ARTICLE
Auteur(s) : R
Zerifi1, A Bahlous2, O
Marakchi2, M Daudon3, Z Bartagi1,
J Abdelmoula2
1Centre national de la médecine et des sciences du
sport, Tunis, Tunisie
2Service de biochimie, Hôpital Charles Nicolle, Tunis,
Tunisie
3Service de biochimie A, Hôpital Necker, Paris
Article reçu le 20 Juin 2007, accepté le 22 Septembre 2007
Le syndrome métabolique, encore appelé syndrome X ou syndrome
polymétabolique est actuellement un problème de santé publique
majeur. Il est bien établi que les sujets atteints de ce syndrome
sont exposés à un risque trois fois plus élevé de subir une crise
cardiaque ou un accident vasculaire cérébral par rapport à ceux qui
en sont indemnes [1]. Par ailleurs, le risque de développer une
maladie lithiasique est plus important chez ces patients.
Plusieurs définitions du syndrome métabolique ont été proposées
par plusieurs auteurs et organismes scientifiques : Kylin
(1920), Vague (1947), Reaven (1988), l’Organisation mondiale
de santé (OMS) en 1998, l’European group for the study of insulin
resistance (EGIR) en 1999 et le National cholesterol education
program (NCEP) en 2001. Ces définitions se différencient non
seulement par leurs composants mais également par les seuils des
paramètres choisis [1-4]. En 2005, la nouvelle définition de la
Fédération internationale de diabète (FID) [1] tient compte de
l’évidence croissante de l’obésité abdominale. Selon cette nouvelle
définition, une augmentation du tour de taille, mesure indirecte
bien acceptée de l’adiposité abdominale, constitue un élément
nécessaire au diagnostic du syndrome métabolique ; ainsi,
cette dernière définition associe la présence d’un tour de taille
élevé avec celle d’au moins deux autres facteurs parmi ceux
indiqués dans le tableau 1 [1].
Physiopathologie du syndrome métabolique
Bien que la base moléculaire sous-tendant le syndrome métabolique
demeure incomplètement élucidée, la mise en évidence récente de
multiples sécrétions peptidiques par le tissu adipeux a permis de
placer l’adipocyte au centre du processus aboutissant à
l’expression clinique des différents désordres de ce syndrome [5].
Le sujet obèse, de par sa plus grande masse adipeuse, sera par
conséquent prédisposé à une dysfonction sécrétoire de l’adipocyte.
Plusieurs gènes responsables du surpoids ont été récemment
identifiés [6-9] ; cette prédisposition génétique est
amplifiée par des facteurs environnementaux dont l’importance
croissante au sein des différents groupes de populations explique
la progression du syndrome métabolique dans de nombreux pays du
monde. Ces facteurs associent une alimentation hypercalorique riche
en matière grasse et en sucres d’absorption rapide avec une
activité physique insuffisante.
Obésité abdominale
La topographie de distribution des masses grasses joue un rôle
important dans l’apparition des risques métaboliques et
cardiovasculaires chez l’homme [10]. En effet, c’est l’obésité
abdominale (obésité androïde) qui est associée à ce risque
contrairement à l’obésité des hanches (obésité gynoïde) [11]. Ceci
a été confirmé par de nombreuses études épidémiologiques au cours
des dix dernières années [12, 13]. Parmi les adipocytes abdominaux,
ce sont les adipocytes omentaux (adipocytes de l’épiploon) qui sont
les plus concernés. Ainsi, la mesure du tour de taille devient une
mesure anthropométrique très utile en plus de l’index de masse
corporelle (IMC).
La dysrégulation du métabolisme lipidique induite par
l’accumulation de tissu adipeux conduit au développement d’une
insulino-résistance, dont les conséquences métaboliques sont au
cœur du processus évolutif du syndrome métabolique.
Tableau 1 Les critères du syndrome métabolique selon la
Fédération internationale de diabète (2005).
