Menace liée au virus influenza A/H5N1 et mise en place de la prévention face à un risque de pandémie de grippe

ARTICLE

Auteur(s) : A Haque¹, B Lucas², D Hober²

¹Chercheur au CNRS, Dartmouth medical school, One Medical Center Drive, Rubin Bldg., Lebanon, NH 03756, États-Unis
²Service de virologie/Upres EA3610, Faculté de médecine, Université Lille 2, CHRU Lille, France

Article reçu le 15 Juin 2006, accepté le 27 Decembre 2006

Mode de propagation du virus de la grippe aviaire influenza A/H5N1 et voie d’infection

La question du rôle des oiseaux sauvages s’est posée à la suite de la rapide propagation du virus influenza A/H5N1 en Russie, en Europe puis en Afrique, de l’automne 2005 au printemps 2006. Le rôle de ces oiseaux fait l’objet de débats scientifiques contradictoires. Certains chercheurs ont exprimé leur scepticisme devant le fait que les oiseaux migrateurs puissent jouer un rôle majeur dans la propagation du virus influenza A/H5N1, donnant comme argument que les oiseaux infectés mouraient, ce qui limitait leur capacité à voyager très loin [1]. De nouvelles découvertes suggèrent que ce n’est pas toujours le cas. Le virus influenza A/H5N1 hautement pathogène a aussi été identifié chez des canards migrateurs apparemment en bonne santé [2]. Des prélèvements ont été effectués sur 1 092 canards capturés et 3,1 % d’entre eux possédaient des anticorps contre l’isolat de virus influenza A/H5N1 hautement pathogène, indiquant qu’ils avaient été infectés. Le virus influenza A/H5N1 hautement pathogène a été isolé chez un petit nombre d’oiseaux aquatiques en Chine et en Russie. Les auteurs concluent que les oiseaux sauvages peuvent disséminer le virus sur des distances de migration étendues [2].

Il est nécessaire de disposer de données solides associées à une analyse génétique car la contrebande et les importations de volailles infectées peuvent contribuer à introduire le virus influenza A/H5N1 hautement pathogène dans de nouveaux endroits.

Il est maintenant reconnu qu’une fois l’infection à H5N1 établie, les volailles constituent la principale voie de transmission (figure 1). Cette conclusion offre l’espoir que le cycle de transmission puisse être interrompu si le virus est éradiqué de l’élevage. Les oiseaux aquatiques représentent aussi une réelle menace. Ils constituent un réservoir naturel pour le virus influenza A et comme ils sont infectés par une variété de types antigéniques, ils peuvent être à l’origine de nouvelles combinaisons des gènes HA (hémagglutinine) et NA (neuraminidase) (figure 2) susceptibles de créer une cassure antigénique (antigenic shift) défiant alors notre expérience immunologique collective.

Le virus de la grippe infecte principalement les voies respiratoires par lesquelles il se transmet entre individus. Il existe des données montrant la réplication extra-respiratoire du virus influenza A/H5N1 chez l’homme. En effet, le virus influenza A/H5N1 a été isolé du surnageant de culture de lignées cellulaires inoculées avec le liquide cérébral d’un patient dont le diagnostic clinique était une encéphalite aiguë [4]. Il a été isolé de la même façon à partir d’un écouvillon rectal de ce même patient qui présentait une diarrhée, suggérant que la transmission par des selles infectées pourrait se produire chez l’homme [3].

Rimmelzwaan et al. [3] ont infecté expérimentalement des chats par le virus influenza A/H5N1 et ont recherché sa présence dans différents tissus par immunohistochimie en utilisant un anticorps monoclonal dirigé contre sa nucléoprotéine. Ils ont ainsi démontré qu’il y a une libération extra-respiratoire extensive du virus influenza A/H5N1 impliquant différentes sortes de tissus dont ceux des systèmes nerveux, cardiovasculaire, urinaire, digestif, lymphoïde et endocrine (figure 3). L’expression des antigènes viraux dans ces tissus était associée à une nécrose importante et à une inflammation 7 jours après l’inoculation [4].

Le fait d’avoir découvert ce virus dans des voies d’excrétion est particulièrement surprenant et appelle à être vigilant sur la biosécurité entourant les cas humains.

