ARTICLE
Auteur(s) : J Perrin1, A
Perrot2, V Chenot1, J-F Lesesve1,
A Guerci2, M Marchand-Arvier1, C
Vigneron1, T Lecompte1
1 Service d’hématologie biologique, CHU de Nancy -
Hôpital de Brabois, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex
2 Service d’hématologie et médecine interne, CHU de
Nancy - Hôpital de Brabois, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex
Article reçu le 13 Février 2007, accepté le 4 Avril 2007
L’observation
Monsieur X, 59 ans, aux antécédents d’appendicectomie et
d’arythmie cardiaque traitée par amiodarone, digoxine et
antagoniste de la vitamine K, consulte en mai 2005 son médecin
traitant en raison d’une altération de l’état général. L’examen
clinique est sans particularité en dehors d’une asthénie
importante. Il n’y a pas de signe d’appel précis ou de syndrome
tumoral. L’hémogramme indique une anémie à 9,3 g/dL,
microcytaire à 78 fL, hypochrome, très régénérative (réticulocytes
à 34 % soit 1 105 G/L). Les leucocytes et la numération
plaquettaire sont normaux. L’examen du frottis sanguin révèle une
hypochromie, une aniso-poïkilocytose importante avec présence de
cellules cibles, de corps de Howell-Jolly et une myélémie
(myélocytes et métamyélocytes), ainsi que des érythroblastes. Les
investigations biochimiques hépatiques et rénales sont normales.
L’exploration de cette anémie microcytaire régénérative montre des
signes d’hyperhémolyse (haptoglobine effondrée et bilirubine libre
augmentée) et le test de Coombs direct est négatif. Devant cette
anémie hémolytique à Coombs direct négatif, une étude de
l’hémoglobine (chromatographie liquide haute performance et
isoélectrofocalisation) est réalisée, révélant la présence d’une
hémoglobine H. Par ailleurs, il existe une importante surcharge
ferrique (fer sérique augmenté, transferrine et capacité totale de
fixation du fer normales, coefficient de saturation de la
transferrine et ferritine très augmentés, respectivement à
102 % et 1 600 μg/L). L’exploration de cette surcharge en
fer comporte une recherche d’hémochromatose primitive, qui s’avère
négative (absence de mutation des gènes HFE C282Y et H63D). Sur le
plan thérapeutique, un traitement symptomatique de la surcharge
ferrique par saignées (400 mL par semaine) est débuté en
septembre 2005 : cinq saignées sont réalisées mais elles
ne permettent pas d’améliorer le bilan martial (ferritinémie à 2
432 μg/L début octobre). Devant l’apparition d’une
hyperplaquettose (540 G/L) avec présence sur le frottis de
macrothrombocytes et la non-correction de la ferritinémie, Monsieur
X est adressé en consultation spécialisée d’hématologie mi-octobre
2005.
Le patient est asthénique. L’examen clinique est normal en
dehors d’un syndrome anémique relativement bien toléré (pâleur,
dyspnée d’effort – absence de tachycardie sous traitement
digitalique), avec absence de syndrome tumoral. L’hémogramme
confirme l’existence d’une anémie microcytaire hypochrome
régénérative (Hb : 9,4 g/dL, VGM : 78,8 fL,
CCMH : 26 g/dL, réticulocytes : 196 G/L). Sur
le frottis sanguin, on observe une double population érythrocytaire
associée à une hypochromie, une aniso-poïkilocytose marquée et la
présence de corps de Howell-Jolly (figure 1), ainsi que celle
d’une anisocytose plaquettaire. Il existe des stigmates
d’hémolyse (effondrement de l’haptoglobine, élévation de la
bilirubine libre et des LDH), ainsi qu’une surcharge en fer et une
cytolyse hépatique (transaminases à 2,5 fois la normale). Une
exploration érythrocytaire est réalisée : le test de Coombs
direct est négatif, il n’y a pas d’argument en faveur d’une
éythro-enzymopathie, ni d’un déficit d’expression des marqueurs
membranaires CD55 et CD59, écartant le diagnostic d’hémoglobinurie
nocturne paroxystique. L’électrophorèse de l’hémoglobine sur
acétate de cellulose (figure 2) retrouve la
présence d’une bande anormale, de migration plus rapide que
l’hémoglobine A, identifiée comme étant de l’Hb H en CLHP
D-10® Bio-rad. Pour confirmer la présence de cette
hémoglobine, une incubation des érythrocytes de Monsieur X en
présence de bleu de crésyl brillant à 37 °C (pendant 30
minutes, 1 et 2 heures) est réalisée. En cas de présence
d’hémoglobine instable (comme ici l’hémoglobine H), celle-ci va
précipiter dans les érythrocytes et leur donnera un aspect
caractéristique dit en « balle de golf ». Dans notre cas,
on observe plus de 50 % de globules rouges présentant des
inclusions d’hémoglobine instable après 1 heure d’incubation (figure 3).
