ARTICLE
Auteur(s) : MM Samama, F
Depasse
Laboratoire Biomnis, 78, avenue de Verdun, 94200
Ivry-sur-Seine
Article reçu le 21 Mai 2009, accepté le 17 Juillet 2009
Les anticoagulants constituent une classe thérapeutique
largement prescrite depuis une cinquantaine d’années dans diverses
indications, tant en préventif qu’en curatif. Les chefs de
file historiques, antivitamines K et héparines, non fractionnée ou
de bas poids moléculaire, requièrent, pour certains d’entre eux ou
pour certaines populations de patients particulières, une
surveillance biologique. En effet, ces produits présentent un ou
plusieurs des inconvénients suivants : une marge thérapeutique
étroite, une biodisponibilité aléatoire, une variabilité
inter-individuelle, un risque d’effets iatrogènes (hémorragie,
thrombopénie induite par l’héparine) (tableau 1).
Tableau 1 Caractéristiques et inconvénients des
anticoagulants « conventionnels ».
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HNF et HBPM
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AVK
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Mélanges de polysaccharides d’origine animale : possible
variabilité de lot à lot, risque infectieux (?)
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Synthèse chimique
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Administration parentérale
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Administration per os : interactions (médicaments, aliments)
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Prédictibilité de l’effet : Faible (HNF) → surveillance biologique
étroite (TCA, activité anti-Xa) et adaptation de posologie Très
bonne (HBPM) → surveillance biologique réservée à certain patients
(activité anti-Xa)
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Prédictibilité de l’effet : Très variable d’un sujet à l’autre : →
surveillance biologique étroite ± adaptation de posologie
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Délai d’action court (avantage)
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Délai d’action nécessitant une période de recouvrement avec un
traitement parentéral (héparine)
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Elimination rénale +/- SRE (contre-indication des HBPM chez
l’insuffisant rénal CICr < 30 mL/min)
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Métabolisme par le cytochrome P450 (dérivés coumariniques).
Nombreuses interférences médicamenteuses
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Effets secondaires : saignement, réactions allergiques, TIH…
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Effets secondaires : saignement, nécroses cutanées
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Cette situation conduit le biologiste à exercer son art en
relation étroite avec le clinicien pour comprendre les mécanismes
d’action, adapter la posologie du médicament et éviter les
accidents iatrogènes. Cette surveillance biologique est jugée, d’un
certain côté, comme un handicap par l’industrie pharmaceutique qui
souhaite développer de nouveaux médicaments à schéma
d’administration simple, non personnalisée dans la plupart des cas,
et ne nécessitant pas le recours à des tests biologiques pour le
suivi des patients. Pour autant, quelle est l’influence de ces
nouveaux médicaments sur les examens de coagulation et quel
pourrait être, à l’avenir, le rôle et l’apport du biologiste dans
la prise en charge des patients traités par ces nouveaux
médicaments ? C’est à ces questions que cet article apporte un
éclairage nouveau, en prenant en compte l’évolution récente de la
thérapeutique antithrombotique et les espoirs annoncés pour les
produits en développement. Le biologiste doit être informé de
leurs propriétés pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et
thérapeutiques.
La famille des anticoagulants regroupe les antiplaquettaires,
les anticoagulants et les thrombolytiques, ces derniers pouvant
toutefois être parfois classés dans une famille spécifique. Cet
article est centré sur les anticoagulants.
Jusqu’à un passé récent, la thérapeutique anticoagulante
utilisant des médicaments faisait appel à des préparations datant
de plusieurs décennies : l’héparine non fractionnée (HNF), les
héparines de bas poids moléculaire (HBPM) actifs par voie
parentérale [1] et les antagonistes de la vitamine K (AVK) [2].
Plus récemment apparu, le danaparoïde de sodium, commercialisé sous
le nom d’Orgaran®, est un héparinoïde utilisé chez les
patients ayant ou ayant eu une thrombopénie induite par l’héparine
[3]. À côté de ces anciennes préparations sont apparues de
nouvelles molécules, comme l’hirudine, principe actif issu
initialement des sangsues déjà utilisées depuis l’Antiquité et
aujourd’hui synthétisé sous le nom de Revasc® ou
Refludan® [4], la bivalirudine, commercialisée sous le
nom d’Angiox® [5], le pentasaccharide de synthèse ou
fondaparinux commercialisé sous le nom d’Arixtra®, et
dont il existe une forme en développement à durée d’action très
longue ne nécessitant qu’une administration par semaine,
l’idraparinux. Une forme biotinylée (idrabiotaparinux) [6] permet
le recours à une antidote spécifique, l’avidine. Le dabigatran
etexilate ou Pradaxa® et le rivaroxaban ou
Xarelto® (tableau 2) [1]
commencent à être utilisés en milieu hospitalier et en ville.