Stratégies potentielles de contrôle

Il a été montré que des médicaments antiviraux tels que l’oseltamivir et le zanamivir réduisaient la sévérité et la durée de la grippe saisonnière s’ils sont administrés dans les 24 à 48 heures qui suivent les premiers symptômes. Cependant, leur efficacité dans le traitement d’une pandémie potentielle à influenza est incertaine. Des cas de résistance à l’oseltamivir, le médicament le plus efficace, ont été rapportés pour le virus influenza A/H5N1 isolé d’individus infectés [5]. Il est raisonnable de penser que, comme pour la grippe classique, le traitement précoce par l’oseltamivir des humains infectés par le virus influenza A/H5N1 sera plus efficace que le traitement retardé.

L’efficacité des traitements antiviraux et l’apparition de résistances à ces médicaments doivent être prises en compte. Un point crucial à propos des médicaments concerne la capacité de stockage et la rapidité de distribution dans les régions où commence la transmission interhumaine. En absence de capacités réactionnelles et logistiques appropriées, la transmission de la nouvelle grippe sera difficile à enrayer.

Physiopathologie de l’infection à influenza A/H5N1

La forte virulence observée lors de l’épidémie de 1997 suggère que l’infection par le virus influenza A/H5N1 pourrait impliquer de nouveaux mécanismes de pathogenèse qui n’ont pas encore été observés avec les souches connues de la grippe humaine. Une proportion considérable de patients infectés par le virus influenza A/H5N1 développait un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) et/ou une hémophagocytose, qui sont probablement liés à une surproduction de cytokines pro-inflammatoires [6]. Cette production exagérée de cytokines pro-inflammatoires est appelée « orage de cytokines ». En accord avec cette idée, des macrophages dérivés de monocytes humains ont été incubés avec des souches de virus influenza A/H5N1 isolées d’individus infectés. Une forte induction de cytokines, telles que le TNF-apha, a été observée en comparaison avec l’induction provoquée par des sous-types de virus influenza A humains stables comme le virus A/H1N1 [7]. De plus, chez les individus infectés par le virus influenza A/H5N1, et plus particulièrement chez ceux qui sont décédés, une augmentation notable du taux de chémokines et de cytokines a été observé et est corrélée avec une réplication virale élevée et disséminée [8].

Améliorer le vaccin contre le virus de la grippe H5N1

Vaccins vivants atténués et vaccins inactivés

Des auteurs s’interrogent sur le bien-fondé d’utiliser les vaccins actuellement disponibles pour lutter contre l’épidémie aviaire à virus A/H5N1, avant que les mesures de sécurité n’aient été énergiquement prises, car l’immunisation induite par ces vaccins pourrait causer plus de tort que de bienfaits. Après quelques hésitations, plusieurs pays d’Europe et d’Asie ont prévu de vacciner les volailles (et peut-être les chats dans un futur proche) ou le font déjà. Les animaux de basse-cour vaccinés peuvent survivre à la maladie mais deviennent porteurs du virus, continuant ainsi à disséminer le virus parmi les oiseaux non infectés ou parmi les humains en contact avec les volailles. La présence de porteurs sains demandera une surveillance rigoureuse de l’infection potentielle des volailles et des mammifères. Une grande préoccupation voit alors le jour : les volailles ou les chats deviennent, après vaccination, des porteurs asymptomatiques qui peuvent facilement continuer à répandre le virus de la grippe influenza A/H5N1.

Un rapport très troublant mentionne que le virus de la grippe A/H5N1 a été découvert chez des cochons indonésiens n’ayant aucun signe de maladie [9, 10]. Ce scénario de transmission par des porteurs sains risque de faire peser une lourde charge sur les pays en voie de développement dont l’infrastructure de santé publique est rudimentaire.

Une autre préoccupation liée à la vaccination tient au fait qu’elle est susceptible de générer chez les mammifères une réponse immune qui pourrait exercer une pression de sélection sur le génome du virus influenza A/H5N1, entraînant l’émergence de souches mutées potentiellement pathogènes. En effet, la pression de sélection peut favoriser les souches humaines du virus influenza A/H5N1 dont les glissements et les cassures antigéniques (antigenic drift and shift) impliquent les deux glycoprotéines de surface HA et NA. Les souches du virus de la grippe A/H5N1 échappent ainsi à la réponse immunitaire de l’hôte consécutive à une infection antérieure ou à une vaccination. Si une souche mutée acquiert la capacité de se transmettre d’humain à humain, alors la vaccination pourrait favoriser l’évolution du virus de la grippe A/H5N1 vers la forme pandémique.