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Tour de taille élevé
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≥ 94 cm chez l’homme et ≥ 80 cm chez la femme
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Glycémie veineuse augmentée
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Glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L (1 g/L) ou diabète de type 2
diagnostiqué précédemment
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Triglycérides élevés
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- ≥ 1,7 mmol/L (> 1,5 g/L)
- ou traitement spécifique de ce trouble lipidique
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Faible concentration d’HDL-cholestérol
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- < 1,03 mmol/L (< 0,4 g/L) chez l’homme
- < 1,29 mmol/L (< 0,5 g/L) chez la femme
- ou traitement spécifique de ce trouble lipidique
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Hypertension artérielle
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Pression systolique : ≥ 130 mmHg ou pression
diastolique : ≥ 85 mmHg ou traitement d’une hypertension
diagnostiquée précédemment
|
Résistance à l’insuline
La résistance à l’insuline se définit comme un état de diminution
de la réponse cellulaire et tissulaire à l’hormone en présence
d’une concentration normale d’insuline ou comme une réponse normale
au prix d’une insulinémie élevée. En effet, tant que la sécrétion
bêta pancréatique est suffisante pour contrer la résistance à
l’insuline, la glycémie reste normale ou modérément altérée. Ainsi,
le syndrome métabolique se traduit biologiquement par une
hyperinsulinémie et une altération de la tolérance au glucose dont
l’évolution se fait vers un diabète de type 2 lorsque les capacités
sécrétoires du pancréas sont dépassées. Cet état de résistance à
l’insuline, au premier plan dans le syndrome métabolique, a été
proposé comme étant l’altération centrale responsable, non
seulement des troubles de la tolérance au glucose, mais également
des autres anomalies métaboliques touchant en premier lieu le foie
et les muscles [3, 13].
Lipolyse et dyslipidémie
Les anomalies lipidiques du syndrome métabolique se caractérisent
par une augmentation des triglycérides, une diminution du
HDL-cholestérol et des anomalies qualitatives des LDL qui
deviennent petites et denses [3]. En effet, le métabolisme
lipidique est influencé par la différence de sensibilité aux
processus contrôlant la lipogenèse des adipocytes sous-cutanés et
viscéraux. Ces processus sont gérés par les catécholamines et
l’insuline. Plusieurs travaux ont montré que, chez le sujet normal,
les catécholamines ont un effet lipolytique plus puissant sur les
adipocytes viscéraux que sur les adipocytes sous-cutanés. Cette
variabilité de réponse peut s’expliquer par la nette différence
existant entre le niveau d’expression des récepteurs des adipocytes
β1 et β2 stimulant la lipolyse et α2 adrénergiques inhibant la
lipolyse. Contrairement aux adipocytes sous-cutanés, les adipocytes
viscéraux (omentaux en particulier) ont une réponse β adrénergique
majorée du fait d’une forte densité des β récepteurs. Il y a ainsi
une production accrue d’acides gras libres (AGL) et de glycérol à
partir des triglycérides (TG) [14].
De plus, l’insuline joue un rôle essentiel dans le contrôle de
la biodisponibilité des AGL ; en régulant l’activité de la
lipoprotéine lipase, l’insuline inhibe la lipolyse et réduit
l’afflux des AGL ; en stimulant la ré-estérification des AGL
en TG, elle augmente les capacités de stockage des graisses par les
adipocytes. Les effets antilipolytiques de l’insuline et la
ré-estérification des AGL sont réduits dans les adipocytes omentaux
par rapport aux adipocytes sous-cutanés.
Au cours du syndrome métabolique, la libération accrue d’AGL et
de glycérol favorise au niveau hépatique la synthèse des
lipoprotéines de très faible densité very low density lipoprotéines
(VLDL) et par conséquent l’hypertriglycéridémie, ainsi que la
néoglucogenèse et son corollaire, l’hyperglycémie. Au niveau du
muscle, les AGL entraînent une résistance à l’insuline du fait de
leur utilisation préférentielle par rapport au glucose.
