ARTICLE
Auteur(s) : J
Gérard1, B Berdin2, G
Portier3, A Godon1, A
Tessier-Marteau1, F Geneviève1, M
Zandecki1
1Laboratoire d’hématologie biologique, Centre
hospitalo-universitaire, Angers
2Département de biologie, Centre hospitalier, Laval
3Service de chirurgie viscérale, Centre hospitalier,
Laval
Article reçu le 6 Juin 2007, accepté le 27 Juillet 2007
L’observation 1
Un homme de 75 ans est hospitalisé pour hyperthermie
(38 °C), asthénie et lombalgies bilatérales. Il a comme
antécédent notable une neurofibromatose de Recklinghausen
diagnostiquée 20 ans auparavant. L’examen clinique est sans
particularité et il n’y a pas de point d’appel infectieux évident.
L’hémogramme montre une hyperleucocytose (25 G/L) avec
polynucléose neutrophile (14 G/L), monocytose (3 G/L),
érythromyélémie (3 % d’érythroblastes et 8 % de
granulocytes immatures), 5 % de blastes et une thrombopénie
(96 G/L). L’anémie est initialement absente
(hémoglobine = 13,5 g/dL ; N = 13-17 g/dL). Dans les
jours suivants, l’état du patient se dégrade et nécessite le
transfert en réanimation médicale. On observe des crépitants
bilatéraux des bases pulmonaires et une hépato-splénomégalie, et
sur le plan biologique on trouve une augmentation des phosphatases
alcalines sériques (PAL = 780 UI/L ; N = 33-125 UI/L), de la
gamma glutamyl transpeptidase (880 UI/L ; N = 11-69 UI/L) et
des lactates déshydrogénases (LDH = 2 800 UI/L ; N = 210-390
UI/L), avec une discrète cytolyse hépatique (ALAT = 88 UI/L ;
N = 12-60 UI/L ; ASAT normales). Une anémie apparaît en
quelques jours (hémoglobine = 9,4 g/dL) en partie liée à
l’hémodilution secondaire au remplissage vasculaire. La ponction
sternale est réalisée et le myélogramme montre des altérations
morphologiques majeures des cellules myéloïdes, avec contour
indistinct, taille réduite, noyau lytique et cytoplasme en
dégénérescence (figure
1A et B). Les quelques cellules identifiables correspondent
à des blastes d’aspect monocytoïde : l’aspect oriente vers un
état de nécrose médullaire (NM) dans le cadre d’une probable
leucémie aiguë monocytaire. L’évolution sur le plan hématologique
est marquée par une augmentation rapide de la leucocytose (de 13 à
84 G/L en 6 jours), constituée majoritairement de monoblastes
(figure 2),
et d’une majoration des cytopénies. Un traitement par
Hydrea® est débuté immédiatement, mais la détresse
respiratoire s’aggrave et l’évolution devient progressivement
défavorable avec décès 20 jours après le début de
l’hospitalisation.
L’observation 2
Un homme de 28 ans, sans antécédent particulier, consulte un
gastro-entérologue pour douleur épigastrique résistant aux
inhibiteurs de la pompe à protons. Une gastroscopie et une biopsie
gastrique sont réalisées et permettent le diagnostic
d’adénocarcinome peu différencié à cellules indépendantes. L’examen
clinique montre également de nombreuses adénopathies évocatrices de
métastases ganglionnaires. L’hémogramme est normal. Un site
implantable sous-cutané est installé en prévision d’une
chimiothérapie. Trois jours plus tard, alors que la chimiothérapie
n’a pas encore débuté, le patient est hospitalisé pour l’apparition
d’un hématome au niveau du bras et de l’épaule gauches.
