ARTICLE
abc.2011.0612
Auteur(s) : Aurélien Le Jacques, Jean-Hervé Abalain,
Fabienne Le Saos, Jean-Luc Carré carre@univ-brest.fr
CHRU de Brest, hôpital de la Cavale-Blanche, département de
biochimie et pharmacotoxicologie, Brest, France
Tirés à part : J. Carré
Les phéochromocytomes et les paragangliomes représentent les
principales tumeurs à sécrétion inappropriée de catécholamines chez
l’adulte. Les phéochromocytomes se développent au sein des glandes
médullosurrénaliennes, aux dépens des cellules chromaffines. Ils
représentent 0,5 % des causes d’hypertension artérielle (HTA)
[1]. Les paragangliomes, quant à eux, sont des tumeurs du système
nerveux autonome préférentiellement retrouvés au sein des ganglions
parasympathiques. La sécrétion de catécholamines par ces tumeurs
concerne essentiellement trois hormones : la dopamine (DA), la
noradrénaline (NA) et l’adrénaline (A). Le catabolisme de ces
molécules aboutit aux dérivés méthoxylés qui sont
respectivement : la 3-méthoxytyramine (3MX), la
normétanéphrine (NMN) et la métanéphrine (MN). Ces dérivés
méthoxylés sont ensuite soit directement éliminés au niveau rénal,
soit désaminés par la monoamine-oxydase en acide vanylmandélique
[2].
Le diagnostic de ces tumeurs à sécrétion inappropriée de
catécholamines se fait habituellement en deux temps : un
premier temps biologique qui affirme le diagnostic et un deuxième
temps dit de localisation, utilisant l’imagerie médicale et la
médecine nucléaire. Le diagnostic biologique est généralement
réalisé par le dosage des catécholamines plasmatiques (forme libre
ou fractionnée) ou des dérivés méthoxylés, plasmatiques ou
urinaires. Il peut également s’opérer par le dosage de marqueurs de
tumeurs endocriniennes tels que la chromogranine A. Les
recommandations actuelles préconisent le dosage des dérivés
méthoxylés [3], sans toutefois privilégier une forme par rapport à
une autre, plasmatique ou urinaire, les formes urinaires étant
considérées comme moins sensibles mais en revanche au moins aussi
spécifiques que les formes plasmatiques [4].
Le second temps consiste à localiser la tumeur, en associant une
imagerie par tomodensitométrie (TDM), voire une imagerie par
résonance magnétique (IRM), localisée ou corps entier, à une
imagerie fonctionnelle (scintigraphie au méta-iodobenzylguanidine
[MIBG]) [5].
Nous rapportons ici notre expérience, au sein du CHRU de Brest,
de l’utilisation de la 3MX urinaire dans le diagnostic
clinicobiologique de phéochromocytomes et paragangliomes, par
l’analyse de cas présentant une élévation isolée de la 3MX
urinaire, associée à des concentrations non pathologiques de NMN et
MN urinaires.
Patients et méthodes
Le travail présenté ici est une étude rétrospective,
observationnelle. Entre mai 2006 et avril 2010,
33 patients (20 hommes et 13 femmes), d’âge moyen de
50 ans (25-84 ans), ont présenté une élévation isolée de
la 3MX au cours d’un dosage urinaire des dérivés méthoxylés (3MX,
NMN et MN). Cinq d’entre eux présentant au cours de leur suivi une
élévation pathologique d’au moins un autre dérivé méthoxylé (NMN
urinaire, MN urinaire ou les deux), ils ont d’emblée été exclus de
notre étude. La majorité des patients ont été suivis dans le
service d’endocrinologie de notre centre hospitalier (14 cas).
Les autres l’ont été en médecine interne-nutrition (cinq cas),
médecine interne-pneumologie (cinq cas), néphrologie (quatre cas),
ainsi qu’en service de neurologie, soins de suite et réadaptation,
cardiologie et gynécologie-obstétrique.