La cassure antigénique (antigenic shift) a été à l’origine de deux pandémies majeures de grippe A au cours du siècle dernier, à savoir l’épidémie de H2N2 en 1957 et celle de H3N2 de 1968 [10]. Le fait de ne pas connaître la nature du variant génétique qui assurera la transmission du virus entre individus compromet nos capacités à formuler à l’avance un vaccin.

Les variants hautement pathogènes du virus influenza A/H5N1 sont capables de tuer des œufs embryonnés. Pour réduire la virulence des souches vaccinales, il est préférable d’utiliser des protéines du virus mutant, telles que H5 dépourvu de site de clivage polybasique, afin que ces souches puissent être propagées dans des œufs pour produire le vaccin [10]. Des particules virales dépourvues du gène de la protéine d’exportation nucléaire NS2 [11] ou défectives pour la protéine M2 (figure 2) ont été utilisées comme vaccins dans des modèles animaux [12, 13]. Cependant, on ne sait pas si ces vaccins défectifs fonctionneront chez les humains.

Il est probable que les vaccins inactivés auront plusieurs avantages par rapport aux vaccins vivants. Il s’agit de la sécurité de la vaccination chez les hôtes immunodéprimés, de la facilité à préparer des antigènes recombinants, du fait qu’il n’est pas nécessaire de maintenir une chaîne du froid pour la stabilité du vaccin et du temps de préparation plus rapide comparé à celui nécessaire pour l’atténuation et la propagation du virus vivant. Diverses approches vaccinales utilisant le virus inactivé ont été utilisées dans le but d’élargir la protection immunitaire et testées sur des modèles animaux de la grippe, principalement des rongeurs, des furets et des primates [10].

Grâce à la technique de génétique inverse, un prototype du virus influenza A/H5N1 a été fabriqué dans le cadre du développement d’un vaccin inactivé constitué de l’HA du virus. Des adultes sains volontaires ont reçu deux doses intramusculaires de ce vaccin produit par Sanofi-Pasteur. Il induisait une réponse anticorps, ce qui prédispose à une protection, mais seulement avec des doses élevées (90 μg/dose) [14].

Un autre essai a été réalisé avec 300 participants sains âgés de 18 à 40 ans qui ont reçu un vaccin similaire avec et sans adjuvant (hydroxyde d’aluminium) [15]. L’adjuvant n’améliorait ni l’immunogénicité, ni le pourcentage de séroconversion pour les faibles doses.

Par ailleurs, un essai clinique de phase I a été réalisé en vaccinant des volontaires avec le virus influenza A/H5N1 entier inactivé, en présence d’hydroxyde d’aluminium comme adjuvant [16]. Une réponse anticorps a été obtenue après la première injection quelle que soit la dose utilisée, mais la plus forte réponse était obtenue avec la concentration d’antigène la plus élevée (10 μg/dose).

Les vaccins inactivés nécessitent d’être présentés au système immunitaire de l’hôte avec un adjuvant approprié. Mais les adjuvants actuellement acceptés pour l’usage humain (alum ou MF-59) ont une immunogénicité généralement plus faible que celle obtenue avec des vaccins atténués vivants [10]. Récemment, un adjuvant constitué par la partie non toxique de l’entérotoxine d’Escherichia coli en combinaison avec un biovecteur a été évalué en utilisant comme vaccin l’HA et la NA de virus influenza A autre que H5N1 [17]. La voie d’administration intranasale a été testée dans cet essai.