L’hémogramme montre une anémie modérée
(hémoglobine = 11,5 g/dL) et une thrombopénie (74 G/L ;
N = 150-400 G/L). Les LDH sont très élevés (2 875 UI/L) et les PAL
discrètement augmentés (146 UI/L). Le taux de prothrombine abaissé
(38 %), le facteur V à 32 % (N = 70-130 %), et le
fibrinogène à 0,6 g/L (N = 2-4 g/L) orientent vers une
coagulation intravasculaire diffuse. Le myélogramme est richement
cellulaire, mais toutes les cellules sont
inidentifiables. L’aspect est celui d’une NM (figure 3A et B),
probablement dans le cadre d’une dissémination de la maladie
initiale, bien que l’examen attentif des frottis ne permette pas
d’affirmer avec certitude la présence d’amas métastatiques.
L’évolution est rapidement défavorable, avec défaillance
polyviscérale et aggravation des cytopénies : malgré la mise
en place d’une réanimation adaptée le décès du patient survient
7 jours après son admission au centre hospitalier.
Commentaires
La NM répond à la définition de « nécrose extensive du tissu
myéloïde et du stroma médullaire dans de larges régions de la
moelle osseuse hématopoïétique ». C’est sur l’examen de la
moelle osseuse (ponction ou biopsie) que le diagnostic sera évoqué.
Selon les séries, sa prévalence a été rapportée comme variant de
0,3 à 37 % [1-4], mais cette grande amplitude s’explique en
premier lieu par les critères de définition retenus, et notamment
l’importance de son extension au sein du tissu myéloïde. La
première étude documentée sur le sujet avait montré que chez 316
patients décédés de leucémie aiguë l’interprétation initiale de la
biopsie ostéomédullaire n’avait reconnu cette nécrose que dans 4
cas (1,3 %), mais que la relecture histologique retrouvait des
foyers de nécrose dans 34 cas (10,7 %) [5]. La population
étudiée a également son importance : les prélèvements
autopsiques montrent plus fréquemment des images de nécrose, et les
séries les plus anciennes s’adressent à des patients pour lesquels
les ressources thérapeutiques contre la maladie sous-jacente
étaient plus limitées qu’aujourd’hui (chimiothérapie anticancéreuse
notamment). En ne retenant que les aspects typiques au myélogramme
ou à la biopsie ostéomédullaire (voir plus loin) et en se limitant
aux patients vivants il semble qu’une prévalence de 0,3-0,4 %
doive être retenue [6].
La NM est secondaire à une maladie sous-jacente, presque
toujours de nature cancéreuse (plus de 90 % des cas) [6]
(tableau 1). Les hémopathies malignes
sont au premier plan, correspondant à des leucémies aiguës
lymphoïdes ou myéloïdes (tous types), à des syndromes
myéloprolifératifs (essentiellement la leucémie myéloïde chronique)
ou à des lymphomes (maladie de Hodgkin, ou lymphomes non
hodgkiniens de faible ou forte malignité). La pratique fréquente de
l’examen de la moelle osseuse (myélogramme ou biopsie
ostéomédullaire) en situation hématologique est peut-être une
explication de cette représentation élevée. L’existence d’une
tumeur solide est la seconde situation fréquente de NM. La tumeur
primitive n’est pas toujours identifiée, même après une recherche
approfondie (25 % des cas), mais on remarque une
surreprésentation des cancers gastriques (30 % des cas) [6],
comme pour l’observation 2. Selon les cas, la NM est décrite au
diagnostic de la maladie, après chimiothérapie ou à la rechute
[6].
Dans quelques cas la NM s’observe au cours des maladies non
cancéreuses (tableau 1). La drépanocytose a été la première
décrite comme associée à la NM [7, 8]. Parmi les infections
sévères, celle associée au VIH semble dominer actuellement [4].
Ponctuellement la NM a été rapportée au cours de traitements
médicamenteux, notamment en contexte hématologique (interféron
alpha, acide tout transrétinoïque ou ATRA, fludarabine), et dans
d’autres pathologies, ayant un lien avec des anomalies de la
microcirculation (microangiopathies thrombotiques, CIVD associée ou
non à une maladie métastatique, syndrome des antiphospholipides) ou
non (hyperparathyroïdie) (tableau 1). Au cours de l’anorexie
mentale la NM est parfois rapportée, mais moins fréquemment qu’une
situation proche et discutée plus loin, la transformation
gélatineuse de la moelle osseuse [9].
