog)
d'une part, et des informations sur le traitement archivées dans
le service de pharmacie d'autre part. Ce travail a été réalisé
en collaboration avec les médecins du service de gérontologie
clinique du professeur Forette et les neuropsychologues de ce même
service.
La réponse au traitement en terme d'efficacité a été
évaluée en comparant les résultats du test Adas-Cog
obtenus avant l'instauration du traitement (J0), puis à chaque
changement de posologie (augmentation ou diminution). La valeur de l'Adas-Cog
correspond à un score global. Plus ce score est faible, meilleures
sont les fonctions cognitives du malade. Les patients sont ainsi classés
en fonction de leur réponse au traitement :
- répondeurs (R) : baisse du score d'au moins 4 points par rapport
à J0 ;
- stabilisés (S) : baisse du score comprise entre 0 et 3 points
;
- non-répondeurs (N) : augmentation du score après traitement.
Chez les patients traités six mois ou plus par la tacrine à
la même dose journalière (supérieure ou égale
à 120 mg par jour), plusieurs tests Adas-Cog peuvent être
effectués pour une même posologie. Les réponses au
traitement à différents dosages ont été évaluées
par un test du Chi2.
Les problèmes de tolérance ayant conduit à l'arrêt
du traitement ont été évalués chez 131 patients
traités à l'hôpital Broca à partir des fiches
de suivi thérapeutique élaborées pour chaque malade
dans le service de pharmacie. Seuls les effets secondaires de la tacrine
responsables de l'arrêt du traitement ont été pris
en compte dans cette étude.
Résultats
Depuis la commercialisation du Cognex® en octobre 1994,
ce traitement a été prescrit à 131 patients ambulatoires
suivis à l'hôpital Broca. Les 87 patients suivis dans le
service du professeur Forette et chez lesquels le test Adas-Cog a été
effectué à J0 et pendant le traitement constituent la population
sur laquelle la réponse à la tacrine (en terme d'efficacité)
a été évaluée. Tous ces patients analysés
ont été traités initialement par 40 mg/j de Cognex®,
mais seulement 69 patients ont été traités par 80
mg/j de tacrine (79,3 %), 44 par 120 mg/j (50,6 %) et 18 par 160 mg/j
(20,7 %).
Données épidémiologiques
La population étudiée est constituée par les 87
patients (66,4 %) pour lesquels le score Adas-Cog a pu être mesuré.
Les 44 malades dont la réponse au traitement n'a pas pu être
établie n'étaient pas suivis dans le service du professeur
Forette ou étaient inclus dans le protocole tacrine avant la commercialisation
du Cognex®, ou ont refusé de passer des tests psychométriques.
L'âge moyen est de 77 ans (77 ± 6 ans). L'échantillon
comprend 52 femmes et 35 hommes et 43 % des patients sont d'un niveau
socio-culturel élevé (baccalauréat et plus). Parmi
ces patients, 82 ont passé un MMSE avant l'instauration du traitement
: 35 présentaient une maladie d'Alzheimer modérée
définie par un MMSE compris entre 10 et 19 (43 %) et 47 présentaient
une maladie d'Alzheimer légère définie par un MMSE
supérieur à 19 (57 %).
Réponse au traitement en terme d'efficacité
Chez les 87 patients traités par 40 mg/j de tacrine, le test
était effectué en moyenne 47 jours après l'instauration
du traitement (47 ± 18 jours). Chez les 69 patients parvenus à
80 mg/j de tacrine, le test était effectué en moyenne après
48 jours de traitement à ce palier (48 ± 18 jours), soit 95
jours après J0. Chez les 44 patients traités par 120 mg/j
de tacrine, le premier test était effectué en moyenne après
68 jours de traitement à cette posologie (68 ± 32 jours),
soit 163 jours après J0. Chez les 18 patients traités par
160 mg/j de tacrine, le test était effectué en moyenne après
65 jours de traitement à ce palier (65 ±10 jours).
Nous observons que le pourcentage le plus élevé de sujets
répondeurs à la tacrine [(Adas dosage - Adas J0) < -
3] correspond à la posologie : 30 mg quatre fois par jour (52 %)
(tableau I).
La réponse à la dose de 120 mg/j de tacrine diffère
selon que l'évaluation des fonctions cognitives est réalisée
2 mois après l'instauration de ce palier (52 % de sujets répondeurs),
ou est réalisée une seconde fois chez les patients traités
à cette posologie depuis plus de 6 mois. Dans ce dernier cas, ainsi
que chez les patients ayant reçu 160 mg/j de tacrine avant d'être
à nouveau traités par 120 mg/j, les résultats du
test Adas-Cog mettent en évidence un pourcentage de sujets répondeurs
plus faible (39 %) (tableau II).
A la dose de 10 mg quatre fois par jour, seulement 26 % des sujets traités
répondent à la tacrine, tandis que 38 % répondent
à 20 mg quatre fois par jour. La plus faible dose est donc largement
insuffisante pour garantir une efficacité. Elle est instaurée
uniquement en début de traitement comme première dose avant
l'escalade thérapeutique. Par ailleurs, les réponses au
traitement dès 10 mg quatre fois par jour ne sont pas significativement
différentes chez les patients qui présentaient une maladie
d'Alzheimer légère et chez ceux qui présentaient
une maladie d'Alzheimer modérée, contrairement à
celles obtenues par d'autres équipes (tableau
III) [9].