Selon les recommandations actuelles, les prélèvements sont
réalisés trois jours de suite, ce qui a été le cas pour
12 patients, mais pas pour les 16 autres patients : 14
d’entre eux ont eu un prélèvement unique et deux patients ont été
prélevés deux fois. Le prélèvement est réalisé sur les urines des
24 heures, recueillies sur milieu acide. Les dérivés méthoxylés
sont dosés par une technique de chromatographie liquide à haute
performance (HPLC) couplée à une détection des molécules par
électrochimie. En outre, huit patients ont bénéficié d’une analyse
plasmatique des dérivés méthoxylés, réalisée en externe, cette
technique n’étant pas disponible dans notre laboratoire. Les
valeurs de référence sont comprises entre 300 et 2 090 nmol/24 h
pour la 3MX, entre 250 et 1 780 nmol/24 h pour la MN et entre 490
et 2 460 nmol/24 h pour la NMN.
Résultats
Sur 33 dossiers de patients présentant une concentration
urinaire élevé de 3MX associée à des concentrations urinaires
normales de NMN et MN, cinq dossiers ont été exclus d’emblée de
l’étude, ces patients présentant à un autre moment de leur suivi
une élévation des concentrations urinaires de NMN ou de MN. De
fait, aucun des 28 patients inclus dans l’étude n’a présenté
une valeur élevée de NMN ou de MN urinaire.
L’indication de dosage des dérivés méthoxylés urinaires s’est
posée, soit sur la présence d’un incidentalome, tumeur de
découverte fortuite, surrénalien, soit sur l’existence de signes
cliniques faisant suspecter une sécrétion inappropriée de
catécholamines, témoignant de l’existence d’un phéochromocytome ou
d’un paragangliome.
Chez sept patients, il était retrouvé un incidentalome
surrénalien au cours de la prise en charge de cancer du rein ou de
vessie, de décompensation cardiopulmonaire ou de myéloradiculite.
Pour les autres cas, il s’agit de présentations cliniques variables
qui ont fait suspecter une sécrétion inappropriée de
catécholamines :
- –. chez 13 patients, le symptôme-clé était une HTA,
aiguë ou chronique, isolée (sept patients) ou associée à une triade
de Ménard complète (céphalées, palpitations et sueurs) ou non. On
note un cas d’HTA gravidique avec retard de croissance
intra-utérin ;
- –. pour le reste des dossiers étudiés, d’autres signes
évocateurs étaient retrouvés : hypotension artérielle
orthostatique, décompensation de diabète d’apparition tardive,
céphalées isolées, fièvre inexpliquée au long cours, sueurs isolées
et palpitations isolées.
Au sein des 28 patients retenus, le diagnostic biologique
comprenait également un dosage des formes plasmatiques libres dans
huit situations. Dans ces huit cas, les dosages plasmatiques
étaient réalisés dans un laboratoire extérieur au CHRU de Brest et
ne comprenaient que la NMN et la MN ; la 3MTX plasmatique
n’était jamais dosée. Deux patients présentaient des concentrations
plasmatiques élevées pour la NMN.
Une imagerie par scanner a été réalisée chez 16 patients,
soit dans le cadre d’un autre suivi ayant pu mettre fortuitement en
évidence une tumeur surrénalienne (sept cas), soit suite à la
découverte des concentrations élevées de 3MTX urinaire (neuf cas).
Aucune IRM n’a été pratiquée chez ces patients. L’imagerie scanner
a permis de déceler une tumeur chez 11 patients, dont quatre
ont bénéficié d’une scintigraphie : les quatre se sont
révélées négatives.
Un examen d’anatomie pathologique concluant a été réalisé
pour trois patients. Il a révélé une hyperplasie tissulaire bénigne
pour deux d’entre eux et une métastase de sarcome pour le
troisième.
Pour chaque patient, le diagnostic retenu a été porté d’après
les conclusions anatomopathologiques (trois dossiers), ou selon un
faisceau d’arguments cliniques, biologiques, scanographiques, et
scintigraphiques (25 dossiers). Aucune des 28 prises en
charge étudiées n’a conclu à un diagnostic de phéochromocytome ou
de paragangliome. Nous avons décelé 11 tumeurs
surrénaliennes : une métastase de sarcome (identifiée par
l’anatomie pathologique), une métastase de cancer rénal (identifiée
par un faisceau d’arguments cliniques, biologiques et
radiologiques) et neuf tumeurs qualifiées bénignes. Dans les 17
autres cas, le diagnostic clinicobiologique concluait à une absence
de tumeur, ce qui était attesté dans 12 situations par la
réalisation d’une imagerie.