Anticoagulants « conventionnels »
Les anticoagulants « conventionnels » ou historiques que sont
l’héparine non fractionnée, les héparines de bas poids moléculaire
ou les antivitamines K, s’ils ont indéniablement fait la preuve de
leur efficacité, ne sont néanmoins pas dénués d’inconvénients.
Les héparines sont des mélanges de polysaccharides, plus ou
moins hétérogènes selon qu’il s’agisse d’héparine non fractionnée
ou d’héparines de bas poids moléculaire, extraits de muqueuse
intestinale de porc [1]. Cette origine expose à une variabilité de
la composition, et donc de l’activité anticoagulante de lot à lot,
plus élevée cependant pour l’héparine non fractionnée que pour les
héparines de bas poids moléculaire. À cette variabilité de
composition et d’activité s’ajoute un risque infectieux potentiel
lié à l’origine animale de ces préparations. À l’opposé, les
antivitamines K sont des produits de synthèse chimique, soit
dérivés de la coumarine, soit dérivés de l’indanedione, et ne
présentent pas ces inconvénients [2-7].
Les héparines, non fractionnée ou de bas poids moléculaire, sont
administrées par voie parentérale, tandis que les antivitamines K
sont administrées per os.
La prédictibilité de la réponse constitue un point important
parmi les caractéristiques de ces anticoagulants : elle est faible,
en raison de variations inter- et intra-individuelles importantes
de la réponse pour l’héparine non fractionnée aux doses curatives,
ce qui induit la nécessité d’une surveillance biologique étroite ;
celle-ci repose sur la mesure, difficile à standardiser en raison
de la variation des résultats en fonction des réactifs, du temps de
céphaline + activateur (TCA) ou, mieux, de l’activité anti-Xa, de
manière à adapter très régulièrement la posologie si nécessaire.
Les héparines de bas poids moléculaire ont, quant à elles, une
réponse très prédictible en raison de variations inter- et
intra-individuelles faibles, ce qui limite la surveillance de leur
activité anticoagulante basée sur la mesure de l’activité anti-Xa
réservée à certains groupes de patients, dans certaines
circonstances [1].
La biodisponibilité des antivitamines K est, en revanche, très
variable d’un sujet à l’autre, et leur utilisation implique le
recours régulier à la mesure de l’activité anticoagulante basée sur
l’INR et des adaptations de posologie en fonction des résultats de
l’INR [2-7].
Les héparines non fractionnée ou de bas poids moléculaire ont un
délai d’action rapide, ce qui autorise leur utilisation en première
intention lors de la survenue d’un accident thromboembolique,
tandis que les antivitamines K ont un délai d’action plus long.
De ce fait, les antivitamines K ne sont que rarement utilisées
en première intention, mais en relais de l’héparine et durant une
période de recouvrement de plusieurs jours, le temps d’atteindre un
INR dans la zone efficace. Il convient par ailleurs de
rappeler que ce relais par les antivitamines K doit être instauré,
sauf cas particulier, dès le premier jour de traitement par
l’héparine (tableau 1).
Deux mécanismes sont impliqués dans le métabolisme et
l’élimination de l’héparine : le système réticulo-endothélial et le
rein. La part relative de ces deux systèmes est liée à la
composition de la préparation d’héparine : en effet, plus la
préparation est riche en chaînes longues de polysaccharides,
chaînes qui supportent l’activité anti-IIa, ou activité
antithrombine, de l’héparine, plus la part d’élimination par le
système réticulo-endothélial sera importante et prépondérante ; à
l’inverse, plus la préparation est riche en chaînes courtes, celles
qui supportent l’activité anti-Xa, plus la part d’élimination par
le rein sera importante. On comprend dès lors que les héparines de
bas poids moléculaire dont le rapport activité anti-Xa/activité
anti-IIa est supérieur à 1, et se situe souvent entre 2 et 4
suivant les préparations, sont particulièrement affectées par une
insuffisance rénale, situation dans laquelle elles risquent de
s’accumuler, ce qui peut conduire à un surdosage par défaut
d’élimination [8]. Au contraire, l’héparine non fractionnée dont le
rapport activité anti-Xa/activité anti-IIa est proche de 1 est
principalement éliminée par le système réticulo-endothélial et son
élimination n’est pas affectée par une insuffisance rénale,
situation dans laquelle elle ne risque pas de s’accumuler [1].
