État des lieux de l’utilisation des peptides natriurétiques en France

ARTICLE

abc.2011.0631

Auteur(s) : Delphine Collin-Chavagnac¹ delphine.collin_chavagnac@bbox.fr, Jean-François Aupetit², Yann Barguil³, Marie-Odile Benoit⁴, Giampero Bricca⁵, Bruno Cauliez⁶, Charlotte Cuerq⁷, Monique Dehoux⁸, Patrick Jourdain⁹, Guillaume Lefevre¹⁰, Françoise Maupas-Schwalm¹¹, Christine Morin¹², Christiane Oddoze¹³, Emmanuelle Plantin-Carrenard¹⁴, Vincent Sapin¹⁵, François Schellenberg¹⁶

¹ Centre Hospitalier St Joseph-St Luc, Laboratoire de biologie, Lyon

² Centre Hospitalier St Joseph-St Luc, Service de cardiologie, Lyon

³ Centre hospitalier Nouméa, Laboratoire, Nouméa

⁴ Hopital Européen Georges Pompidou, AP-Paris

⁵ Hospices civils de Lyon, Groupement Hospitalier No, Lyon

⁶ CHU Rouen

⁷ Hospices civils de Lyon, Groupement Hospitalier Sud

⁸ Hopital Bichat, AP-Paris

⁹ Centre hospitalier René-Dubos Pontoise, Service de cardiologie

¹⁰ Centre hospitalier Tenon AP-Paris

¹¹ CHU Toulouse

¹² Centre hospitalier Calais

¹³ Hôpital Sainte-Marguerite. AP-Marseille

¹⁴ Centre hospitalier Bourges

¹⁵ CHU Clermont-Ferrand

¹⁶ CHU Tours

Tirés à part : D. Collin-Chavagnac

Les peptides natriurétiques font partie depuis quelques années des biomarqueurs les plus utilisés en pratique cardiologique (figure 1). Deux d’entre eux sont largement utilisés, le brain natriuretic peptide (BNP) et le NT-proBNP. Le BNP tire son nom de sa découverte dans le cerveau du porc en 1988 [1]. Chez l’homme, le BNP est principalement synthétisé par les cardiomyocytes. Cette synthèse est régulée par la pression intracardiaque et l’étirement des fibres myocardiques [2]. Le gène BNP code une première protéine de 134 acides aminés (AA), le pré-proBNP. Le clivage du peptide signal aboutit à une protéine de 108 AA, le proBNP. La protéine active résultera de l’action de protéases qui cliveront le proBNP en deux peptides. Le BNP est la partie C terminale, longue de 32 AA, le NT-proBNP est la partie N terminale. Ce dernier n’a pas de propriété biologique connue. La fixation du BNP sur ses récepteurs entraîne une vasodilatation et une action natriurétique.

Les variations intra-individuelles du BNP sont de l’ordre de 30 % [3], que ce soit chez des sujets sains ou insuffisants cardiaques. Les concentrations sanguines augmentent avec l’âge [4-6] et sont plus élevées chez la femme que chez l’homme. L’interprétation des résultats devra tenir compte de facteurs confondants que sont la diminution de filtration glomérulaire et l’obésité [7, 8]. La demi-vie plasmatique in vivo de ces peptides est courte : 22 minutes pour le BNP et 25 minutes pour le NT-proBNP [9] selon une étude utilisant un modèle mathématique. Les formes circulantes sont multiples et dues à l’action de peptidases aussi bien sur la molécule de BNP (BNP 1-32, 3-32, 7-32) que de NT-proBNP (NT-proBNP 1-76, 3-76). De plus, le proBNP et le NT-proBNP peuvent présenter des formes glycosylées multiples. Le proBNP 1-108 a une activité physiologique six à huit fois moins importante que le BNP 1-32. Les dosages du BNP et du NT-proBNP mesurent également le proBNP relargué dans la circulation dans des rapports différents en fonctions des anticorps choisis et des différentes formes circulantes [10-14].