L’expansion des tissus adipeux périphériques, plus aptes à
stocker ces AGL et se caractérisant par une bonne réponse
insulinique avec une réponse lipolytique limitée, pourrait être
associée à des effets protecteurs vis-à-vis de l’installation de
troubles métaboliques. Elle peut vraisemblablement différer
l’apparition ou protéger contre l’envahissement lipidique du foie,
du pancréas et du muscle squelettique et maintenir des taux
plasmatiques d’AGL bas.
Participation des différentes adipokines dans le syndrome
métabolique
Le tissu adipeux, l’endothélium vasculaire et les cellules
inflammatoires des espaces sous-endothéliaux produisent plusieurs
peptides appelés adipokines (cytokines, facteurs de croissance,
hormones). Ces peptides, sécrétés dans la circulation, jouent un
rôle local auto-paracrine. Un nouvel éclairage sur la
physiopathologie du syndrome X est apporté par la découverte de
l’effet physiologique de ces peptides. Il s’agit en particulier de
la leptine, du tumor necrosis factor-α (TNFα), de l’interleukine 6,
de l’adiponectine et de la résistine. D’autres adipokines, telles
que l’angiotensinogène ou l’inhibiteur 1 anti-activateur du
plasminogène (PAI-1), font l’objet de nombreuses recherches mais
leur impact sur l’inflammation et l’insulino-résistance reste à
préciser [5].
La leptine
Son expression varie en fonction du site adipeux considéré. Elle
est plus importante dans le tissu adipeux sous-cutané par rapport
au tissu adipeux viscéral chez l’homme [5]. Les concentrations
plasmatiques de leptine et l’expression de son ARNm dans le tissu
adipeux sont étroitement associées au degré d’obésité, ce qui fait
de la leptine un véritable indicateur de la masse adipeuse,
essentiellement sous-cutanée (80 %) [5]. Bien que l’effet
biologique principal de la leptine intervienne au niveau du système
nerveux central dans le contrôle de la prise alimentaire, il existe
une relation entre la leptinémie et un état sub-inflammatoire
chronique dans l’obésité, ce qui suggère d’autres effets
biologiques périphériques possibles de l’hormone associés à sa
nature, apparentée à celle des cytokines [14, 15].
L’adiponectine
C’est une hormone adipocytaire qui joue un rôle important dans la
pathogenèse de l’insulino-résistance. L’adiponectine réduit
l’insulino-résistance en favorisant la réduction de la teneur en
triglycérides du foie et des muscles par l’intermédiaire de
molécules qui augmentent l’utilisation des lipides par les tissus.
Il a été montré qu’une expression réduite de l’adiponectine est
corrélée à l’insulino-résistance chez les souris obèses et que
l’administration conjointe d’adiponectine et de leptine permettait
de faire disparaître l’insulino-résistance induite par l’obésité
[16]. De plus, l’adiponectine active deux types de récepteurs
appelés AdipoR1 présents dans la plupart des cellules, mais
particulièrement au niveau du muscle squelettique et AdipoR2
présents au niveau du foie. La stimulation de ces récepteurs
active, entre autres, la voie de signalisation de l’adénosine
monophosphate kinase (AMPK) qui elle-même stimule l’utilisation de
glucose par les tissus périphériques et diminue sa production
hépatique. L’adiponectine agirait sur la production hépatique de
glucose, en diminuant l’expression des ARNm de deux enzymes
essentielles de la néoglucogenèse : la phosphoénolpyruvate
carboxykinase et la glucose-6-phosphatase [17]. De plus, elle
pourrait contribuer à diminuer la réponse inflammatoire induite par
le TNFα. En revanche, le TNFα et l’IL-6 diminuent l’expression de
l’adiponectine dans les adipocytes [5, 14]. Le taux d’adiponectine
circulant est réduit chez l’obèse et chez les patients ayant un
diabète de type 2 avec des pathologies coronariennes. Elle est
corrélée négativement avec l’IMC.
Le tumor necrosis factor-α (TNFα)
Il est extrêmement faible dans le tissu adipeux quel que soit le
tissu considéré, et il n’est pas modifié en cas d’obésité [18].