Il existe une relation entre la réponse à 40 mg/j et la
réponse aux doses supérieures. En effet, les sujets répondeurs
ou stabilisés dès 40 mg/j ont plus de chance d'être
répondeurs ou stabilisés à 80 mg/j (tableau
IV).
Effets secondaires
Les effets secondaires de la tacrine ayant entraîné l'arrêt
du traitement ont été notés sur l'ensemble de la
population de patients ambulatoires (n = 131). Ils sont représentés
par des troubles digestifs (nausées, vomissements, voire ulcères)
: 48 % des effets indésirables et 11 % des malades traités,
des troubles hépatiques (ALAT > 5N) : 31 % des effets indésirables
et 7 % des malades traités, des troubles comportementaux (syndrome
confusionnel, agitation, insomnie, dépression) : 14 % des effets
indésirables et 3 % des malades traités et des troubles
cutanés (allergie) : 7 % des effets indésirables et 1,5
% des malades traités (tableau
V).
Discussion
La population de patients traités par la tacrine diminue avec
les doses les plus élevées. En effet, certains patients
sont traités depuis moins de six semaines et sont encore au premier
palier du traitement, soit 40 mg/j, d'autres sont traités depuis
moins de 3 mois et sont au second palier, soit 80 mg/j, et enfin certains
sont traités depuis moins de cinq mois et toujours par 120 mg/j.
Certains patients améliorés ou stabilisés sur le
plan clinique et qui ne présentent pas d'effets secondaires à
la tacrine à la dose de 120 mg/j conservent cette posologie plus
de deux mois et sont réévalués par un test psychométrique
tous les six mois. Enfin, chez certains patients présentant des
effets indésirables, la posologie journalière de la tacrine
est diminuée et le traitement peut être interrompu.
Le pourcentage d'effets secondaires est sous-estimé car nous
n'avons considéré dans notre analyse que ceux qui sont responsables
de l'arrêt du traitement. Les effets indésirables mineurs
qui ont conduit à diminuer les doses journalières de tacrine
ou à conserver plus longtemps que prévu le même palier
posologique n'ont pas été analysés.
A partir de 120 mg/j de tacrine, le pourcentage de sujets répondeurs
diffère selon que l'Adas-Cog est réalisé une seule
fois par dosage (schéma thérapeutique habituel avec augmentation
progressive des doses) ou plusieurs fois pour le même dosage (patients
restés sous un même dosage plus longtemps que prévu).
Le pourcentage de sujets répondeurs, obtenu par comparaison entre
la première valeur d'Adas-Cog à 120 mg/j et le score initial
avant l'instauration du traitement est 1,3 fois plus important que le
pourcentage obtenu avec la dernière valeur d'Adas-Cog à
120 mg/j (52 et 39 % respectivement). Statistiquement (p < 0,05), les
malades qui restent au moins six mois à la même posologie
ont des scores à l'Adas-Cog qui augmentent, ce qui signifie que
leurs fonctions cognitives diminuent dans le temps malgré le traitement.
En effet, le Cognex® améliore les fonctions cognitives
des sujets répondeurs et retarde l'évolution de la maladie
mais ne l'enraye en aucun cas. Il a été montré que
la dégénérescence progressive des fonctions cognitives
était inéluctable, que le patient soit traité ou
non, mais que l'évolution de la maladie était plus lente
chez les patients répondeurs traités [3, 4, 6, 8].
Il devient délicat de parler de pourcentage de répondeurs
à 160 mg/j en raison du faible nombre de sujets traités
et évalués par un test psychométrique à ce
dosage. Il conviendrait en effet de continuer à suivre l'évolution
thérapeutique de tous les malades actuellement traités et
de refaire le même type d'étude dans 6 mois ou un an afin
d'enrichir la population de sujets traités à la posologie
maximale.
Il est intéressant de noter que les patients non répondeurs
à 10 mg quatre fois par jour ont plus de risques de ne pas être
répondeurs aux dosages supérieurs. Les sujets répondeurs
à 10 mg quatre fois par jour auraient plus de chance d'être
répondeurs à 20, 30 et 40 mg quatre fois par jour que les
patients ayant un autre profil de réponse au plus faible dosage.
Les sujets stabilisés à 10 mg quatre fois par jour semblent
évoluer aussi bien vers un profil de malades répondeurs
que non répondeurs aux dosages supérieurs. Ces tendances
devraient cependant être vérifiées et confirmées
par des études portant sur une population plus importante.
L'observation de notre population montre que le meilleur rapport bénéfice/risque
serait obtenu avec un traitement par 30 mg quatre fois par jour de tacrine.
Toutefois, seule une étude randomisée permettrait de comparer
à l'aide d'un test statistique deux posologies de tacrine.
CONCLUSION Parmi
les patients qui poursuivent le traitement jusqu'à 120 mg/j (50 %
des patients), le Cognex® est efficace chez un patient sur
deux, même si ce médicament n'apporte qu'une amélioration
à moyen terme, voire à court terme. L'évaluation de
l'efficacité de la tacrine ne repose ici que sur les résultats
d'un seul test psychométrique (Adas-Cog) dont la fiabilité
n'est pas de 100 %. La prise en compte de plusieurs paramètres, dont
les résultats d'autres tests psychométriques et certaines
valeurs biologiques (apolipoprotéine E4), permettrait sans doute
de mieux définir le profil de réponse de chaque patient et
peut-être de prédire l'évolution de sa maladie sous
traitement [2].REFERENCES
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