Cette observation a amené l’Afssaps, suite à une enquête de
pharmacovigilance réalisée en 1998, à contre-indiquer en 2000
l’utilisation des héparines de bas poids moléculaire chez les
patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine
déterminée par la formule de Cockcroft et Gault est inférieure à un
chiffre de l’ordre de 30 mL/minute [2]. L’héparine non
fractionnée peut, en revanche, être utilisée en remplacement des
héparines de bas poids moléculaire chez les patients insuffisants
rénaux ayant une clairance de la créatinine déterminée par la
formule de Cockcroft et Gault inférieure à un chiffre de l’ordre de
30 mL/minute. Il est à noter qu’à ce jour seule la
formule de Cockcroft et Gault est recommandée par l’Afssaps pour
l’évaluation de la fonction rénale, à l’exclusion de toute autre
comme par exemple le MDRD (modification of diet renal disease),
pour la prescription des dérivés hépariniques. Par ailleurs, la
nomenclature des actes de biologie médicale requiert que soit
associé à la mesure de la créatinine dans le sang [8] le calcul de
la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et
Gault, chaque fois que cela est possible (tableau 3).
En ce qui concerne les antivitamines K dérivés de la coumarine,
le métabolisme est assuré par le cytochrome P450 2C9. Plusieurs
polymorphismes ont été décrits qui sont susceptibles d’influencer
le métabolisme de ces molécules. En revanche, les voies de
métabolisme des antivitamines K dérivés de l’indanedione,
essentiellement le Previscan®, ne sont pas connues.
Le traitement par les antivitamines K des deux classes,
dérivés de la coumarine et dérivés de l’indanedione, peut par
ailleurs être influencé par des polymorphismes touchant le gène
d’une enzyme impliquée dans le métabolisme de la vitamine K
elle-même, l’époxyde réductase, VKORC1 (vitamine K oxide reductase)
[1-3, 9-11].
L’administration de ces anticoagulants « conventionnels » peut
être associée à des effets secondaires, au premier rang desquels
les saignements. Ils constituent d’ailleurs la première cause
d’hospitalisations liées à des effets iatrogènes et les accidents
hémorragiques sont à l’origine, en France, de 17 000
hospitalisations et de 4 500 décès par an de patients traités
par antivitamine K.
Tableau 2 Anciens et nouveaux anticoagulants.
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Anciens
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Nouveaux
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Héparine non fractionnée (HNF) Héparines de bas poids moléculaire
(HBPM) Danaparoïde de sodium (Orgaran®) Antivitamine K
(AVK)
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Anti-IIa directs Hirudine (Revasc®,
Refludan®) Bivalirudine (Angiox®) Dabigatran
etexilate (Pradaxa®)
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Anti-Xa indirects Pentasaccharide (Fondaparinux®,
Idraparinux®) Anti-Xa directs Rivaroxaban
(Xarelto®)
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Tableau 3 Formule de Cockcroft et Gault.
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Avec l’âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en
μmol/L. Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin
et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat
par 0,85.
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Nouveaux anticoagulants et la cascade moderne
de la coagulation
Beaucoup de chemin a été parcouru dans le courant du vingtième
siècle depuis la découverte, en 1914, en partie par hasard1 de l’héparine à Baltimore et celle de la
maladie hémorragique liée au mélilot gâté dans le Wisconsin.