D’après des travaux récents [5, 14], des macrophages
s’accumuleraient dans le tissu adipeux au cours du développement de
la masse grasse chez l’homme avant l’apparition de
l’insulino-résistance. Ils pourraient contribuer, par leur activité
sécrétoire, représentée en particulier par le TNFα et d’autres
cytokines, à la genèse de l’insulino-résistance. Parmi les effets
métaboliques de cette cytokine, ont été rapportés une hyperglycémie
et une augmentation des AGL et des TG ainsi qu’une augmentation de
l’ACTH et des catécholamines. Le TNFα pourrait être à l’origine
d’une résistance à l’insuline en entraînant une phosphorylation
anormale de l’insulin receptor substrate (IRS-1) [5, 14].
L’interleukine-6 (IL-6)
C’est une hormone sécrétée par le tissu adipeux viscéral. Sa
production augmente avec l’IMC et diminue après une perte de poids
[19]. L’IL-6 produite est délivrée directement au foie, via la
veine porte. Elle pourrait contribuer au syndrome métabolique en
augmentant la production de VLDL et la synthèse de protéines de la
phase aiguë de l’inflammation [14].
La résistine
C’est une hormone sécrétée par les adipocytes. Il a été démontré
que cette hormone est impliquée dans l’insulino-résistance chez les
rongeurs et qu’elle inhibe la captation du glucose dans le muscle
squelettique de certains modèles animaux [20]. Chez l’homme, les
taux de résistine plasmatique sont corrélés aux taux des marqueurs
de l’inflammation, indépendamment de la protéine C-réactive (CRP).
Sa contribution dans l’insulino-résistance est encore débattue [5,
14].
Le plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
Inhibiteur physiologique de l’activation du plasminogène, il joue
un rôle essentiel dans le contrôle du système fibrinolytique.
L’expression accrue de PAI-1 est un facteur de risque
cardiovasculaire, en particulier chez les patients
insulino-résistants. Sa synthèse est modulée par divers agents tels
que le TNFα, l’IL-1 et l’angiotensinogène II [5, 14].
L’angiotensinogène
Il est exprimé dans l’adipocyte. Le tissu adipeux, plus
particulièrement omental, semble exprimer des taux élevés
d’angiotensinogène, en particulier chez les obèses, ce qui
expliquerait l’activation du système rénine-angiotensine et
l’hypertension artérielle observée chez ces patients [5, 14].
Hypertrophie du tissu adipeux et réaction inflammatoire
L’obésité est associée à une réponse inflammatoire chronique,
caractérisée par une production anormale d’adipokines et
l’activation des voies de signalisation pro-inflammatoires, se
traduisant par une induction des marqueurs plasmatiques de
l’inflammation. À l’inverse, une réduction pondérale est associée à
une normalisation de ces marqueurs de l’inflammation. Cette
association n’est pas fortuite. En effet, il a démontré dans
plusieurs modèles animaux, que ces phénomènes inflammatoires sont
liés de façon causale à l’obésité et à ses co-morbidités, telles
que l’insulino-résistance, le diabète de type 2 et certaines
pathologies cardiovasculaires [5, 14].
Un faisceau d’arguments suggère l’existence d’une inflammation à
bas bruit au cours de l’obésité, avec une élévation des
concentrations plasmatiques de CRP, de TNFα, d’IL-6 et d’autres
marqueurs de l’inflammation. L’IL-6, une cytokine
pro-inflammatoire, stimule la production hépatique de CRP, ce qui
explique l’association observée entre l’élévation du contenu en
IL-6 du tissu adipeux et l’élévation de la CRP chez les individus
obèses.
Il existe aussi une corrélation entre l’IMC et la valeur de la
CRP chez des individus en bonne santé. Par ailleurs, une valeur
augmentée de CRP chez un individu obèse majore d’au moins deux fois
le risque de survenue de diabète de type 2 dans les trois ou quatre
ans qui suivent.