Le point de vue du clinicien
Il n’existe pas de signes cliniques particuliers à la NM. Celle-ci
survient en outre le plus souvent dans un contexte de maladies
cancéreuses, avec leurs spécificités propres ou qui ont déjà
bénéficié d’un traitement adapté. C’est dans ce contexte qu’il
faudra savoir évoquer la possibilité d’une NM. Les douleurs
osseuses sont retrouvées dans 80 % des cas, aiguës, intenses,
disséminées ou localisées dans le bas du dos, et constituent la
principale cause d’hospitalisation des patients [6]. Elles sont
plus fréquentes quand la NM est secondaire à une leucémie aiguë,
mais les douleurs osseuses sont en elles-mêmes fréquentes au cours
des leucémies aiguës, notamment lymphoblastiques chez l’enfant,
indépendamment d’une NM. La fièvre, retrouvée dans environ
70 % des cas, peut être reliée au processus de nécrose
tissulaire aussi bien qu’à la neutropénie parfois observée [4]. La
fatigue, souvent mentionnée, peut être reliée à l’anémie secondaire
à la NM tout comme à la maladie préexistante. Finalement la
pancytopénie est possible, mais ne permet pas d’orientation
particulière dans un contexte où les maladies cancéreuses sont
fréquentes. Tout signe hémorragique devra être recherché avec
attention, la thrombopénie pouvant être aussi bien centrale
(maladie initiale, nécrose) que périphérique (CIVD notamment),
comme c’était le cas pour l’observation 2. La présence d’un ictère,
clinique ou biologique, est également mentionnée dans 40 % des
cas de la littérature, mais pas chez nos 2 patients. Quelques
observations de la littérature signalent l’existence d’une embolie
pulmonaire et d’une embolie graisseuse secondaires à la
dégénérescence médullaire [6].
Le bilan étiologique des douleurs osseuses et de la fièvre amène
à réaliser des explorations complémentaires, incluant l’imagerie et
la réalisation d’un myélogramme après ponction sternale,
éventuellement suivi d’une biopsie ostéomédullaire, qui va
permettre le diagnostic : même en l’absence d’affirmation
concernant la maladie causale, la recherche d’une maladie
cancéreuse (tumeur solide, hémopathie) doit être privilégiée.
L’imagerie conventionnelle peut montrer des anomalies osseuses en
rapport avec une localisation tumorale, mais elle ne visualise pas
l’existence de la NM, même étendue, car il n’y a pas de remaniement
osseux, au moins les premiers temps. Si une scintigraphie osseuse
est réalisée, elle montre une absence de fixation de l’isotope dans
tous les espaces osseux nécrosés, visualisant l’extension de la
nécrose et permettant d’apprécier l’existence de territoires encore
hématogènes ; elle permettra d’observer la réapparition de
l’hématopoïèse chez les patients évoluant favorablement. L’imagerie
par résonance magnétique permet elle aussi d’évaluer l’étendue de
la nécrose, par le changement de l’intensité du signal secondaire
aux variations des proportions de lipides et d’eau contenus dans
les éléments cellulaires : dans les NM extensives on peut
observer au niveau des cavités osseuses hématogènes (vertèbres,
pelvis) une image caractéristique correspondant à une zone centrale
d’intensité variable entourée par une couronne périphérique
distincte hyperdense [10].
Outre le traitement symptomatique, la transfusion de concentrés
érythrocytaires et/ou plaquettaires est parfois nécessaire, avec
une antibiothérapie adaptée devant toute suspicion d’infection.