Les nouveaux anticoagulants déjà sur le marché ou en
développement sont programmés pour agir sur des cibles spécifiques
[12]. Cette nouvelle approche a été facilitée par les progrès de la
chimie pharmaceutique et la meilleure compréhension de la
physiologie de la coagulation : si les cascades « anciennes », voie
intrinsèque et voie extrinsèque, conservent tout leur intérêt d’un
point de vue didactique, il est aujourd’hui admis que les
mécanismes de la coagulation sont plus complexes. On sait également
que les facteurs de la coagulation ne sont pas les seuls à jouer un
rôle dans ce mécanisme, mais que des cellules leur sont également
associées, au premier rang desquelles les monocytes/macrophages
activés. Les phospholipides pro-coagulants présents à la
surface des globules rouges et les microparticules présentes dans
la circulation ont également aujourd’hui un rôle reconnu. Bien
plus, l’équilibre physiologique de la coagulation fait intervenir
des inhibiteurs : le TFPI (tissue factor pathway inhibitor),
l’antithrombine (AT), et le système de la protéine C et de la
protéine S. Il ne faut pas oublier le rôle de la fibrine,
véritable éponge à thrombine qui empêche sa propagation (figure 1).
Pourquoi l’industrie pharmaceutique a-t-elle recherché
de nouveaux anticoagulants ?
En dépit de l’efficacité indéniable prouvée par des décennies des
anticoagulants conventionnels, ceux-ci présentent des imperfections
qui ont été décrites ci-dessus (tableau 1). Outre la recherche d’une
efficacité toujours meilleure, ce sont la recherche d’une plus
grande sécurité et d’une plus grande facilité d’utilisation, en
particulier l’administration per os, un schéma thérapeutique
simple, et l’absence de surveillance biologique qui ont guidé les
chercheurs [12-15]. De très nombreuses molécules ont été
développées. Cependant, s’agissant de la surveillance biologique,
si l’absence de surveillance constitue pour le patient un élément
de confort de vie appréciable, et pour l’industriel un argument
marketing de première importance, il n’en demeure pas moins que les
tests biologiques sont importants pour mieux comprendre les
mécanismes d’action des médicaments, leurs caractéristiques
pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, etc., et que l’on ne peut
a priori exclure la nécessité de disposer d’un test permettant
d’évaluer l’activité du médicament chez certains patients et dans
certaines circonstances.
Inhibition du facteur IIa : antithrombines
Les anticoagulants inhibiteurs sélectifs de la thrombine se
répartissent en deux classes : certains requièrent, à l’instar des
héparines, la présence d’une molécule tierce, l’antithrombine, pour
inhiber la thrombine ; on parle alors d’antithrombines indirectes
ou d’inhibiteurs indirects de la thrombine. Au contraire, certains
inhibiteurs spécifiques de la thrombine agissent directement sur la
thrombine pour l’inhiber. On parle alors d’inhibiteurs directs de
la thrombine. Le melagatran, qui a été retiré du marché peu de
temps après sa commercialisation en raison d’une certaine toxicité
hépatique, a constitué, avec l’hirudine, le chef de file de cette
famille d’antithrombines directes [12, 16]. Aujourd’hui, le
dabigatran est l’un des représentants de cette famille (figure 2).
Deux autres aspects de l’inhibition de la thrombine sont à
prendre en compte : certaines molécules vont se lier à la thrombine
et l’inhiber de manière irréversible. C’est le cas de l’hirudine. À
l’inverse, certaines molécules vont se lier de manière réversible à
la thrombine, inhiber la molécule à laquelle elles sont liées, puis
s’en libérer et pouvoir ensuite inhiber d’autres molécules de
thrombine. C’est le cas du dabigatran.
Les héparines neutralisent la thrombine libre, mais n’inhibent
pas de thrombine liée au thrombus fibrineux, tandis que l’hirudine,
la bivalirudine, le dabigatran sont actifs aussi bien sur la
thrombine libre que sur celle liée à la fibrine. Les premiers
s’opposent à la dissémination de la thrombose, tandis que les
seconds complètent cette action en « stérilisant » la
thrombose.
Lepirudine (Refludan®)
La lepirudine est utilisée dans le traitement des thrombopénies
induites par l’héparine de type II (TIH) compliquées ou non de
manifestations thrombotiques. Elle est utilisée à la dose de
0,10 mg/kg/h en perfusion continue [3]. Un bolus de
0,4 mg/kg peut éventuellement être administré, uniquement dans
le cas où le pronostic vital est en jeu.
Surveillance de la coagulation
La surveillance biologique est réalisée par la mesure du TCA :
la valeur cible se situe entre 1,5 à 2,5 fois le temps du témoin.
Cependant, si le TCA constitue un bon test pour de faibles
concentrations de lepirudine, en donnant une relation linéaire
entre le temps de coagulation mesuré par le TCA et la concentration
de lepirudine, le TCA atteint un plateau pour des concentrations
plasmatiques de lepirudine plus élevées. Ce phénomène n’est
pas observé avec le temps d’écarine, qui donne une relation
linéaire entre la concentration de lepirudine et le temps d’écarine
sur une plus large plage de concentrations (figure 3) [17].