L’association d’une hémoglobinose H vraisemblablement acquise et
d’une surcharge en fer amène à évoquer le diagnostic de
myélodysplasie : un examen médullaire est par conséquent
réalisé. Le myélogramme objective une moelle riche, avec
d’importants signes de dysérythropoïèse (figure 4) :
érythroblastes multinucléés, ponts interchromatiniens, nombreux
érythroblastes en mitose, cellules géantes et îlots cellulaires.
S’y associent des anomalies des lignées mégacaryocytaire et
granulocytaire : mégacaryocytes mononucléés, asynchronisme de
maturation de la lignée granuleuse. Une coloration de Perls montre
la présence d’une sidéroblastose médullaire importante avec
quelques sidéroblastes en couronne et élévation du fer
extracellulaire. Le caryotype médullaire est normal 46, XY. Le
diagnostic de syndrome myélodysplasique de type anémie réfractaire
simple, sans excès de blastes, associé à une hémochromatose par
dysérythropoïèse et mauvaise utilisation du fer, est retenu.
Sur le plan thérapeutique, en l’absence d’anomalie cytogénétique
de type 5q-, il n’existe pas de traitement spécifique efficace de
ce syndrome myélodysplasique réfractaire de faible risque (score
IPSS à 0). En revanche, cette anémie réfractaire occasionne, par la
dysérythropoièse, une mauvaise utilisation du fer et son
accumulation dans différents organes comme le foie ou le cœur. Dans
notre cas, il existe une hémochromatose avec atteinte hépatique et
cardiaque (cytolyse biologique et IRM hépatique confirmant la
surcharge ferrique majeure – troubles du rythme cardiaque et
échographie montrant une dilatation atriale), ce qui justifie le
début d’un traitement chélateur. Une chélation intraveineuse par
déféroxamine, Desféral® (1 g IV par semaine) est
débutée fin janvier 2006, permettant initialement une
stabilisation des chiffres de ferritine aux alentours de 2
200 μg/L. Mais, malgré l’absence de toute transfusion depuis
le début du traitement chélateur IV, on assiste rapidement à un
échappement, avec majoration de la ferritine à 3 421 μg/L
après 2 mois. Le traitement chélateur par déféroxamine est par
conséquent stoppé. Au cours de ces 2 mois, l’examen clinique
est resté inchangé et l’hémogramme a montré la persistance d’une
anémie microcytaire hypochrome, avec anisocytose et poïkilocytose
importantes. Une thérapeutique par ICL 670 (déférasirox, nouveau
chélateur oral du fer commercialisé en France depuis peu, sous le
nom d’Exjade®) a ensuite été entreprise, à la posologie
de 20 mg/kg/j soit 1 125 mg/j. À l’instauration de ce
nouveau traitement en mai 2006, la ferritinémie est alors de 3
252 μg/L. Après 1 mois de traitement, on note une
diminution de la cytolyse hépatique et une diminution de la
ferritine à 2 680 μg/L. Et, début 2007, alors que le patient a
bénéficié de 3 transfusions depuis l’instauration
d’Exjade®, la ferritinémie a chuté à 1
478 μg/L.