Discussion
Nous avons étudié 28 dossiers de patients présentant une
élévation isolée de la 3MX urinaire, faisant suspecter une tumeur à
sécrétion inappropriée de catécholamine (phéochromocytome ou
paragangliome). Dans une étude de 2006, si la 3MX urinaire est
décrite comme un marqueur potentiel de tumeur à sécrétion
inappropriée de DA, il n’est décrit aucune amélioration des courbes
ROC (receiver operating characteristics) par le dosage des
trois dérivés méthoxylés urinaires (3MT, NMN et MN) par rapport au
dosage des seules MN et NMN urinaires, dans le diagnostic des
phéochromocytomes [6]. Les différentes investigations réalisées
chez nos patients n’ont à aucun moment permis de conclure à la
présence de ce type de tumeur ; nous n’avons donc pas pu
établir de lien entre une élévation isolée de la 3MX urinaire et la
présence d’un phéochromocytome ou d’un paragangliome. Par ailleurs,
d’autres études ont suggéré un intérêt de la 3MX plasmatique dans
le diagnostic des tumeurs à sécrétion inappropriée de DA pour des
patients sélectionnés, mais une absence d’apport au diagnostic de
tumeur à sécrétion inappropriée de catécholamines chez les patients
hypertendus, par apport au dosage plasmatique de la NMN et de la MN
[7].
Néanmoins, avant de conclure à l’absence d’intérêt du dosage
urinaire de la 3MX dans le diagnostic des phéochromocytomes et des
paragangliomes, il est important de noter que l’existence de biais
non négligeables pourrait perturber la puissance diagnostique de ce
paramètre.
Conditions de prélèvement
Le recueil des urines se fait habituellement sur trois jours
consécutifs, afin de limiter les faux négatifs. Chez nos patients,
cela a été respecté dans 12 situations, soit dans 43 %
des cas.
Si le régime alimentaire riche en aliments contenant des
catécholamines (noisettes, certains fruits) peut être à l’origine
de concentrations anormalement élevées de 3MT urinaire chez des
patients indemnes de phéochromocytome ou de paragangliome [8], dans
trois des principaux services de soins prescripteurs de ces
analyses (endocrinologie, médecine interne et cardiologie), il
n’existe pas de protocole particulier faisant référence à une
restriction alimentaire lors des recueils urinaires. Par ailleurs,
certaines études signalent des interactions médicamenteuses avec
les dosages urinaires de dérivés méthoxylés [9, 10], mais ces
études font référence uniquement à la métanéphrine et à la
normétanéphrine et l’influence de ces médicaments n’a pas été
étudiée spécifiquement sur la 3MT.
Protocole habituel de diagnostic
Le protocole habituel face à une élévation de la concentration
urinaire d’un dérivé méthoxylé des catécholamines comprend un temps
de localisation, avec réalisation d’une imagerie par scanner, voire
une IRM [5]. Si une tumeur est visualisée, un prélèvement à visée
anatomopathologique est pratiqué. Dans le cas contraire, une
scintigraphie est réalisée, suivie d’une biopsie si une tumeur est
retrouvée.
Dans 12 dossiers étudiés, l’élévation isolée de la 3MX
urinaire n’était suivie d’aucune investigation autre que la
biologie, sans deuxième temps de localisation. Dans les cas où une
imagerie par scanner était réalisée, avec un résultat négatif, le
protocole incluant une scintigraphie a été respecté dans deux
situations, mais ne l’a pas été dans trois situations. Lorsque le
scanner était positif, le protocole a été respecté dans trois
situations, conduisant à un examen d’anatomie pathologique. Dans
deux cas, il a conduit à réaliser une scintigraphie, et dans six
cas, aucune investigation supplémentaire n’était réalisée. Au
total, cette élévation isolée de la 3MX urinaire a conduit à une
procédure respectant le protocole habituel dans cinq situations,
soit dans 17 % des cas.