Le test de génération de thrombine (TGT) a un profil très
particulier. Il montre un retard dose dépendant du début de la
génération de la thrombine, sans modification sensible de la
vélocité ni de la quantité de thrombine générée [18].
L’utilisation de lepirudine expose à un risque de surdosage, en
particulier chez les patients insuffisants rénaux. Le patient
peut également développer des anticorps anti-hirudine, sans
incidence clinique particulière, mais susceptibles d’interférer
avec la mesure du TCA et d’en fausser les résultats [19].
Il faut également être prudent lors du relais avec les
antivitamines K, dans la mesure où la lepirudine interfère dans la
détermination de l’INR utilisé pour le choix de la posologie
d’antivitamine K. En revanche, à la différence de ce qui peut être
observé avec le danaparoïde de sodium, il n’existe pas de réaction
croisée dans les TIH [3]. En cas de surdosage et d’hémorragie
mettant en jeu le pronostic vital, il a été recommandé
d’interrompre l’administration d’hirudine et de faire une
hémofiltration avec une membrane de dialyse à haut flux ayant une
limite de filtration à 50 000 daltons.
Dabigatran etexilate (Pradaxa®)
Le dabigatran etexilate [20] est un composé de synthèse chimique de
masse moléculaire 627,7 daltons (figure 2).
La biodisponibilté de ce composé est relativement faible, de
l’ordre de 6 %. Le dabigatran etexilate est une pro-drogue,
qui libère le principe actif, le dabigatran, sous l’action
d’estérases.
Le pic plasmatique est atteint entre deux et six heures après
l’administration ; la demi-vie est d’environ huit heures.
Administré par voie orale, l’alimentation a peu d’effet sur son
absorption. Il est principalement (80 %) éliminé par le rein,
ce qui en limite l’utilisation chez le patient insuffisant rénal.
Il est cependant à noter que l’absorption du dabigatran dépend
du pH gastrique ; le dabigatran est formulé dans des gélules
contenant de l’acide tartrique de manière à en faciliter
l’absorption. Celle-ci est diminuée d’environ 30 % si le patient
suit un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons.
Les gélules sont dosées à 110 ou à 75 mg de dabigatran
etexilate. La posologie est de deux gélules à 110 mg,
soit 220 mg en une fois par jour pendant 10 jours. Chez
le sujet insuffisant rénal, ou chez le sujet âgé de plus de
75 ans, la posologie est diminuée à deux gélules de
75 mg, soit 150 mg, en une prise par jour.
La première administration après un acte chirurgical est
réalisée à demi-dose, soit 110 ou 75 mg, administrée 1 à
4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale.
Le traitement ne doit pas être commencé tant qu’il existe un
saignement au niveau de la plaie chirurgicale. Dans le cas où le
traitement n’est pas commencé le jour de l’intervention, la
première administration se fait à pleine dose, soit 220 ou
150 mg.
L’administration de dabigatran est contre-indiquée en cas
d’élévation des enzymes hépatiques au-delà de deux fois la valeur
limite supérieure de la normale. S’il n’existe pas d’interactions
avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450, les
inhibiteurs et les inducteurs de la P-glycoprotéine peuvent
interférer : c’est ainsi que la quinidine est contre-indiquée en
cas de traitement avec le dabigatran. En cas de traitement par
l’amiodarone, il faut diminuer la dose de dabigatran à 150 mg.
L’administration concomitante d’autres anticoagulants,
antiplaquettaires ou anti-inflammatoires non stéroïdiens n’est pas
recommandée en raison d’un risque hémorragique accru.
Il n’existe pas de données chez la femme enceinte, ni le
nourrisson allaité au sein.
Surveillance de la coagulation
Il n’est pas nécessaire de pratiquer une surveillance biologique en
routine. Le dabigatran allonge le TCA, le temps de Quick et le
temps de thrombine [20-22]. Le temps de thrombine classique
est trop sensible ; il a été proposé une méthode chromogénique
plus adaptée. Le TCA a l’inconvénient de donner des résultats
qui varient en fonction du réactif utilisé. Comme pour la
lépirudine, il est préférable de recourir au temps d’écarine plutôt
qu’au TCA, le temps d’écarine conservant une relation linéaire sur
une plus large plage de concentrations de dabigatran que le TCA
[21, 22] (figure 2). Dans les
études de recherche de dose, il est apparu que le risque
hémorragique pouvait être associé à un allongement important du
TCA.