Le point de vue du clinicien
La découverte d’une hémoglobine H, qui correspond à un tétramère de
β-globine (β4), traduit l’existence d’un trouble de la
synthèse d’α-globine : au sein des globules rouges, le rapport
α/β est modifié et les chaînes de β-globine excédentaires vont
s’associer en tétramères. La présence d’hémoglobine H est donc très
évocatrice d’une α-thalassémie. La forme la plus commune de cette
pathologie est définie comme la diminution ou l’absence totale
héréditaire de la production des chaînes d’α-globine. Elle est
fréquente en Asie du Sud, mais aussi dans le bassin méditerranéen
et en Afrique centrale [1]. Le génome α est situé sur le chromosome
16, et chaque chromosome 16 possède 2 gènes α ; chaque
individu dispose ainsi de 4 gènes α fonctionnels. Des délétions ou
des mutations ponctuelles de ces gènes sont le plus souvent à
l’origine de la maladie et le nombre de gènes α atteints en définit
la gravité. La mise en évidence, chez un patient d’une soixantaine
d’années, d’une hémoglobinose H doit faire suspecter une origine
acquise plutôt qu’héréditaire de cette anomalie. Les hémopathies
malignes constituent une cause rare de troubles acquis de la
synthèse d’hémoglobine. Les premiers cas d’α-thalassémie acquise
ont été rapportés au début des années 1960, au cours
d’érythroleucémies ou de syndromes myéloprolifératifs.
L’association α-thalassémie acquise / syndrome myélodysplasique
est connue sous le nom de syndrome ATMDS (acquired
α-thalassemia-myelodysplastic syndrome) [2]. Un registre
international de ces cas est tenu depuis le début des années 1980
(http://www.imm.ox.ac.uk/groups/mrc_molhaem/home_pages/Higgs/index.html).
Les critères d’inclusion dans ce registre sont au nombre de
3 : 1) existence d’Hb H démontrée par électrophorèse,
chromatographie ou coloration au bleu de crésyl brillant ; 2)
présence d’une néoplasie hématologique ; 3) confirmation de
l’origine acquise de l’α-thalassémie. Il n’y a aucun antécédent ni
personnel ni familial d’anomalie de la lignée rouge chez notre
patient, qui présente donc les 3 critères. Moins de cent cas sont
recensés dans ce registre, mais les informations fournies par
celui-ci sont multiples : tout d’abord, contrairement à
l’α-thalassémie (constitutionnelle), le syndrome ATMDS n’est pas
restreint à certaines régions du globe. On note toutefois une
prédominance de sujets nord-européens, avec une très large majorité
de patients de sexe masculin. Sur le plan hématologique, ces
patients présentent pour la plupart une anémie microcytaire
hypochrome alors qu’au cours des syndromes myélodysplasiques
classiques, ce type d’anémie est minoritaire. Ces caractéristiques
peuvent orienter mais le diagnostic nécessite la mise en évidence
d’inclusions d’hémoglobine H au sein des érythrocytes. La
proportion de cellules présentant ces inclusions est très variable
d’un sujet à l’autre, mais semble en revanche assez constante chez
un même sujet.
Le point de vue du biologiste
La mise en évidence de l’hémoglobine H peut se faire par les moyens
classiques d’étude de l’hémoglobine : chromatographie liquide
haute performance, isoélectrofocalisation et électrophorèse sur
acétate de cellulose [1]. En ce qui concerne cette dernière, il
faudra tenir compte d’une caractéristique importante de l’Hb H, en
plus de son instabilité. En effet, celle-ci est de migration rapide
(plus rapide que l’Hb A). Ainsi, si le temps d’électrophorèse est
trop prolongé, l’hémoglobine H sera éluée dans le milieu d’analyse
et en conséquence il n’apparaîtra pas de bande anormale après
révélation par le colorant adéquat, tel que l’amidoschwarz
2 %. L’Hb H est une hémoglobine instable. Dans certaines
conditions, celle-ci va précipiter sous forme d’inclusion à
l’intérieur des GR et après coloration par le bleu de crésyl
brillant, on obtiendra un aspect typique dit en balle de golf [3].