Les indications cliniques du dosage des peptides natriurétiques se sont étendues avec le temps. La première indication fut le diagnostic étiologique des dyspnées aiguës [15]. Dans l’étude Breathing Not Properly Multinational Study Investigator (BNP) au seuil de 100 ng/L, la valeur prédictive négative du BNP pour le diagnostic d’une dyspnée d’origine cardiaque était de 89 % [16], alors qu’une concentration supérieure à 400 ng/L avait une valeur prédictive positive de 90 % en faveur d’une origine cardiaque de la dyspnée. Le seuil permettant d’exclure une origine cardiaque a été fixé à 300 ng/L pour le NT-proBNP. Une origine cardiaque d’une dyspnée peut être suspectée lorsque la valeur du NT-proBNP dépasse un seuil positif variant de 450 à 1 800 ng/L selon l’âge du patient [17]. Entre ces seuils, existe une zone grise, d’interprétation plus difficile sans un faisceau d’autres arguments cliniques, biologiques et/ou échographiques. Dans l’insuffisance cardiaque, les peptides natriurétiques sont utilisés pour leur valeur diagnostique, leur valeur pronostique et comme outil dans le suivi thérapeutique des patients. Dans l’insuffisance cardiaque gauche chronique, ils sont des facteurs prédictifs de mortalité et de morbidité, que l’insuffisance soit à fraction d’éjection préservée ou diminuée [18-20]. De plus, certaines études sont en faveur de l’ajustement des traitements en fonction des concentrations des peptides [21, 22]. Les peptides natriurétiques ont également une valeur pronostique dans l’insuffisance cardiaque droite, où l’augmentation du BNP est un facteur indépendant de mauvais pronostic [23]. Dans l’embolie pulmonaire, une concentration de NT-proBNP inférieure à 1 000 ng/L a une haute valeur pronostique de survie [24], les valeurs élevées ayant une valeur informative plus limitée. De même, un rôle pronostique péjoratif à court terme du BNP a été démontré dans cette pathologie [25]. L’utilisation des peptides natriurétiques dans la stratification des syndromes coronariens aigus est plus récente. L’expression du proBNP est augmentée chez les sujets atteints d’ischémie coronarienne aiguë [26], conduisant à une augmentation des peptides natriurétiques circulants. Dans ce contexte, le NT-proBNP et le BNP [27] permettent la stratification du risque de mortalité et la prédiction de l’efficacité des traitements thrombolytiques. Ils sont également un facteur pronostique de décès et d’évènements cardiovasculaires dans l’angor stable [28], en l’absence de signes électriques évocateurs. Après un infarctus du myocarde, le remodelage du ventricule gauche peut être indirectement évalué par l’élévation des peptides [29], si le dosage est réalisé entre le quatrième et le sixième jour suivant l’infarctus.

Au plan analytique, les résultats obtenus par le dosage des deux peptides ne sont pas superposables. Si les différentes techniques de dosage du NT-proBNP fournissent des résultats globalement homogènes, les valeurs obtenues par les différentes trousses de dosage du BNP présentent des différences considérables, comme l’ont démontré plusieurs auteurs [30]. En effet, les techniques de dosage du BNP utilisent des anticorps différents reconnaissant des épitopes distincts de la molécule. De plus, les anticorps dirigés contre le BNP reconnaissent également le proBNP (tableaux 1 et 2) [31]. Étonnamment, les valeurs décisionnelles proposées par les fabricants ne semblent pas prendre en compte la disparité des résultats fournis par les différentes trousses de dosage. Enfin, les conditions pré-analytiques peuvent jouer un rôle dans le résultat du dosage. Le prélèvement pour le dosage du BNP doit être effectué dans un tube en matière plastique pour éviter la dégradation de la molécule dans un tube en verre et le dosage doit être effectué dans les quatre heures suivant le prélèvement pour éviter la dégradation du BNP [32].

Tableau 1 Caractéristiques analytiques des dosages du brain natriuretic peptide (données fabricant : source IFCC : version 12/10/09).

M : monoclonal ; m : murin ; O : polyclonal.

Tableau 2 Caractéristiques analytiques des dosages du N terminal pro brain natriuretic peptide (données fabricant : source IFCC : version 12/10/09).

M : monoclonal ; P : polyclonal ; m : murin ; c : caprin.

Les nombreuses indications du dosage des peptides natriurétiques et la diversité de l’offre analytique ont conduit à la réalisation de ce dosage dans un nombre toujours croissant de laboratoires de biologie médicale, notamment en lien avec l’augmentation du volume des prescriptions de médecine cardiologique ambulatoire. Dans ce contexte, l’absence d’homogénéité des résultats, notamment pour le BNP, peut rendre problématique l’interprétation des résultats et le suivi des patients.