Aussi, la recherche doit-elle être poursuivie pour trouver des adjuvants non toxiques tels que les ligands des TLR (Toll-like récepteurs) et les agonistes capables d’activer efficacement les cellules dendritiques pour la présentation des antigènes viraux aux cellules T CD4+ et CD8+. L’utilisation de cytokines telles que l’IL-12 ou l’IL-18 pourrait augmenter l’immunogénicité des vaccins anti-viraux. Il a été montré que des vaccins recombinants dirigés contre la diphtérie aviaire, qui co-exprime l’HA du virus influenza A/H5N1 et l’IL-18 du poulet, induit une protection complète chez les poulets vaccinés [18].

Ainsi, il est nécessaire de développer une recherche fondamentale solide pour trouver comment augmenter l’immunogénicité des vaccins. Par exemple, l’amélioration de l’efficacité de la présentation de l’antigène ou l’adoption d’une voie d’injection mieux appropriée permettrait d’utiliser une quantité moindre d’antigène.

Un vaccin inactivé qui induirait non seulement des niveaux élevés d’anticorps neutralisants contre les protéines de surface, mais aussi une réponse cellulaire T CD8+ contre des antigènes conservés de protéines virales internes, pourrait fournir une meilleure protection lors d’une épidémie ou d’une pandémie. Dans le cas d’une infection intracellulaire à influenza A, l’élimination des cellules infectées est réalisée principalement par les cellules T CD8+ effectrices (CTL) [19]. Tout vaccin qui induira et dirigera ces CTL vers le site de l’infection et qui génèrera une mémoire à long terme sera plus efficace pour monter une protection contre une forme pandémique d’infection à virus influenza A/H5N1.

À long terme, il faudra relever des défis plus complexes. Une des directions à explorer est le développement de vaccins qui assureraient une protection contre les différentes souches susceptibles d’apparaître après glissement antigénique (antigene drift). Un vaccin constitué du domaine extra-cellulaire de la protéine M2, qui est hautement conservée parmi les influenza A, a été couplée à la protéine du core de l’hépatite B et testée avec succès chez la souris [20].

La diversité antigénique des virus circulant dans le Sud-Est de l’Asie et le Sud de la Chine plaide en faveur du développement de vaccins capables de protéger contre un grand nombre de souches du virus influenza A/H5N1 endémique ou pandémique [2]. Ce type de vaccin est appelé cross-réactif.

Grâce aux techniques offertes par la biologie moléculaire, il est envisageable de construire une souche vaccinale non virulente qui exprimerait plusieurs variants antigéniques ou déterminants, générant de ce fait une réponse immunitaire élargie. Sera-t-il possible de développer chez l’homme des vaccins cross-réactifs induisant des réponses immunitaires cellulaires capables de persister ?

L’étude des mécanismes de la mémoire immunologique chez l’homme s’avère essentielle pour comprendre la maladie provoquée par le virus de la grippe et pour améliorer la construction de vaccins contre un virus en perpétuel changement. De même, il est important de développer des adjuvants plus efficaces que ceux actuellement utilisés, induisant des réponses immunes croisées plus larges [21].

L’association des connaissances des virologues et des immunologistes devrait avoir un effet synergique susceptible d’aboutir à de nouvelles avancées dans la prise en charge médicale de l’infection à virus influenza A/H5N1 et dans l’approche vaccinale de la maladie [22].
Tableau 1 Protection et risques liés aux vaccins contre le virus influenza A/H5N1.

Développement de vaccins produits sur cultures cellulaires

De futures stratégies vaccinales prenant en compte l’induction de réponses cellulaires T, tels les lymphocytes T cytotoxiques, pourraient fournir une meilleure protection que celle offerte par les vaccins actuels, qui reposent seulement ou principalement sur la neutralisation du virus par les anticorps.

Vaccins thérapeutiques (anti-maladie)

L’étude des mécanismes de pathogenèse et les réponses immunologiques chez l’homme ou chez d’autres hôtes mammifères, suite à l’infection par le virus influenza A/H5N1 pourraient contribuer à identifier des cibles pour une intervention thérapeutique.

Des études récentes ont montré que la variation du gène non-structural (NS) de la souche Hong Kong H5N1/97 avait un impact sur la production de cytokines, provoquant un déséquilibre de la balance entre cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires (IL-10) en faveur des premières [28].