De plus, en situation d’hypertrophie adipocytaire, la sécrétion
locale de chimiokines et de cytokines pro-inflammatoires induit un
recrutement de cellules macrophagiques qui vont amplifier cette
sécrétion : TNFα, IL-6, l’interleukine 1-β en particulier [5,
14].
L’hypertension artérielle
L’hyperinsulinémie résultant de la résistance à l’insuline peut
rendre compte des mécanismes physiopathologiques qui conduisent à
l’hypertension. En effet, l’hyperinsulinémie peut augmenter la
pression artérielle par plusieurs mécanismes : stimulation de
la réabsorption tubulaire de sodium, activation du système nerveux
adrénergique, stimulation de la croissance des cellules musculaires
lisses et altération du passage ionique transmembranaire. Ces
effets s’ajoutent à celui de l’angiotensinogène produit en
abondance par le tissu adipeux des sujets obèses [21]. Tous ces
mécanismes peuvent être associés et contribuent à l’augmentation de
la pression artérielle au cours du syndrome métabolique. Cependant,
malgré les nombreux travaux relatifs à ce sujet, les relations
physiopathologiques entre insulino-résistance et hypertension
artérielle restent encore discutées.
Rôle de l’acide urique
L’acide urique est le produit final du catabolisme peroxysomal des
purines. Filtré par le glomérule, l’acide urique est l’objet d’un
transport rénal très actif dans le tube proximal, comportant une
réabsorption presque complète, suivie d’une sécrétion tubulaire et
d’une nouvelle réabsorption post-sécrétoire. Chez les sujets obèses
qui présentent un syndrome métabolique, on observe une diminution
de l’excrétion rénale d’acide urique, ce qui conduit
corrélativement à une élévation de l’uricémie [22]. La prévalence
élevée de cette anomalie dans le syndrome métabolique en fait un
marqueur de plus en plus étudié, en particulier à cause de son
implication dans le stress oxydant et l’état inflammatoire qui sont
associés à ce syndrome [23, 24].
Influence des perturbations métaboliques du syndrome X sur la
lithogenèse
L’obésité, la résistance à l’insuline et l’hypertension artérielle,
critères essentiels du syndrome métabolique, engendrent des
perturbations métaboliques qui vont créer les conditions d’une
sursaturation urinaire en plusieurs composés promoteurs de la
lithogenèse.
Généralités sur la lithogenèse
La lithogenèse est l’ensemble des processus qui conduisent à la
formation d’un calcul dans l’appareil urinaire. Elle comporte
plusieurs étapes : la sursaturation des urines, la germination
des cristaux, leur croissance, leur agrégation, leur rétention et
enfin la croissance du calcul. De nombreuses molécules inhibitrices
d’une ou plusieurs de ces étapes influencent grandement le
processus lithiasique.
Sursaturation et cristallisation
La sursaturation des urines est le mécanisme fondamental de
l’apparition des germes cristallins. Elle résulte d’un excès de
concentration des promoteurs de la lithogenèse, c’est-à-dire des
substances urinaires ionisées capables de cristalliser, soit
seules, soit par associations de plusieurs espèces ioniques,
lorsque leur concentration molaire est supérieure à la capacité
solubilisante de l’urine (tableau 2). La saturation se définit comme la
concentration maximale d’un soluté au-delà de laquelle toute
nouvelle fraction de la substance ajoutée reste insoluble. Cette
concentration définit le produit de solubilité (PS) de la substance
considérée. Aucune nucléation ne peut se produire lorsque la
concentration du soluté lithogène est inférieure à son PS. Toute
concentration de la substance au-dessus du PS définit l’état de
sursaturation. Une substance sursaturée peut cristalliser, mais
plus ou moins rapidement selon sa nature et son niveau de
sursaturation. Certaines molécules ont une sursaturation très
fortement dépendante du pH des urines, comme l’acide urique, les
urates et les phosphates, alors que d’autres y sont moins
sensibles, comme l’oxalate de calcium. Le niveau de sursaturation
est étroitement dépendant du débit urinaire du soluté, du volume de
la diurèse et, pour les espèces qui y sont sensibles, du pH
urinaire [25].