L’allongement du temps de Quick varie également avec le réactif
de thromboplastine utilisé. Une méthode chromogénique de dosage de
l’activité anti-IIa peut être facilement mise au point. Comme pour
l’hirudine, dans le cas de relais par un AVK, l’INR peut être
influencé par le dabigatran.
Le TGT montre un allongement progressif sensible dose dépendant
du temps de latence cependant moins marqué qu’avec l’hirudine. En
revanche, contrairement à l’hirudine, la vélocité et la quantité de
thrombine générée décroissent proportionnellement à la
concentration du dabigatran [18, 21, 22].
Les inhibiteurs du facteur Xa
Comme pour les inhibiteurs de la thrombine, certains agents anti-Xa
requièrent la présence d’antithrombine pour inhiber le facteur Xa :
il s’agit des inhibiteurs indirects du facteur Xa, comme, par
exemple, le pentasaccharide fondaparinux (Arixtra®) ou
sa forme à durée d’action prolongée, idraparinux et
idrabiotaparinux. À l’inverse, beaucoup de molécules récemment
développées, ou en cours de développement, inhibent directement le
facteur Xa, sans avoir recours à l’antithrombine : il s’agit des
inhibiteurs directs du facteur Xa, comme l’otamixaban, le
rivaroxaban (Xarelto®), l’apixaban ou le DU-176b
(Edoxaban®). Certaines de ces molécules doivent être
administrées par voie parentérale (fondaparinux, idraparinux,
otamixaban) tandis que d’autres sont actives par voie orale
(rivaroxaban, apixaban, DU-176b ou l’edoxaban) [12-15, 23].
Pentasaccharide de synthèse : fondaparinux
(Arixtra®)
Le fondaparinux est le chef de file des molécules dont l’action est
spécifiquement anti-Xa. La conception du fondaparinux repose
sur la connaissance du mode d’action de l’héparine : l’héparine est
constituée d’un mélange de chaînes de polysaccharides de longueur
variable. Environ 30 % de ces chaînes portent une séquence
spécifique de cinq sucres, le pentasaccharide, qui a la capacité de
se lier à l’antithrombine pour en potentialiser l’action (figure 4).
Le fondaparinux est une molécule définie de synthèse chimique
reproduisant ce motif pentasaccharide. La masse moléculaire du
fondaparinux est de 1 749 daltons. En se liant à
l’antithrombine, le fondaparinux peut inhiber le facteur Xa.
Le fondaparinux possède par ailleurs la propriété qu’une
molécule de fondaparinux peut inhiber successivement plusieurs
molécules de facteur Xa (activité catalytique) [24-26] (figure 4).
Administré par voie sous-cutanée, le fondaparinux a une
biodisponibilté de 100 %. La concentration maximale est
atteinte en deux heures environ et la demi-vie est d’environ 15 à
17 heures. Cette demi-vie autorise une seule injection par
jour. Après administration de 2,5 mg par voie sous-cutanée, la
concentration plasmatique maximum est de l’ordre de 0,35 à
0,50 μg/mL. L’activité anti-Xa résiduelle est de l’ordre de
0,10 à 0,20 μg/mL. L’activité anti-Xa du fondaparinux est
beaucoup plus puissante, de l’ordre de 600 unités/mg, que celle de
l’héparine non fractionnée (environ 160 unités/mg) ou des
héparines de bas poids moléculaire (de l’ordre de 100 unités/mg).
En revanche, à la différence de l’héparine non fractionnée ou des
héparines de bas poids moléculaire, le fondaparinux est dénué de
toute activité anti-IIa, alors que celle-ci est de l’ordre de 160
unités/mg et 30 unités/mg environ pour l’héparine non fractionnée
et les héparines de bas poids moléculaire respectivement.
Le fondaparinux est éliminé exclusivement par voie rénale ; il
doit donc être utilisé avec précaution chez les patients
insuffisants rénaux et son utilisation est contre-indiquée en cas
d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure
à 30 mL/min). Une réduction de la posologie à 1,5 mg a
été étudiée et a donné des résultats encourageants [27].