Des souris infectées avec une souche de virus influenza A/H5N1 hautement pathogène, A/HK/156/97, isolée de poulets malades et d’un enfant malade à Hong Kong, ont une capacité réduite à activer le TGFβ en comparaison avec des souris infectées par des virus moins virulents tels que A/Env/HK437/99. Les faibles taux de TGFβ dans le sérum de souris infectées par A/HK/156/97 pourraient permettre au virus de se répliquer et de se disséminer de façon non contrôlée dans le tractus respiratoire des souris. La capacité réduite de l’hôte à activer le TGFβ provoquerait une inflammation plus grande au niveau du site d’infection et serait à l’origine de la sévérité de la maladie (figure 3).

L’ensemble de ces découvertes indique que les conditions pathologiques observées dans la grippe A/H5N1 sont associées à une synthèse de cytokines pro-inflammoires. Si tel est le cas, ces découvertes sont consistantes avec la possible induction de la réponse immunitaire innée, chez les humains ou les animaux infectés par le virus influenza A/H5N1.

Il est envisageable de produire des vaccins contre le virus de la grippe à partir d’un virus influenza A/H5N1 portant des modifications au niveau de sites spécifiques du génome (par exemple le gène codant pour NS1), qui serait ainsi atténué par rapport à la production de cytokines néfastes, tout en restant hautement immunogénique.

Par ailleurs, un vaccin thérapeutique contre la grippe humaine reposant sur un vecteur de réplication adénoviral incompétent devrait coexprimer des gènes de cytokines anti-inflammatoires, permettant d’inhiber l’inflammation au site de l’infection, protégeant ainsi le patient contre la forme sévère de la maladie.

Le fait que le système immunitaire des humains et celui des animaux soient différents et que la corrélation entre les deux n’ait pas été prouvée, constitue un défi pour fabriquer un vaccin et établir des critères d’efficacité chez l’homme. L’immunogénicité des vaccins candidats H5 est déterminée par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ou par le test de séroneutralisation pour détecter des anticorps contre l’hémagglutine (HA) aviaire. Or, on sait que le test IH n’est pas sensible pour détecter les anticorps anti-HA aviaire, et qu’il n’existe pas de corrélation clinique reconnue entre la protection immune et la présence d’anticorps neutralisants [29].

Il apparaît clairement que des études supplémentaires sont nécessaires pour établir des tests hautement reproductibles permettant de mesurer l’immunogénicité d’un candidat vaccin et pour déterminer une corrélation adéquate avec la protection immunitaire. La sécurité et l’immunogénicité des vaccins avec adjuvants ou à nouvelles formulations doivent être testées de façon critique et toute approbation de mise sur le marché ne doit pas compromettre la santé des futurs receveurs.

Complexité de l’interaction hôte-virus

Des chercheurs travaillant sur le virus sont perplexes et se demandent pourquoi il subit de nombreux changements génétiques quand il passe de continent en continent, alors qu’il semble être un virus génétiquement gelé dans sa progression vers l’Ouest et le Sud. Une explication pourrait être que le virus infecte seulement quelques espèces d’oiseaux sauvages, réduisant de ce fait ses chances d’évolution. D’ailleurs, le passage entre les espèces ne favorise pas nécessairement l’augmentation de la virulence chez le nouvel hôte.

Les dynamiques de l’évolution et de l’épidémiologie de l’infection à virus influenza A classique sont les principales raisons qui justifient de reconsidérer la formulation d’un vaccin anti-grippal chaque année. La priorité sera de développer un vaccin efficace contre la forme pandémique du virus.

Le virus influenza A/H5N1 qui infecte actuellement les volailles, les chats, les cochons et autres mammifères a été séquencé. Aucun des variants du sous-type A/H5N1 n’a acquis, pour l’instant, la capacité de transmission entre humains. Il semble que tous les individus infectés avaient été en contact étroit avec des volailles fortement infectées et/ou avaient manipulé des volailles mortes infectées. Ces données indiquent qu’une forte exposition au virus est nécessaire pour que celui-ci parvienne à infecter l’être humain. De plus, le virus A/H5N1 reconnaît l’acide sialique alpha 2,3-Gal présent à la surface des cellules alvéolaires dans la région inférieure du tractus respiratoire chez l’humain, ce qui limite les risques de transmission intensive par les éternuements et la toux [30].