L’objet de ce travail est de dresser un tableau des pratiques de l’utilisation des peptides natriurétiques en France en 2010.

Matériel et méthodes

L’utilisation des peptides natriurétiques en France a été évaluée par une enquête diffusée aux biologistes publics et privés, par voie électronique et réalisée entre le 2 avril et le 30 juin 2010. Pour que cette enquête soit réellement représentative, le questionnaire a été diffusé par l’intermédiaire de la Société française de biologie clinique, du Collège national de biochimie des hôpitaux et de l’association Probioqual, à partir des listes de diffusion des biologistes adhérents. Ce questionnaire a également été diffusé par certains fournisseurs commercialisant un(des) dosage(s) de peptides natriurétiques : Roche Diagnostics, Siemens, Alere, Beckman Coulter et Abbott. En raison du large recouvrement des voies de diffusion de ce questionnaire, il a été nécessaire de ne considérer qu’une seule réponse par laboratoire, après analyse de la cohérence des réponses. De plus, les données manquantes ont nécessité une analyse en sous-groupe.

Le questionnaire portait sur :

• –. le type de dosage de peptides natriurétiques réalisé : BNP, NT-proBNP ou autres ;
• –. le nom du fournisseur et du réactif utilisé pour la réalisation du dosage ;
• –. le nombre de tests réalisés par mois ;
• –. le nombre de demandes comprenant le dosage simultané de troponine et de peptide natriurétique et son pourcentage par rapport au nombre total de prescriptions de PN ;
• –. les conditions de prescriptions hospitalières (par un prescripteur senior, par un interne, sur bon de demande particulier, absence de condition particulière) ;
• –. la spécialité des principaux prescripteurs ;
• –. des informations concernant le laboratoire participant à l’enquête (département d’exercice, activité).

Les résultats ont été saisis dans un tableur Excel et analysés par le logiciel Statview 4 (Abacus Concept, CA).

Résultats

L’analyse porte sur les réponses des biologistes reçues après diffusion de l’enquête. L’autoquestionnaire a été rempli par 584 biologistes médicaux du secteur public ou privé puis analysé.

Structure des laboratoires

Deux cents laboratoires hospitaliers (dont 48 CHU et 141 CH, neuf autres : hôpital d’instruction des armées et non communiqués) et 384 laboratoires privés ont répondu. Douze laboratoires (dont sept privés) ont répondu ne pas réaliser directement le dosage des facteurs natriurétiques et le sous-traiter. L’activité en B relevée pour les laboratoires publics varie de 3,8 à 75 MB (64 résultats), celles des laboratoires privés de 2,8 à 27 MB (41 résultats). Il existe une corrélation entre l’activité du laboratoire et le nombre de dosages de peptides natriurétiques réalisés par mois dans le secteur public (r = 0,41 ; p < 0,001), mais pas dans le secteur privé (r = 0,12 ; p = 0,44).

Réponse à la demande de dosage des facteurs natriurétiques

Les résultats font l’objet du tableau 3. Une large majorité des laboratoires publics et privés (99 et 92 %) ne possède qu’une seule technique pour doser les facteurs natriurétiques. Les laboratoires publics (total 184 réponses) proposent soit le BNP seul (54 % des cas) soit le NT-proBNP seul (45 %), un des laboratoires (0,5 %) propose les deux solutions techniques. Pour quatre laboratoires publics (2 %), il existe deux analyseurs différents pour réaliser le BNP. Pour un laboratoire public (1 %), il existe deux analyseurs différents pour réaliser le dosage du NT-proBNP. Un seul laboratoire hospitalier propose un autre marqueur d’insuffisance cardiaque, le MRproANP, associé au dosage du BNP.

Tableau 3 Répartition des dosages des peptides natriurétiques dans les laboratoires de biologie médicale français ayant répondu au questionnaire.

Les laboratoires privés (total : 360 réponses) proposent soit le BNP seul (53 % des cas) soit le NT-proBNP seul (39 %), 7 % des laboratoires ayant les deux solutions. Pour cinq laboratoires privés (1 %), il existe deux analyseurs différents pour réaliser le BNP. Pour trois laboratoires privés (1 %), il existe deux analyseurs différents pour réaliser le dosage du NT-proBNP. Aucun laboratoire privé ne propose d’autre marqueur d’insuffisance cardiaque.