Selon l’étiologie le traitement spécifique sera instauré au plus
vite, et concernant notamment les tumeurs malignes la
chimiothérapie doit être débutée dès que possible. La survie des
patients dépend essentiellement de la maladie primitive et aucune
publication ne prouve statistiquement que la NM soit un facteur
indépendant de mauvais pronostic [6]. Il apparaît cependant que le
pronostic dépend principalement de la pathologie sous-jacente
lorsque la NM est modérée, alors que l’issue est plus souvent
fatale quand elle est étendue (plus de 50 % du tissu
hématopoïétique atteint) [4, 6]. Dans les deux observations
présentées l’évolution a été rapidement défavorable, mais il
s’agissait pour un patient d’une leucémie aiguë monoblastique du
sujet âgé, dont il n’existe pas actuellement de traitement
efficace, et pour l’autre patient d’une tumeur maligne avec
métastases multiples. Quand un traitement symptomatique et un
traitement spécifique de la maladie causale se révèlent efficaces,
la reconstitution du tissu hématopoïétique est observée et le
pronostic général rejoint celui de la maladie initiatrice [4,
6].
Tableau 1 Maladies sous-jacentes ou associées aux
nécroses médullaires. Les maladies cancéreuses (hémopathies et
tumeurs solides) sont les plus fréquemment citées.
|
Pathologies malignes (90 %)
|
Maladies non cancéreuses (10 %)
|
- Hémopathies (60 %)
- Leucémies aiguës lymphoïdes
- Leucémies aiguës myéloïdes (tous types)
- Leucémie myéloïde chronique (plus rarement un autre syndrome
myéloprolifératif)
- Lymphomes (maladie de hodgkin et lymphomes
non-hodgkiniens)
|
- Drépanocytose (2 %)
- Infections (3 %)
- Sepsis sévère
- Tuberculose
- Virales (Parvovirus, VIH)
|
- Tumeurs solides (30 %)
- Tumeur primitive non identifiée (25 % des cas)
- Tumeur gastrique (30 % des cas)
- Autres types, avec métastases médullaires
- (poumon, ovaires, autres…)
|
- Divers (5 %)
- Médicaments (interféron alpha, ATRA…)
- Microangiopathies thrombotiques ou coagulation intravasculaire
disséminée
- Syndrome des antiphospholipides
- Anorexie mentale
|
Le point de vue du biologiste
La NM correspond à diverses altérations cytologiques et
histologiques de la moelle osseuse hématopoïétique. Elle est
secondaire à une maladie cancéreuse (tumeur solide ou hémopathie)
dans 90 % des cas : les anomalies hématologiques et
biochimiques observées au niveau du sang périphérique sont autant
celles de la maladie sous-jacente que liées à la NM en elle-même.
L’anémie et la thrombopénie sont presque constantes (91 % et
78 % des cas, respectivement). L’anémie s’installe rapidement,
souvent dans les jours qui suivent les douleurs osseuses :
outre qu’elle peut être préexistante à la nécrose, elle sera
souvent majorée par l’hémodilution en cours de réanimation. Le
nombre des leucocytes est augmenté (25 % des cas), normal
(40 % des cas) ou abaissé, et correspond souvent à des
variations du nombre des neutrophiles, avec parfois neutropénie
sévère [4]. Une érythromyélémie est rapportée dans la moitié des
cas [6], mais il s’agit également d’un signe non spécifique d’une
localisation métastatique osseuse. La présence de blastes est
presque constante quand il s’agit d’une NM dans le cadre d’une
leucémie aiguë (comme c’était le cas pour l’observation 1), ce qui
justifie une étude attentive de l’hémogramme, même rétrospective,
surtout lorsqu’une NM est diagnostiquée sans orientation concernant
la maladie sous-jacente. Les anomalies biochimiques,
essentiellement une augmentation des LDH, des PAL sériques ou/et
des transaminases, sont retrouvées dans 40 à 50 % des cas,
mais là encore elles peuvent correspondre à la NM aussi bien qu’à
la maladie sous-jacente [6]. Un bilan d’hémostase doit être
systématiquement réalisé car une CIVD est parfois retrouvée,
primitive ou secondaire (à la dissémination métastatique en premier
lieu), comme dans l’observation 2.