Cette coloration permet aussi de mettre en évidence les
réticulocytes sur un frottis sanguin par coloration de leur réseau
d’ARN résiduel caractéristique. Néanmoins, la distinction des deux
types cellulaires est relativement aisée. Aussi, il est préférable
de toujours comparer l’échantillon avec celui d’un sujet sain,
traité de manière identique. Parallèlement, cette anomalie de
synthèse de l’hémoglobine aboutit également à une diminution de
l’incorporation du fer, d’où l’importante surcharge martiale de
notre patient.
Sur le plan moléculaire, l’origine de cette affection est mal
connue. Les formes acquises d’α-thalassémie sont le plus
fréquemment causées par des cis-mutations, aboutissant en général à
des délétions d’un ou deux gènes α. Parfois, on trouve des
anomalies d’éléments régulateurs, tel HS-40. Enfin, des mutations
trans-régulatrices peuvent être impliquées, comme dans le syndrome
ATR-X (alpha-thalassémie/retard mental lié à l’X) [4]. En ce qui
concerne l’ATMDS, dans l’immense majorité des cas ayant été
explorés, l’intégrité du génome α est parfaitement conservée. Une
délétion du génome α uniquement cantonnée au clone a été ainsi
évoquée. De plus, aucune anomalie d’éléments régulateurs comme
HS-40 n’a, à ce jour, été mise en évidence. Depuis peu, le facteur
transcriptionnel ATRX est également mis en cause [2, 4]. Cette
protéine, localisée au niveau nucléaire et sub-nucléaire, est un
facteur associé à la chromatine, contrôlant l’expression de
certains gènes, dont le génome α semble faire partie. Le gène
correspondant (ATRX) se trouve sur le bras long du chromosome X.
Une anomalie au niveau du gène ATRX aboutirait à une importante
répression de l’expression du génome α, à l’origine de
l’α-thalassémie. De nouvelles mutations de ce gène, dans un
contexte d’ATMDS, sont régulièrement découvertes [5, 6].
Conclusion
Les myélodysplasies sont des pathologies de l’adulte âgé, le plus
souvent. En cas de découverte concomitante de troubles de la
synthèse de l’hémoglobine, l’origine acquise dans ce contexte
d’hémopathie doit être privilégiée, en l’absence d’antécédent
particulier. La mise en évidence de cette hémoglobinopathie est
aisée. Son principal retentissement clinique est une mauvaise
utilisation du fer, à l’origine d’hémochromatose secondaire, de
traitement difficile.
Références
1 Siguret V, Andreux JP. Diagnostic biologique des
hémoglobinopathies par analyse du phénotype. Ann Biol Clin (Paris)
1997 ; 55 : 103-12.
2 Steensma DP, Gibbons RJ, Higgs DR. Acquired
alpha-thalassemia in association with myelodysplastic syndrome and
other hematologic malignancies. Blood 2005 ; 105 :
443-52.
3 Papayannopoulou T, Stamatoyannopoulos G. Stains for
inclusions bodies. The detection of hemoglobinopathies. In :
Huisman THJ, Lehmann H, eds. Cleveland : CRC Press,
1974.
4 Labie D, Ragusa A, Elion J. Multiples facettes
du gène ATRX : des α-thalassémies avec retard mental aux
syndromes myéloprolifératifs. Hématologie 2006 ; 4 :
229-38.
5 Nelson ME, Thurmes PJ, Hoyer JD,
Steensma DP. A novel 5’ ATRX mutation with splicing
consequences in acquired alpha thalassemia-myelodysplastic
syndrome. Haematologica 2005 ; 90 : 1463-70.
6 Costa DB, Fisher CA, Miller KB, et al. A
novel mutation in the last exon of ATRX in a patient with
alpha-thalassemia myelodysplastic syndrome. Eur J Haematol
2006 ; 76 : 432-5.
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