ARTICLE
Auteur(s) : J
Perrin1, A Georges2, A
Morali2, C Vigneron1, T Lecompte1,
J-F Lesesve1
1Service d’hématologie biologique, Pôle Laboratoires,
CHU de Nancy
2Service de médecine infantile 3 et génétique clinique,
Pôle Enfants, CHU de Nancy
Article reçu le 16 Juin 2008, accepté le 4 Septembre 2008
L’observation
Zohra est née à terme de parents d’origine marocaine sans lien de
parenté. Elle pèse 3 180 g. C’est le 8e enfant de
la famille. Parmi les antécédents familiaux on note le décès de
deux sœurs, décédées à l’âge de 5 et 8 mois. Les premiers mois
de vie de Zohra sont marqués par plusieurs hospitalisations pour
des épisodes répétés de diarrhée associés à une stagnation
pondérale. Les premiers examens notent des signes non spécifiques
de malabsorption lipidique intestinale (diminution des
concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles, test au
D-Xylose modérément perturbé). La biopsie de l’intestin grêle est
normale. Un lait sans protéines de lait de vache et enrichi en
triglycérides à chaînes moyennes est prescrit. A l’âge de
9 mois, Zohra est de nouveau hospitalisée devant la
persistance des symptômes. A l’examen clinique, l’abdomen est
ballonné, volumineux, souple et indolore, sans hépatosplénomégalie.
L’évolution psychomotrice est modérément retardée et on note une
amyotrophie débutante des 4 membres. L’hémogramme indique une
anémie normocytaire normochrome (Hb = 11,1 g/dL ; VGM = 83
fL ; CCHM = 31,2 g/dL) associée à une formule leucocytaire et
un chiffre de plaquettes normaux. Sur le frottis, on note la
présence d’hématies ponctuées, sans autre anomalie cytologique.
L’examen biochimique est particulièrement perturbé : fer
sérique = 0,39 mg/L (VR 0,6-2) et coefficient de saturation =
16 % (VR 30-40 %). Le cholestérol total, HDL-, et LDL-,
sont diminués mais les triglycérides sont dans les valeurs de
référence. Il existe une carence marquée en vitamine E (1 mg/L
pour des valeurs de référence entre 8 et 17 mg/L) et le
rapport vitamine E sur lipides est abaissé (0,5 pour une norme
supérieure à 1,5). Les vitamines A et D sont à la limite
inférieure. Le dosage de la stéatorrhée est ininterprétable, les
conditions de dosage n’étant pas respectées (régime
hypolidipidique). Enfin, il n’y a pas d’anomalie du chlore sudoral
ni de la trypsine immuno-réactive. En l’absence d’autre élément,
une anomalie du métabolisme des lipides est fortement
suspectée : soit une insuffisance pancréatique exocrine, soit
une hypobêtalipoprotéinémie. L’orientation diagnostique se fera en
fonction de l’évolution. Parallèlement, un traitement par
Creon® (pancréatine–mélange d’enzymes pancréatiques),
une supplémentation vitaminique au long cours et un régime pauvre
en graisses sont instaurés. Les examens réalisés pendant les années
suivantes ne font état d’aucune modification majeure du tableau
clinicobiologique.
A l’âge de 12 ans, l’examen des selles conclut à une
fonction pancréatique normale, malgré une stéatorrhée modérée. De
plus, la carence en vitamine E peine à se corriger et le
cholestérol total est toujours abaissé (les triglycérides restent
normaux). Enfin, il existe une diminution de l’ApoA1 et de l’ApoB
et l’électrophorèse des lipoprotéines met en évidence une
diminution des LDL. Ces éléments orientent le diagnostic vers un
trouble du transfert entérocytaire des lipides.
Quelques années plus tard, l’hémogramme réalisé fait état d’une
anémie microcytaire normochrome (Hb = 9,8 g/dL ; VGM = 69
fL ; CCHM = 33 g/dL) sans atteinte des autres lignées
sanguines. Sur le frottis, on note la présence de quelques hématies
particulièrement déformées, crénelées, identifiées comme des
acanthocytes et estimées à proportion de 5 % des hématies
totales (figure 1). C’est la
première fois que de telles déformations des hématies sont
remarquées sur les frottis sanguins de Zohra. Le diagnostic de
maladie d’Anderson sera étayé par l’aspect endoscopique typique de
« gelée blanche », par la présence de structures
lipidiques intra-entérocytaires de 2 types en microscopie
électronique (vacuoles libres et particules lipoprotéiniques), par
l’absence de chylomicrons après la charge orale en lipides.