D’autres facteurs physico-chimiques influencent la
cristallisation, en particulier la force ionique urinaire.
Tableau 2 Promoteurs et inhibiteurs de la
cristallisation.INH : inhibiteurs ; FPM : faible
poids moléculaire ; N : nucléation ; C :
concrétion ; Ag : agrégation ; Ad :
adhésion.
Influence du pH urinaire sur la lithogenèse
Le pH urinaire joue un rôle essentiel dans l’ionisation des
molécules impliquées dans la lithogenèse. Un pH acide (< 5,3)
favorise la précipitation de l’acide urique tandis qu’un pH moins
acide (5,3 – 5,8) est souvent associé à des cristalluries mixtes
faites tantôt d’acide urique, tantôt d’oxalate de calcium, tantôt
du mélange des deux espèces cristallines. Un pH supérieur à 6
s’accompagne, spontanément, de la précipitation de phosphate de
calcium carbonaté sous forme cristalline (carbapatite) ou amorphe
(phosphate amorphe de calcium carbonaté), tandis qu’un pH supérieur
à 8 entraîne la précipitation du phosphate ammoniaco-magnésien et
de l’urate d’ammonium (figure 1). L’oxalate
de calcium dont la solubilité est peu dépendante du pH peut être
observé aussi bien en urine acide qu’en urine alcaline [25], mais
certaines substances de l’urine, sensibles au pH, comme le citrate,
sont capables de complexer le calcium plus efficacement en urine
alcaline, ce qui tend à diminuer la cristallisation oxalocalcique.
Inhibiteurs de cristallisation
Les urines contiennent normalement des substances nommées
« inhibiteurs de la cristallisation » capables de
s’opposer aux conséquences de la sursaturation. Chez les sujets
lithiasiques, ces substances sont présentes mais paraissent moins
efficaces pour empêcher la formation de cristaux, soit parce
qu’elles sont présentes en quantité insuffisante, soit parce
qu’elles sont structuralement modifiées, ce qui altère leur
efficacité [25]. Ces inhibiteurs comportent non seulement des
molécules capables d’empêcher la formation des cristaux mais aussi
des substances qui peuvent s’opposer à leur évolution (croissance,
agrégation, adhésion à l’épithélium…). On distingue les inhibiteurs
de faible poids moléculaire (magnésium, citrate, pyrophosphate…) et
les inhibiteurs macromoléculaires (glycosaminoglycanes,
glycoprotéines, ostéopontine, etc.) [25].
Lithiase rénale, suralimentation et surpoids
Des études ont montré une augmentation de l’incidence des calculs
avec les excès alimentaires et la surcharge pondérale aussi bien
chez les hommes que chez les femmes [26-28]. Dans une étude
prospective publiée en 2005 [26], Taylor et al. ont démontré qu’il
existe une relation entre le risque de formation de calcul et
l’augmentation de l’IMC qui serait en rapport avec une excrétion
urinaire accrue des oxalates et des urates. En Californie, Powell
et al. [29] ont observé que les sujets obèses avaient une excrétion
urinaire accrue d’acide urique et de phosphate, mais aussi
d’oxalate. De plus, l’excès d’apport en protéines animales,
constaté chez de nombreux lithiasiques, est propice à une
augmentation de l’uricurie et à une diminution du pH urinaire [30].
Par ailleurs, l’élévation du glucose plasmatique observée chez
les obèses peut affecter le métabolisme du calcium ; en effet,
il a été démontré que l’excrétion urinaire du calcium augmente avec
celle des apports en sucres raffinés. Or, l’hypercalciurie est l’un
des principaux facteurs de risque de lithiase oxalocalcique
[30].