Récemment, il a été constaté que la maladie provoquée chez l’homme par le virus de la grippe A/H5N1 semblait être moins sévère en Turquie que dans l’est de l’Asie. Le taux de mortalité était d’environ 25 %, soit la moitié par rapport aux cas précédemment décrits, et il y a eu cinq cas bénins ou complètement asymptomatiques. Il n’est pas exclu que des cas bénins se produisent fréquemment mais ne soient pas enregistrés. La présence du virus influenza A/H5N1 chez les cochons a été observée en Indonésie. Est-ce un portage sain transitoire ou bien le signe du développement d’un certain degré d’immunité vis-à-vis du virus, empêchant ainsi sa réplication et causant une infection bénigne chez des mammifères naturellement infectés ? Une surveillance reposant sur la recherche d’anticorps et d’autres paramètres immunologiques chez les individus vivant dans les régions où le virus influenza A/H5N1 circule depuis quelques années pourrait révéler des surprises en ce qui concerne leur immunité acquise vis-à-vis de ce virus.

Il est important de noter que les cas d’infection à virus A/H5N1, déclarés aussi bien en Asie du Sud-Est qu’en Turquie, n’ont pas donné lieu à une infection étendue. À l’heure actuelle, rien ne permet de savoir si une pandémie à virus A/H5N1 (au cas où elle se produirait) aurait la même sévérité que celle provoquée par le virus A/H1N1 en 1918.

Vers une victoire dans la lutte contre le virus influenza A/H5N1

Il semble clair que le meilleur moyen d’éviter l’apparition de la maladie chez l’homme passe par le contrôle de l’infection chez les animaux. La vulnérabilité devant la maladie induite par le virus influenza A/H5N1 est une menace universelle. Une coopération renforcée entre les gouvernements et les agences de santé publique sera un point crucial. Le partage des données épidémiologiques et le déploiement de contre-mesures dans les régions géographiques à risque seront aussi d’une grande importance. Il en va de même pour la recherche biomédicale fondamentale qui doit nous aider dans l’effort de préparation contre la pandémie en apportant une meilleure compréhension des mécanismes de pathogenèse du virus, en développant la recherche de nouveaux antiviraux et en améliorant la rapidité du diagnostic.

Pour découvrir la stratégie la plus efficace permettant de contrôler le virus influenza A/H5N1 par immuno-intervention, il est vital de savoir comment, dans l’infection naturelle, le virus interagit avec l’hôte.

Un but majeur de la santé publique est de concevoir de meilleurs vaccins contre les virus influenza A/H5N1 en utilisant de nouvelles approches incluant le système de culture cellulaire, la génétique inverse et le développement d’adjuvants. Une nouvelle approche consiste à développer un vaccin contre la maladie dont le but est d’inhiber « l’orage de cytokines » à l’origine du syndrome de déficience respiratoire aiguë et/ou d’hémophagocytose. Une vaste étude de la vaccination anti-grippale devra être conduite par des partenaires universitaires, gouvernementaux et industriels. Le marché représenté par l’extension de la vaccination anti-grippale annuelle pourra inciter les fabricants de vaccins à augmenter et stabiliser leur capacité de production.

Conclusion

Dans le cas où la transmission interhumaine de la grippe aviaire A/H5N1 aurait effectivement lieu, nous ne savons pas si elle générera une grippe pandémique ou endémique. Il est clair que nous devons être sur nos gardes. Cependant, la crainte d’une pandémie ne doit pas empêcher le débat scientifique à propos de l’évolution des virus de la grippe ou de l’impact de l’infection à virus influenza A/H5N1 sur la santé humaine.

Si la pandémie se déclare, la production rapide de doses vaccinales et leur distribution à environ 1,2 milliard de personnes susceptibles d’être à risque à travers le monde, représentera un défi monumental. Nous avons besoin d’un plan opérationnel détaillé sur les moyens les plus appropriés pour traverser une pandémie virale d’une durée de douze à vingt-quatre mois.