La ponction aspiration médullaire est parfois un échec (ponction
« blanche ») et il peut être nécessaire de répéter le
geste en changeant de site de ponction (sternum, crête iliaque).
Elle ne ramène habituellement qu’un peu de liquide clair ou
séro-sanguin ou aqueux de couleur rouge sombre, aboutissant à un
étalement d’aspect inhabituel. L’examen microscopique après
coloration au May-Grünwald-Giemsa (MGG) est souvent encore
richement cellulaire, mais les cellules sont en cours de
désintégration et entourées d’un matériel protéinacé, grisâtre ou
légèrement orangé, parfois d’allure finement granulaire. Les
cellules ont perdu leur affinité tinctoriale habituelle : la
taille est réduite, le noyau est pycnotique, le cytoplasme est
grisâtre, parfois vacuolisé, et le contour cellulaire est
indistinct (figures 1 et 3). La recherche attentive de
quelques cellules ou régions des frottis épargnées par la nécrose
est impérative, en ayant à l’esprit que les hémopathies et les
localisations métastatiques de tumeurs solides sont les deux causes
majeures.
La pratique de la biopsie ostéomédullaire n’est pas systématique
et sa réalisation est délicate chez des patients thrombopéniques et
en situation de réanimation. Elle est réalisée notamment en
fonction des habitudes locales ou quand l’aspect au myélogramme ne
permet pas un diagnostic de maladie causale. L’histologie montre
une destruction de l’architecture médullaire, avec diminution
franche ou disparition des espaces graisseux, disparition des
structures vasculaires et de la microcirculation, mais préservation
de l’os cortical. Les cellules sont nécrotiques et peu
identifiables, entourées de matériel amorphe et éosinophile [11].
Un aspect partiellement proche de la transformation gélatineuse est
souvent décrit (voir plus loin). La quantification de la nécrose
est nécessaire, car l’existence de quelques foyers de nécrose n’est
pas rare sur les biopsies réalisées dans le cadre de
l’hémato-cancérologie : la NM est dite extensive quand plus de
50 % de la biopsie est nécrotique (ce qui peut expliquer la
variation de prévalence en fonction des articles de la
littérature). La corticale osseuse est préservée mais elle peut
être altérée lorsque l’évolution est prolongée au-delà d’une
semaine [6]. Quand l’évolution est favorable et qu’elle a pu être
explorée on observe un rétablissement de la microcirculation et la
phagocytose des éléments nécrosés préalablement à la reconstitution
du tissu hématopoïétique. Une fibrose médullaire résiduelle modérée
est parfois signalée [4, 6].
Le diagnostic différentiel est cytologique et histologique. Le
myélogramme n’est informatif que lorsque la NM est extensive et que
la ponction a été réalisée en territoire nécrotique. La
contamination d’un prélèvement médullaire par de l’héparine
(aspiration couplée pour études cytogénétique, immunophénotypique
et moléculaire) provoque un halo rosé autour des cellules à la
coloration MGG, et les cellules sont plus délicates à identifier.
Au cours de l’aplasie médullaire, la richesse cellulaire est plus
ou moins franchement diminuée mais les cellules sont identifiables
morphologiquement et il n’y a pas d’altération de la trame osseuse.
L’aspect de la biopsie ostéomédullaire est différent dans
l’amylose, mais il a été décrit des dépôts amyloïdes sur des
étalements médullaires lors d’une amylose AL, prenant la forme
d’amas de taille variable, colorés en rose au MGG et composés de
chaînes légères d’immunoglobulines [12]. La nécrose septique de la
moelle osseuse montre un aspect de NM, et des bactéries sont
parfois retrouvées sur les étalements. La transformation
gélatineuse de la moelle osseuse associe une hypoplasie médullaire
focale avec raréfaction marquée des adipocytes et des cellules
hématopoïétiques sans anomalies morphologiques de ces dernières,
avec imbibition liquidienne interstitielle par une substance
gélatineuse. Elle est associée dans la majorité des cas aux états
de dénutrition sévère et principalement observée dans le cadre de
l’anorexie mentale. Les étalements médullaires ne sont pas
toujours anormaux (frottis de coloration orangée, avec rares
cellules myéloïdes mais bien identifiables) et c’est alors la
biopsie ostéomédullaire qui fait le diagnostic [9] (tableau 2).