Rôle du syndrome métabolique et de l’insulino-résistance
Il a été prouvé que l’insuline agit sur le rein à plusieurs
niveaux :
- – elle stimule la production d’ammonium à partir de la
L-glutamine dans le tube proximal [31] ;
- – elle augmente la réabsorption du sodium et de l’acide
urique dans le tube proximal, favorisant la baisse de la natriurèse
et de l’excrétion urinaire de l’acide urique et l’élévation de
l’uricémie [32].
La principale conséquence rénale de l’insulinorésistance,
induite par le syndrome métabolique, est un déficit de la
production et de l’excrétion des ions ammonium qui entraîne la
baisse du pH urinaire et, partant, une diminution de la solubilité
de l’acide urique [30, 31, 33]. Ce défaut d’ammoniogenèse rénale
relève de deux mécanismes [34, 35] :
- – le taux élevé des AGL circulant altère l’utilisation,
par les tubes proximaux, de la glutamine nécessaire à
l’ammoniogenèse,
- – en raison de l’insulino-résistance, l’insuline devient
inefficace sur l’échangeur Na+/H+ du tube
proximal, important pour le transfert d’ions ammonium dans la
lumière tubulaire.
Ainsi, chez les lithiasiques uriques l’excrétion nette d’acide
s’élève pour compenser le déficit de l’ammoniurie et entraîne une
augmentation de l’acidité titrable et une baisse de la citraturie
[22, 31]. Par ailleurs, Sakhaee et al. [22] ont montré que la
plupart des lithiasiques uriques en surpoids avaient à la fois un
trouble de l’acidification rénale et une diminution de l’excrétion
fractionnelle de l’acide urique avec une hyperuricémie ;
la lithiase urique serait la conséquence de l’acidification
urinaire. Ainsi, plusieurs études ont mis en évidence la prévalence
accrue de la lithiase urique chez les lithiasiques en surcharge
pondérale ou obèses [36, 37].
Le défaut d’ammoniogenèse rénale est très répandu chez les
sujets âgés, ce qui explique la fréquence élevée de lithiase urique
chez les sujets de plus de 60 ans, alors que leur IMC est plus
faible que chez les lithiasiques uriques plus jeunes [37]. Cette
anomalie est probablement liée à une insulino-résistance liée à
l’âge, sachant que 35 % des sujets âgés de 65 ans ou plus
avaient un syndrome métabolique dans une étude épidémiologique
récente réalisée aux États-Unis [23]. Un déclin des fonctions
mitochondriales expliquerait cette insulino-résistance liée à l’âge
[38].
Toutes les altérations des fonctions tubulaires induites par
l’insulino-résistance associée à l’obésité et aux troubles
métaboliques qui en résultent favorisent électivement la formation
des calculs uriques ou des calculs mixtes oxalo-uriques en raison,
principalement, de l’abaissement du pH urinaire et ce, malgré une
uricurie généralement normale [33].
Lithiase et diabète
En 2001, Daudon et Jungers rapportaient une prévalence élevée de
calculs d’acide urique chez les lithiasiques diabétiques par
rapport aux lithiasiques non diabétiques [39]. Les auteurs
attiraient l’attention sur le fait que, parmi les lithiasiques
diabétiques, les femmes semblaient plus exposées que les hommes à
ce type de lithiase. En 2003, Pak et al. confirmaient le
pourcentage spécialement élevé des calculs uriques chez les sujets
ayant un diabète de type 2, ce dernier constituant un facteur
majeur indépendant de lithiase urique avec le surpoids et l’obésité
comme facteurs de risque supplémentaires [40]. De fait, la
prévalence du diabète de type 2 est quatre fois plus élevée chez
les lithiasiques uriques que chez les lithiasiques calciques [32].