La posologie en prévention de la thrombose veineuse profonde en
chirurgie orthopédique est de 2,5 mg en une injection
sous-cutanée par jour. Elle est de 7,5 mg en une injection
sous-cutanée par jour dans le traitement de la thrombose veineuse
profonde et de l’embolie pulmonaire ; la dose est réduite à
5 mg chez les patients de moins de 50 kg et est augmentée
à 10 mg chez les patients pesant plus de 100 kg.
Par ailleurs, le fondaparinux a démontré son efficacité dans les
syndromes aigus coronariens pour la prise en charge de l’angor
instable et de l’infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du
segment ST. Ces indications sont basées sur les résultats de
deux études cliniques, Oasis 5 et Oasis 6, qui ont inclus
respectivement plus de 20 000 et plus de 12 000 patients,
et dont les résultats ont été publiés en 2006. La posologie
initiale est de 2,5 mg, utilisée en prophylaxie des accidents
TE veineux, en une injection par voie intraveineuse, suivie d’une
injection par jour à la dose de 2,5 mg par voie sous-cutanée
pendant huit jours. Le groupe contrôle recevait de
l’enoxaparine ou de l’héparine non fractionnée à doses
thérapeutiques.
Surveillance de la coagulation
La surveillance biologique de l’activité anticoagulante n’est pas
recommandée pour les traitements par le fondaparinux. Le temps
de Quick et la TCA ne sont pratiquement pas allongés par le
fondaparinux. Il inhibe la génération de thrombine [18].
Cependant, il est possible de mesurer l’activité anti-Xa en
utilisant les méthodes de mesure de l’activité anti-Xa disponibles
pour les héparines de bas poids moléculaire, en utilisant une gamme
d’étalonnage de fondaparinux exprimée en μg/mL [28]. Certains
fabricants de réactifs proposent d’ailleurs aujourd’hui des
coffrets dédiés à cette mesure qui comportent à la fois les
calibrants et les contrôles internes nécessaires.
Les valeurs attendues en prophylaxie 2-4 heures après la
2e injection sont de l’ordre de 0,3 μg/mL de plasma
et de l’ordre de 1 μg/mL de plasma en thérapeutique. Elles
sont un peu plus élevées à l’équilibre à partir de la 5e
injection.
En revanche, il est recommandé de pratiquer une numération des
plaquettes à l’instauration et à l’arrêt du traitement. Cependant,
il n’y a pas de surveillance de la numération des plaquettes
pendant le traitement lui-même, à la différence de ce qui est
recommandé pour les héparines non fractionnées ou de bas poids
moléculaire. Le risque de thrombopénie induite par le
médicament est quasi inexistant. Il existe un petit nombre de
publications sur l’utilisation du fondaparinux chez des patients
atteints de thrombopénie induite par l’héparine, mais cet usage est
hors AMM.
Rivaroxaban (Xarelto®)
Le rivaroxaban est un anti-Xa direct actif par voie orale et obtenu
par synthèse chimique, de masse moléculaire 436 daltons [29-32]
(figure 5).
La biodisponibilité du rivaroxaban par voie orale est élevée
(80-100 %) pour une dose de 10 mg. Le rivaroxaban est
rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont
obtenues 2 à 4 heures après la prise du médicament.
La liaison aux protéines, principalement à l’albumine est
élevée (92-95 %). Deux tiers de la dose administrée sont dégradés
par voie métabolique, et éliminés à part égale par voie rénale et
fécale, l’autre tiers de la dose administrée subit une excrétion
rénale directe sous forme inchangée, essentiellement par sécrétion
rénale active. Après administration par voie orale d’un comprimé de
10 mg, la demi-vie terminale moyenne est de 7 à
11 heures.
Le rivaroxaban est administré à la posologie de 10 mg (un
comprimé) par jour en une prise pendant ou en dehors des repas ; il
n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en fonction de l’âge,
du sexe, ou du poids du patient ni en cas d’insuffisance rénale dès
lors que la clairance de la créatinine se situe au-dessus de
30 mL/min. Il est contre-indiqué chez les sujets
insuffisants rénaux sévères.