Caractère isolé de l’élévation de la 3-méthoxytyramine
urinaire
Pour explorer l’intérêt diagnostique de la 3MX urinaire, nous
nous sommes basés sur des dossiers d’élévation isolée de ce dérivé
méthoxylé, excluant de nombreux dossiers d’élévation non isolée. Ce
principe méthodologique très restrictif peut avoir pour effet
d’exclure de l’étude nombre de cas de tumeurs à sécrétion
inappropriée de catécholamines, y compris celles à sécrétion
préférentielle de DA. En effet, dans une étude de 2005 portant sur
ce type de tumeurs [7], seuls deux cas sur neuf présentaient des
concentrations urinaires normales de NMN et MN. Notre protocole
excluant les patients à concentrations normales de NMN et de MN
urinaires a donc pu exclure d’emblée plusieurs cas de ces tumeurs.
Il serait donc pertinent de proposer une étude comparant tous les
patients présentant une élévation de la 3MX urinaire, isolée ou
non, afin de mesurer l’intérêt réel de ce dosage dans la prise en
charge diagnostique des phéochromocytomes et des
paragangliomes.
Localisation de la tumeur
Un autre biais important vient du fait que, parmi les tumeurs à
sécrétion inappropriée de catécholamines, celles sécrétant
préférentiellement de la DA et donc davantage susceptibles
d’augmenter le taux urinaire de 3MX, sont plus souvent des
paragangliomes. Leur localisation est extrasurrénalienne alors que
celle des phéochromocytomes est médullosurrénalienne [7]. De plus,
les paragangliomes sont dix fois moins fréquents que les
phéochromocytomes [11].
Il est important de noter que dans notre étude, le diagnostic
suspecté était le plus souvent un phéochromocytome. De fait, la
recherche diagnostique a été centrée sur une localisation
surrénalienne de la tumeur (pas uniquement pour les cas
d’incidentalomes surrénaliens, mais aussi pour les autres) :
il n’y a pas eu d’IRM afin d’évaluer la région de Zuckerkandl, ni
la vessie, ni la région rétropéritonéale, comme préconisé par
certains auteurs [5] ; une scintigraphie corps entier n’a été
pratiquée que dans quatre situations. Il est légitime de penser que
certaines tumeurs, présentes en extrasurrénalien, n’auraient pu
être repérées au cours d’un bilan focalisé sur une localisation
surrénalienne.
Par ailleurs, les tumeurs à sécrétion préférentielle de DA
présentent le plus souvent une symptomatologie moins bruyante que
celles des tumeurs à sécrétion de NA ou d’A (symptomatologie à type
d’hypotension artérielle, de sensation frustre de malaise général
ou de flush vasomoteur) [7]. Ainsi, face à une absence de tumeur
surrénalienne et à un tableau clinique exempt d’éléments de
gravité, les investigations ont pu être arrêtées sans être toujours
complètes.
Une méthodologie prospective balayant l’ensemble des sites
anatomiques susceptibles de développer une tumeur à sécrétion
inappropriée de catécholamines pourrait conduire à comparer
plusieurs techniques d’imagerie, en particulier celles réalisant
une étude corps entier, telle une scintigraphie.
Conclusion et perspectives
L’étude des 28 dossiers de patients présentant une
élévation isolée de la 3MX urinaire n’a abouti à aucun diagnostic
de phéochromocytome ou de paragangliome. Elle a, cependant,
contribué au diagnostic de tumeurs métastasées dans deux
situations. Il est difficile d’écarter tout lien entre ce signe
biologique et l’existence d’une tumeur sécrétant préférentiellement
de la DA, en raison de biais méthodologiques possibles dans notre
étude rétrospective (protocoles de prélèvements incomplets, absence
de vérification des valeurs urinaires mesurées, absence de
corrélation avec les concentrations plasmatiques, absence de
recherche de localisations tumorales extrasurrénaliennes…).
Néanmoins, l’utilisation systématique de la 3MX urinaire dans le
dosage des dérivés méthoxylés urinaires afin de diagnostiquer un
phéochromocytome ou un paragangliome apparaît, dans l’état actuel
des protocoles de diagnostic, sans intérêt pour le clinicien, du
fait d’une utilisation non codifiée et d’une interprétation soumise
à de multiples biais. Des études prospectives utilisant une
méthodologie différente seraient nécessaires pour démontrer le réel
intérêt de ce paramètre et permettraient d’en préciser
l’utilisation. Si son absence d’utilité est confirmée, l’attention
devra uniquement être portée sur les deux autres dérivés méthoxylés
urinaires : MN et NMN.
Conflits d’intérêts: aucun.
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