Cela peut s’expliquer par la modification de l’excrétion de l’acide
urique chez les diabétiques de type 2 présentant une lithiase
urique. En effet, ces patients, contrairement à ceux qui
présentaient un syndrome métabolique sans diabète, avaient une
uricurie normale ou élevée due à une augmentation de l’excrétion
fractionnelle de l’acide urique, accompagnée corrélativement d’une
baisse de l’uricémie. Par ailleurs, ces patients conservaient,
comme les porteurs d’un syndrome métabolique, une hyperacidité
urinaire. La conjonction d’un pH urinaire acide et d’une excrétion
augmentée d’acide urique créait ainsi un risque accru de
cristallisation de l’acide urique [32]. Cependant, le rôle d’un
défaut d’ammoniogenèse rénale dans l’hyperacidité des urines n’est
pas clair. En effet, dans une étude récente, Cameron et al. ont
montré que l’excrétion de l’ammonium augmentait normalement avec
une charge alimentaire acide chez le diabétique de type 2
contrairement à ce que l’on observe chez les obèses présentant un
syndrome métabolique sans diabète [41]. L’analyse infrarouge des
calculs développés chez des patients diabétiques a mis en évidence
une autre particularité. Alors que la proportion des lithiases de
whewellite (oxalo-dépendantes) ne diminuait pas, on observait une
baisse significative des calculs de weddellite
(calcium-dépendants), suggérant une baisse de la calciurie chez ces
patients [39].
Lithiase et hypertension artérielle
La lithiase urinaire et l’hypertension artérielle sont des maladies
hétérogènes d’origine multifactorielle. Une association entre ces
deux affections a été suggérée par de nombreuses études conduites
aussi bien chez l’animal que chez l’homme.
Dans l’étude de Borghi et al., les facteurs de risque de
lithiase retrouvés chez les patients hypertendus sont l’excès
pondéral et la présence d’anomalies urinaires, en particulier
l’hypercalciurie, l’hyperoxalurie, l’hyperuricurie et l’émission
d’urine sursaturée en oxalate de calcium [42].
Conclusion
Le syndrome métabolique, en pleine expansion dans tous les pays
industrialisés, est l’expression de modifications multiples et
complexes du métabolisme glucido-lipidique génératrices de
pathologies cardio-vasculaires et rénales. Son expression clinique
la plus apparente est l’excès pondéral, associé à des modifications
tensionnelles et à une dyslipidémie. La résistance à l’insuline,
qui se développe au cours de ce syndrome entraîne des modifications
métaboliques majeures et le déplacement des équilibres tant au
niveau de la cellule elle-même que de l’organisme dans sa
globalité. Ses conséquences sur l’ammoniogenèse rénale et les
transports rénaux de l’ammonium et de l’acide urique en font aussi
une cause de lithiase urinaire. Le défaut d’ammoniogenèse rénale
induit par la résistance des cellules rénales à l’insuline entraîne
une hyperacidité urinaire qui favorise la cristallisation de
l’acide urique, même en présence d’une uricurie normale, voire
diminuée. Chez les patients en surpoids ou obèses, les apports
alimentaires excessifs en protéines animales tendent à la fois à
abaisser le pH urinaire par l’augmentation de l’excrétion urinaire
de phosphates et à augmenter l’uricurie, constituant ainsi un
facteur favorisant la sursaturation en acide urique. De plus,
l’excrétion accrue de protons par le rein entraîne une diminution
de la réabsorption du calcium, augmentant ainsi la sursaturation
oxalocalcique. Tous ces facteurs expliquent le profil
épidémiologique particulier de la lithiase urinaire chez ces
patients, profil caractérisé à la fois par une augmentation de la
fréquence de la lithiase et par une proportion anormalement élevée
de calculs d’acide urique. La prévention des lithiases liées au
syndrome métabolique repose sur les mesures habituellement
recommandées aux patients lithiasiques : réduction des apports
caloriques, en protéines animales et en sucres raffinés associée à
une augmentation des apports liquidiens pour atteindre une diurèse
de deux litres par jour. La découverte d’une lithiase urique chez
un sujet en surpoids doit inciter à contrôler son statut glycémique
et lipidique, ainsi que sa tension artérielle à la recherche d’un
syndrome métabolique, voire d’un diabète dont les facteurs de
risque cardiovasculaires, qui font toute la gravité de cette
pathologie, doivent être évalués et traités.
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