Finalement, la mise en évidence d’une mutation du gène SARA2
confirmera le diagnostic de maladie d’Anderson.
Le point de vue du clinicien
La maladie d’Anderson (ou maladie de rétention des chylomicrons)
fait partie des hypocholestérolémies primaires, entité comprenant
également l’abêtalipoprotéinémie et l’hypobêtalipoprotéinémie
familiale. C’est une pathologie très rare, de transmission
autosomique récessive. Elle se caractérise par un tableau
clinico-biologique de malabsorption lipidique :
diarrhéeARRAY(0x1cf5b8) chroniqueARRAY(0x1cf5dc), stéatorrhée,
retard staturo-pondéral et parfois psychomoteur et symptômes
neurologiques, du fait d’une diminution importante des vitamines
liposolubles (A, D et surtout E) [1]. L’origine de cette pathologie
a été identifiée en 2003 par la présence d’une mutation du gène
SARA2, codant pour la protéine Sar1b, dont la fonction précise
demeure encore inconnue à ce jour [2]. Les protéines de la famille
Sar1 sont impliquées dans le transport intracellulaire des
chylomicrons dans l’entérocyte et participent à la fusion de la
vésicule de transport des chylomicrons avec l’appareil de Golgi.
Cette anomalie moléculaire aboutit à une accumulation lipidique
dans l’entérocyte par défaut de sécrétion de chylomicrons dans le
plasma. L’ApoB48 est absente du plasma, mais puisque la synthèse
hépatique d’ApoB est maintenue, les lipoprotéines de faible densité
(LDL) sont présentes [3]. Il n’y a pas de traitement spécifique de
cette pathologie. Un régime pauvre en graisses et une
supplémentation vitaminique sont généralement prescrits.
Le point de vue du biologiste
L’acanthocyte (spur cell pour les Anglo Saxons) correspond à une
hématie dite crénelée, par analogie à la feuille d’acanthe. En
effet, c’est une hématie présentant plusieurs spicules, parfois
renflés à leur extrémité, et irrégulièrement disposés à la surface
de la cellule. Ces spicules sont en nombre limité, entre 5 et 10
par cellule le plus souvent. Cette forme particulière d’hématie est
à différencier des échinocytes, autre type d’hématie crénelée (vide
infra). Il est très important de savoir distinguer l’une de l’autre
car, contrairement aux échinocytes (dont la présence sur le frottis
est dans la grande majorité des cas artefactuelle), l’observation
d’acanthocytes est toujours pathologique et peut s’observer dans
plusieurs circonstances aussi bien acquises qu’héréditaires (tableau 1).
L’observation d’acanthocytes est souvent liée à un contexte de
perturbations métaboliques, et en particulier de perturbations
lipidiques, qui sont à l’origine d’une perte de fluidité de la
membrane érythrocytaire, par modification du rapport cholestérol
libre/phospholipides. En effet, ces anomalies lipidiques
plasmatiques se répercutent dans la membrane érythrocytaire, ce qui
aboutit à une rigidification de la membrane et à des déformations
caractéristiques de celle-ci. Il est à noter que les acanthocytes
ne sont pas présents dans la moelle osseuse, ce qui suggère
fortement un mécanisme périphérique d’acquisition. Il existe
toutefois deux exceptions importantes, la neuro-acanthocytose (ou
chorée-acanthocytose) et le phénotype Mc Leod [4], dans lesquelles
ce sont vraisemblablement des anomalies protéiques cette fois, qui
induisent une perte de fluidité de la membrane
érythrocytaire : anomalies de la structure protéique liée à
une mutation de la choréine dans le cas de la neuro-acanthocytose
(bien que le mécanisme précis soit encore inconnu, la choréine
étant potentiellement impliquée dans le transport intracellulaire
des protéines) ; et absence de l’antigène Kx dans le phénotype
Mc Leod, induisant une expression réduite voire nulle des antigènes
du groupe Kell conduisant à une modification d’organisation
structurale de la membrane érythrocytaire. Enfin, la protéine
Band-3, pilier majeur de l’organisation structurale de la membrane
érythrocytaire, serait impliquée dans les mécanismes à l’origine de
changement de forme des érythrocytes (en acanthocytes ou en
échinocytes), du fait d’une modification de conformation [5].