Le rivaroxaban est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 et le
système de la P-glycoprotéine. Une activité conjointe sur ces deux
systèmes peut influencer la réponse médicamenteuse. De ce
fait, il est susceptible d’un petit nombre d’interactions
médicamenteuses avec les médicaments inducteurs ou inhibiteurs de
ce cytochrome. Le rivaroxaban est également un substrat pour
la P-glycoprotéine. C’est ainsi que le kétoconazole ou le ritonavir
peuvent augmenter significativement les concentrations plasmatiques
de rivaroxaban et conduire à un risque hémorragique accru. À
l’inverse, la rifampicine peut amener à des concentrations de
rivaroxaban diminuées [29, 32, 33]. Une prudence est conseillée
dans les associations au rivaroxaban de rifampicine, de
chlarithromycine et de millepertuis.
L’association au clopidogrel (Plavix®) potentialise
l’allongement du temps de saignement et expose à un risque
hémorragique accru. Cette potentialisation du risque hémorragique
n’a pas été observée avec l’aspirine dans une étude isolée ou avec
les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Toutefois, dans
l’étude Atlas qui vient d’être publiée, l’administration
concomitante d’aspirine et de rivaroxaban dans le syndrome
coronarien aigu a majoré les saignements [31]. L’administration de
rivaroxaban est contre-indiquée chez la femme enceinte et au cours
de l’allaitement [32].
Surveillance de la coagulation
Le rivaroxaban retarde l’apparition et diminue la quantité de
thrombine générée [18, 22, 30]. Il prolonge le temps de Quick
; les thromboplastines ne présentent cependant pas toutes la même
sensibilité au rivaroxaban et l’allongement du temps de Quick
dépend donc du réactif utilisé. Il est à noter que la
détermination de l’INR est réservée à la surveillance des
traitements par antivitamine K et, par conséquent, ne doit
absolument pas être utilisée dans le cas d’un traitement par le
rivaroxaban [22] (figure 6).
La mesure de l’activité anti-Xa peut être réalisée en utilisant
le rivaroxaban comme étalon et en exprimant les résultats en unités
pondérales à l’aide d’une méthode standardisée pour la mesure de
l’activité des anti-Xa directs.
À l’équilibre, après administration d’une dose de 10 mg de
rivaroxaban, l’activité anti-Xa mesurée dans le plasma 2 à
4 heures après la prise du médicament correspond à une
concentration plasmatique de l’ordre de 0,125 μg/mL chez le
volontaire sain. Elle est peu différente chez les patients opérés
de la hanche ou du genou (valeurs extrêmes entre 0,090 et
0,200 μg/mL) [34]. L’Heptest® et le
PiCT® peuvent également être utilisés pour mesurer
l’activité anticoagulante du rivaroxaban. Cependant, contrairement
à la réalisation conventionnelle du test qui comprend une période
d’incubation avant de déclencher le test, l’Heptest® et
le PiCT® doivent être réalisés sans période d’incubation
dans le cas d’un traitement par le rivaroxaban [22]. Le TGT a
un allongement progressif du temps de latence moins marqué qu’avec
le dabigatran, avec une réduction dose dépendante très sensible de
la vélocité et la quantité de thrombine générée (figure 7).
Conclusion
Après des décennies d’hégémonie et l’apparition il y a quelques
années de l’hirudine et du fondaparinux, les héparines et les
antivitamines K voient aujourd’hui deux nouveaux venus dans la
famille des anticoagulants : le dabigatran (Pradaxa®) et
le rivaroxaban (Xarelto®) ont obtenu l’autorisation de
mise sur le marché en France dans la thromboprophylaxie chez
l’adulte dans la chirurgie orthopédique majeure, prothèse totale de
hanche et du genou. Ces deux molécules apparaissent
prometteuses : elles sont actives par voie orale, elles ont une
action rapide et des interférences médicamenteuses et alimentaires
minimes. Il n’existe pas, cependant, d’antidote spécifique,
dont l’action est connue à l’heure actuelle en clinique. Si la
surveillance biologique n’est aujourd’hui pas recommandée, la
réponse des tests classiques de coagulation, temps de Quick, temps
de céphaline + activateur ou de tests plus novateurs comme le test
de génération de thrombine, à l’activité anticoagulante de ces
molécules a été étudiée. Un petit nombre de tests, essentiellement
TP et activité anti-Xa, est en cours de standardisation pour le
dosage de l’activité des inhibiteurs directs du facteur Xa.
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1 « serendipity » en anglais, difficile à
traduire et certains proposent le terme sérendipité en français,
terme absent du dictionnaire.
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