Il n’y a pas de différence de répartition du BNP et du NT-proBNP entre les laboratoires publics et privés (κ² ; p = 0,597). La seule différence notable réside dans l’offre de dosage des deux peptides, quasiment absente dans le secteur public. Il n’a pas été observé de relation entre le nombre de prescriptions et la diversité des réponses analytiques (simple, double ou mixte) (test de Kruskall-Wallis ; p = 0,06).

Répartition des analyseurs

Elle est résumée dans le tableau 4. Les réponses au questionnaire montrent que sept systèmes analytiques sont les plus fréquemment rencontrés, quatre dosant le BNP (Triage-Alere, Architect-Abbott, Centaur-Siemens et Access-Beckman), trois dosant le NT-proBNP (Vidas-BioMérieux, Cobas/Modular-Roche et Elecsys-Roche). Il faut noter une perte d’information à cet item due à des réponses incomplètes au questionnaire mentionnant le nom du fournisseur sans préciser le nom de l’automate. Parmi ces sept systèmes, trois d’entre eux sont inégalement répartis entre laboratoires publics et privés. L’Architect (Abbott) et le Vidas (BioMérieux) sont plus fréquemment utilisés dans les laboratoires privés, tandis que l’Access (Beckman Coulter) se rencontre plus souvent dans les laboratoires hospitaliers. Pour l’automate le plus répandu (Triage-Alere), il est également réparti entre les deux types de laboratoires. L’utilisation d’un appareil délocalisable pour le dosage de BNP est très sÛrement justifiée par l’activité des laboratoires pour ces dosages. Le regroupement des laboratoires et l’augmentation du nombre de dosages conduiront certainement les biologistes à une automatisation centralisée de ces dosages.

Tableau 4 Réponses techniques à la demande de dosage des facteurs natriurétiques.

Fréquence de prescription

Le nombre de prescriptions des facteurs natriurétiques est de 456 ± 663 dosages par mois (extrêmes : 15 à 6 500) pour les laboratoires publics et de 174 ± 190 dosages par mois (extrêmes : 3 à 1 412) pour les laboratoires privés (p < 0,001 Mann Whitney). En termes de fréquence, la prescription de facteurs natriurétiques correspond à 3,6 ± 3,6 % des prescriptions des laboratoires hospitaliers et à 2,3 ± 4,2 % des prescriptions des laboratoires privés (p < 0,05 Mann Whitney).

Association troponine/peptides natriurétiques

La proportion de demandes de dosage de facteurs natriurétiques associée à une demande de troponine est variable. Pour les laboratoires privés, 25 ± 23 % des demandes de facteurs natriurétiques sont associées à un dosage de troponine alors que cette fréquence est augmentée dans les laboratoires hospitaliers (47 ± 21 %) (p < 0,0001 Mann Whitney).

Particularités hospitalières

La « séniorisation » (ou prescription par un clinicien senior et non par un interne) de la demande de dosage est retrouvée pour 99 hôpitaux (49 % des 201 réponses). Un bon de demande particulier est exigé par le laboratoire dans 22 hôpitaux (11 % des 201 réponses).

Une possible « banalisation » de ce dosage dans le cadre d’un bilan d’entrée explique peut être une prescription des PN soumise à moins de contrainte dans une majorité de laboratoires publics.

Prescripteurs

La répartition des prescripteurs est résumée dans le tableau 5. La majeure partie des prescriptions de peptides natriurétiques dans le secteur public est réalisée dans les services d’urgences (34 %), suivi des services de cardiologie (20 %). Un faible pourcentage de prescriptions émane des services de médecine générale (12 %).

Tableau 5 Origine des prescriptions des demandes de dosages des facteurs natriurétiques (pourcentage indicatif).

Dans le secteur privé, le médecin généraliste est le principal prescripteur (45 %). Les autres prescripteurs sont essentiellement les cardiologues libéraux et hospitaliers ainsi que les services de médecine d’urgence.

Répartition régionale des dosages de peptides natriurétiques

D’après les réponses obtenues au questionnaire, 140 548 dosages de peptides natriurétiques (BNP ou NT-proBNP) sont réalisés par mois soit 1 686 576 dosages de peptides natriurétiques par an : 58 000 dosages par les laboratoires de biologie médicale privés, soit 696 000 par an, et 82 449 par les laboratoires hospitaliers, soit 989 388 par an. Le nombre total de dosages effectués par les laboratoires privés selon le questionnaire représente 62 % des dosages comptabilisés par la sécurité sociale selon les données Biolam.