La confusion avec les échinocytes, autre type d’hématie
déformée, est possible, d’autant plus qu’il existe une certaine
inter-relation entre les deux formes. C’est notamment pour cette
raison qu’il est généralement admis de considérer la présence
d’acanthocytes comme significative au-delà de 3 % des
hématies. Enfin, il convient de noter que la présence
d’acanthocytes est pratiquement toujours accompagnée
d’échinocytes ; l’inverse en revanche, n’est pas vrai. Les
échinocytes se différencient morphologiquement des acanthocytes par
la présence de spicules régulièrement disposées à la surface
érythrocytaire, et en nombre plus important, entre 10 et 40 par
cellule (figure 2). Dans la
très grande majorité des cas, la présence d’échinocytes est
artefactuelle, car inductible par une modification du pH ou par le
contact avec le verre ; on comprend alors aisément qu’une
mauvaise préparation du frottis sanguin (lors de la coloration ou
de l’étalement) peut conduire à l’observation de telles cellules.
Il faut toutefois mentionner quelques situations où la présence
d’échinocytes n’est pas un artefact : diminution des ions K+
intracellulaires, en cas d’urémie ou encore lors d’un déficit en
pyruvate kinase.
La proportion d’acanthocytes observés sur le frottis sanguin
varie selon la pathologie associée. Dans la neuro-acanthocytose ou
le syndrome McLeod, la présence de telles cellules est quasi
constante, mais en proportion extrêmement variable, de 5 à
50 % ; ces chiffres n’étant pas corrélés à la sévérité de
l’atteinte. Dans les troubles du transfert des lipides, leur
présence n’est pas systématique. Dans le cas de la maladie
d’Anderson, une acanthocytose est possible mais assez rare [1],
concernant le plus souvent une minorité d’hématies [6]. D’ailleurs
dans le cas de l’enfant Zohra, celle-ci n’a été notée qu’après
plusieurs années malgré les nombreux frottis sanguins régulièrement
réalisés. En revanche, dans les atteintes plus graves, telles que
l’abêtalipoprotéinémie et l’hypobêtalipoprotéinémie familiale, ce
signe est toujours présent mais, encore une fois, en proportion
variable (jusqu’à 50 % des hématies). Enfin, dans ce contexte
de perturbations métaboliques, l’hémolyse peut s’expliquer par le
déficit en vitamine E, ayant pour conséquence une moindre
protection contre les attaques radicalaires, oxydant les molécules
membranaires.
Tableau 1 Circonstances d’observation d’acanthocytes
sur un frottis sanguin
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Héréditaires
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Acquises
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- Abêtalipoprotéinémie
- Hypobêtalipoprotéinémie familiale
- Maladie de rétention des chylomicrons (maladie d’Anderson)
- Neuro-acanthocytose
- Phénotype Mc Leod et pathologies associées (GSC…)
- Phénotype Lutheran nul
- Mucoviscidose
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- Atteintes hépatiques (cirrhose alcoolique)
- Hypothyroïdie
- Troubles de l’absorption
- Malnutrition
- Anorexia nervosa
- Urémie
- Déficit en vitamine E
- Myélodysplasie
- Splénectomie
- Maladie cœliaque
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Références
1 Mignard S, Calon E, Hespel JP, Le Treut A. Un
bilan lipidique très perturbé. Ann Biol Clin (Paris) 2004 ;
62 : 330-3.
2 Charcosset M, Sassolas A, Peretti N,
et al. Anderson or chylomicron retention disease: molecular
impact of five mutations in the SAR1B gene on the structure and the
functionality of Sar1b protein. Mol Genet Metab 2008 ;
93 : 74-84.
3 Tarugi P, Averna M, Di Leo E, et al.
Molecular diagnosis of hypobetalipoproteinemia : an ENID
review. Atherosclerosis 2007 ; 195 : e19-e27.
4 Rampoldi L, Danek A, Monaco AP. Clinical
features and molecular bases of neuroacanthocytosis. J Mol Med
2002 ; 80 : 475-91.
5 Wong P. A basis of the acanthocytosis in inherited and
acquired disorders. Med Hypotheses 2004 ; 62 : 966-9.
6 Georges A. Les hypocholestérolémies génétiques par
malabsorption lipidique : étude de 7 cas dont 3 maladies
d’Anderson et une nouvelle mutation du gène SARA2. Thèse de
Médecine, Nancy I, 2008.
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