La physiopathologie de la nécrose médullaire n’est pas
totalement élucidée mais un défaut de la microcirculation est
l’évènement déclenchant mis en avant. L’obstruction mécanique de la
microcirculation est souvent avancée, par manque de déformabilité
des hématies au cours de la drépanocytose, par formation de dépôts
de fibrine au cours des CIVD, ou par des amas de cellules tumorales
au cours des tumeurs solides ou des hémopathies [4, 6]. Des lésions
vasculaires inflammatoires médiées par des complexes immuns ou
liées à une infection sont aussi mentionnées [6]. Le dénominateur
commun serait la toxicité due au relargage de toxines, de cytokines
(dont le TNF) et de substances vasoactives liée à la lyse
cellulaire [4, 6]. Au cours de la transformation gélatineuse de la
moelle osseuse, le jeûne induit une stimulation de la synthèse de
glycosaminoglycanes sulfatés et d’acide hyaluronique qui
remplissent les espaces laissés libres par l’atrophie des
adipocytes médullaires conférant un aspect orangé (éosinophile)
[9].
Tableau 2 Principales différences entre nécrose
médullaire et transformation gélatineuse de la moelle osseuse.
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Nécrose médullaire
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Transformation gélatineuse
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Fréquence
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0,3 à 0,4 % des prélèvements médullaires
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Exceptionnelle
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ARRAY(0x23734c)
|
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Contexte
|
Hémopathies et tumeurs solides
|
États de dénutrition sévère (surtout anorexie mentale)
|
|
ARRAY(0x234a44)
|
|
Physiopathologie évoquée
|
Défaut de la microcirculation et de l’oxygénation du tissu
myéloïde
|
Stimulation excessive de la synthèse d’acide hyaluronique
|
|
ARRAY(0x23951c)
|
|
Signes cliniques
|
Douleurs osseuses, fièvre
|
Amaigrissement, œdèmes, diarrhée
|
|
ARRAY(0x23a01c)
|
|
Signes biologiques
|
Anémie, thrombopénie, CIVD
|
Hypoalbuminémie, cytopénies modérées
|
|
ARRAY(0x23a2f8)
|
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Myélogramme et biopsie ostéomédullaire
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Richement cellulaire
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Souvent hypoplasique
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|
Les cellules sont lytiques
|
Absence de cellules lytiques
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|
Coloration de fond violet-rose +/- granulaire
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Coloration de fond éosinophile ou rosée
|
|
ARRAY(0x23b468)
|
|
Pronostic
|
Lié à la maladie initiale
|
Favorable après correction de la dénutrition
|
|
Très péjoratif quand la nécrose est étendue
|
Conclusion
La NM correspond à un aspect cyto-histologique particulier, le plus
souvent secondaire à une maladie cancéreuse ou hématologique. Elle
n’est associée à aucun signe clinique ou biologique spécifique. Les
douleurs osseuses, la fièvre et les cytopénies motivent la
réalisation d’un prélèvement médullaire, ponction ou biopsie, qui
permet le diagnostic : le biologiste doit connaître l’aspect
particulier du myélogramme et savoir rechercher les quelques
cellules encore identifiables qui orienteront vers le diagnostic de
la maladie causale (cellules cancéreuses ou leucémiques). Le
tableau clinique nécessite souvent l’hospitalisation dans un
service de soins intensifs et un traitement symptomatique
efficient, mais le traitement adapté à la maladie sous-jacente doit
être instauré le plus rapidement possible, en sachant que le
pronostic reste globalement mauvais.
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