La prescription des peptides natriurétiques en France a été définie en termes de tests réalisés par mois (tests/mois) (figure 2A) et en nombre de tests réalisés par laboratoire (test/laboratoire) (figure 2B). La répartition sur le territoire suit le découpage régional administratif. La densité de population des régions françaises (données 2009) exprimée en nombre d’habitants/km² (indiqué entre parenthèses dans le texte) montre que les cinq régions les plus peuplées sont l’Île-de-France (972), le Nord-Pas-de-Calais (329), l’Alsace (223), la Provence Alpes-Côte d’Azur (156) et la Haute Normandie (150). Les cinq régions les moins peuplées sont la Corse (35), le Limousin (44), l’Auvergne (53), la Bourgogne (53) et la Champagne Ardennes (54). La répartition du nombre de tests par mois (figure 2A) est cohérente avec la densité de population des régions hormis pour la région Haute Normandie où le nombre de tests réalisés par mois est relativement faible par rapport à la population.

Le nombre de tests réalisés par laboratoire (figure 2B) ne peut être systématiquement rapproché de la densité de population régionale sauf pour la région Haute Normandie où le nombre de dosage des PN réalisés par laboratoire est relativement faible.

La répartition régionale de l’ensemble des laboratoires mais aussi la répartition des laboratoires ayant répondu à l’enquête pourrait temporiser le nombre de tests réalisés par laboratoire obtenu à partir des réponses au questionnaire. Ainsi, la région Franche Comté de densité de population moyenne se retrouve la région réalisant le plus de tests par laboratoire.

Discussion

Les prescriptions de peptides natriurétiques (PN) ont connu une augmentation exponentielle depuis 2004 (figure 1). Suite à la diffusion large de ce questionnaire destiné aux laboratoires publics et privés, notre enquête a permis d’obtenir un état des lieux représentatif des prescriptions en 2010. En effet, notre questionnaire a été renseigné par un grand nombre de laboratoires : 200 laboratoires publics et 384 laboratoires privés. Le fichier des laboratoires du Contrôle national de qualité organisé par l’Afssaps nous a permis d’obtenir le nombre total de laboratoires publics et privés en France : 861 et 4 039 respectivement ainsi que le nombre de laboratoires français réalisant le dosage de BNP (765) et NT-proBNP (580) en France en 2010. Ainsi, à partir des données fournies par ces organismes publics, près de 43 % des laboratoires français réalisant le dosage des facteurs natriurétiques ont répondu à notre enquête. Les résultats de cette enquête nous permettent donc de donner un bon reflet de la pratique quotidienne dans notre pays. De plus, l’état des lieux réalisé au cours du premier semestre 2010, présenté dans cet article, reflète assez bien pour le secteur privé, les données BIOLAM. Pour rappel, les données BIOLAM 2003-2009 présentent des informations détaillées sur les actes de biologie médicale remboursés au cours des années 2003 à 2009 par le régime général de la sécurité sociale en France métropolitaine, hors sections locales mutualistes. Or, le nombre de dosages effectués par les laboratoires privés selon notre questionnaire représente 62 % (soit 696 000 dosages par an) des dosages comptabilisés par la sécurité sociale (données BIOLAM 2009) et démontre ainsi la forte participation des laboratoires privés au questionnaire.

Dans cette enquête, plus de la moitié des réponses a été fournie par le secteur privé et seuls sept laboratoires sur 360 ne réalisent pas le dosage des PN et sous-traitent cette activité. Ces données associées à celles de BIOLAM confirment l’importance prise par ce biomarqueur dans la pratique médicale de ville. Le nombre de dosages réalisés par mois reste cependant plus important dans le secteur public que dans le secteur privé. Plusieurs explications peuvent être proposées comme le rôle prépondérant du marqueur dans la dyspnée aiguë prise en charge par les services d’urgences hospitaliers ou le profil des patients vus en milieu hospitalier qui sont souvent plus âgés, plus instables voire polypathologiques. La question de la juste prescription en milieu hospitalier peut également être soulevée. Plusieurs dosages de PN sont souvent prescrits au cours d’un même séjour d’hospitalisation. Or, il n’y a pas d’indication à répéter les dosages de PN sauf cas particulier (OAP flash, choc cardiogénique, choc septique), et il est admis que deux dosages, un à l’entrée (pour sa valeur diagnostique) et un à la sortie (pour sa valeur pronostique), sont suffisants pour une prise en charge adéquate des patients insuffisants cardiaques. Malgré une prescription qui devrait être encadrée, notre enquête montre que seuls quelques laboratoires hospitaliers utilisent des feuilles de demande particulières et la séniorisation de cette prescription n’est mise en place que dans la moitié des laboratoires hospitaliers. Enfin, la prescription conjointe de troponine et de PN, non négligeable, est plus fréquente dans le secteur hospitalier car cette association est prescrite dans le cadre du suivi des SCA, activité à orientation cardiologique hospitalière. La co-prescription de ces deux biomarqueurs est également proposée dans le suivi de l’insuffisance cardiaque, la troponine étant dans ce contexte un marqueur pronostique d’évènements cardiovasculaires.

L’enquête révèle une répartition égale du nombre de dosages de BNP et NT-proBNP. De nombreuses études ont maintenant démontré l’intérêt équivalent des deux marqueurs [33]. Comme on l’observe dans cette enquête, les laboratoires ont été amenés à proposer le dosage d’un seul PN très probablement en fonction du parc d’analyseur dont ils disposaient. En outre, la nouvelle version de la nomenclature publiée début janvier 2011 stipule qu’il ne peut y avoir qu’une seule prescription de PN par dossier. Cette disposition explique en partie qu’il n’y ait qu’un nombre limité de laboratoires dosant les deux marqueurs, l’autre explication étant la réponse à la non-transférabilité des valeurs des peptides natriurétiques entre les techniques. Ainsi, seul 5 % des laboratoires, principalement du secteur privé, et ayant répondu à notre enquête, ont deux dispositifs pour réaliser soit le dosage de BNP soit celui du NTproBNP, probablement pour répondre à toutes les demandes émanant de leurs prescripteurs.

L’importance prise par le BNP et le NT-proBNP laisse peu de place aux nombreux autres biomarqueurs de l’insuffisance cardiaque qui ont été étudiés et pour certains disponibles sur le marché. Un seul laboratoire hospitalier dans notre enquête propose un autre marqueur, le MRproANP.

Les réponses au questionnaire ont montré une grande disparité des méthodes employées dans les laboratoires de biologie médicale français (tableau 4). La liste des dosages quantitatifs de peptides natriurétiques et les principales caractéristiques données par les fournisseurs (tableaux 1 et 2) montrent l’hétérogénéité des techniques de dosages disponibles à l’heure actuelle sur le marché français. Que ce soit pour le BNP ou le NT-proBNP, ces techniques diffèrent en termes de nature d’anticorps de capture, d’anticorps de détection et de nature d’antigène utilisés pour ces immunodosages. Il n’existe pas aujourd’hui d’étalon primaire ni de standardisation internationale des dosages de BNP et NT-proBNP. Il est donc indispensable d’effectuer le suivi d’un patient avec la même technique. C’est pourquoi les laboratoires doivent impérativement indiquer avec précision sur leur compte rendu de résultat, non seulement le nom du fournisseur mais aussi le nom de l’analyseur, la référence de la technique utilisée ainsi que les valeurs décisionnelles établies pour le test.

Conclusions et perspectives

Cet état des lieux représente bien le paysage actuel des prescriptions de peptides natriurétiques et leur réalisation. Ce travail soulève un certain nombre d’interrogations sur l’hétérogénéité du rendu de résultats et sur les difficultés d’interprétation des variations en découlant. Ces variations peuvent être soit d’ordre méthodologique soit d’ordre biologique.

Suite à cet état des lieux, le groupe de travail réalise une étude sur les variations analytiques liées à l’utilisation de différentes techniques utilisées en France.

Remerciements

Nous remercions les fournisseurs de réactifs de laboratoire Roche Diagnostics, Siemens, Alere, Beckman Coulter et Abbott pour le soutien logistique et l’aide apportée à la diffusion de ce questionnaire.

Conflits d’intérêts: aucun.

Participation de trois membres du groupe à la relecture du projet HAS “Guide de prise en charge de l’insuffisance cardiaque et programme personnalisé de soins destiné au médecin et à son patient”.

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