Par ailleurs, le risque de dissémination du virus responsable de la pandémie continuera à persister si la maladie n’est contrôlée que dans certaines zones géographiques. Il n’existe pas de barrière, en ce qui concerne la pandémie grippale, entre les pays industrialisés et les pays en voie de développement. La mise en place à grande échelle d’une stratégie pour éviter la dissémination du virus, initiée par l’Organisation mondiale de la santé, par l’Organisation des Nations Unies pour l’alimentation et l’agriculture ou par d’autres gouvernements de pays industrialisés coûtera des milliards de dollars. Il sera demandé aux pays en voie de développement de participer à cette stratégie, ce qui aura comme conséquence d’alourdir leur système de santé publique déjà fragile.

Initier une telle stratégie contre la grippe aviaire est une approche essentielle. Une préparation à une pandémie de grippe correctement menée pourrait améliorer indirectement le système de santé publique dans les pays en voie de développement, fondement d’une lutte plus efficace contre les maladies infectieuses graves telles que la tuberculose, le paludisme et l’infection à VIH.

Références

2 Chen H, Smith GJ, Li KS, et al. Establishment of multiple sublineages of H5N1 influenza virus in Asia : implications for pandemic control. Proc Natl Acad Sci USA 2006 ; 103 : 2845-50.

3 de Jong MD, Bach VC, Phan TQ, et al. Fatal avian influenza A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by coma. N Engl J Med 2005 ; 352 : 686-91.

4 Rimmelzwaan GF, van Riel D, Baars M, et al. Influenza A virus (H5N1) infection in cats causes systemic disease with potential novel routes of virus spread within and between hosts. Am J Pathol 2006 ; 168 : 176-83.

5 Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu : isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005 ; 437 : 1108.

6 Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1839-42.

7 Cheung CY, Poon LL, Lau AS, et al. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses : a mechanism for the unusual severity of human disease ? Lancet 2002 ; 360 : 1831-7.

8 de Jong MD, Simmons CP, Thanh TT, et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat Med 2006 ; 12 : 1203-7.

9 Cyranoski D. Bird flu spreads among Java’s pigs. Nature 2005 ; 435 : 390-1.

10 Lewis DB. Avian flu to human influenza. Annu Rev Med 2006 ; 57 : 139-54.

11 Watanabe T, Watanabe S, Neumann G, Kida H, Kawaoka Y. Immunogenicity and protective efficacy of replication-incompetent influenza virus-like particles. J Virol 2002 ; 76 : 767-73.

12 Galarza JM, Latham T, Cupo A. Virus-like particle (VLP) vaccine conferred complete protection against a lethal influenza virus challenge. Virol Immunol 2005 ; 18 : 244-51.

13 Watanabe T, Watanabe S, Kida H, Kawaoka Y. Influenza A virus with defective M2 ion channel activity as a live vaccine. Virology 2002 ; 299 : 266-70.

14 Fauci AS. Emerging and re-emerging infectious diseases : influenza as a prototype of the host-pathogen balancing act. Cell 2006 ; 124 : 665-70.

15 Bresson JL, Perronne C, Launay O, et al. Safety and immunogenicity of an inactived split-virion influenza A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) vaccine : phase 1 randomised trial. Lancet 2006 ; 367 : 1657-64.

16 Lin J, Zhang J, Dong X, et al. Safety and immunogenicity of an inactivated adjuvanted whole-virion influenza A (H5N1) vaccine : a phase I randomised controlled trial. Lancet 2006 ; 368 : 991-7.

17 Stephenson I, Zambon MC, Rudin A, et al. Phase I evaluation of intranasal trivalent inactivated influenza vaccine with nontoxigenic Escherichia coli enterotoxin and novel biovector as mucosal adjuvants, using adult volunteers. J Virol 2006 ; 80 : 4962-70.

18 Mingxiao M, Ningyi J, Zhenguo W, et al. Construction and immunogenicity of recombinant fowlpox vaccines coexpressing HA of AIV H5N1 and chicken IL18. Vaccine 2006 ; 24 : 4304-11.

19 Turner SJ, Kedzierska K, La Gruta NL, Webby R, Doherty PC. Characterization of CD8+ T cell repertoire diversity and persistence in the influenza A virus model of localized, transient infection. Semin Immunol 2004 ; 16 : 179-84.

20 Neirynck S, Deroo T, Saelens X, Vanlandschoot P, Jou WM, Fiers W. A universal influenza A vaccine based on the extracellular domain of the M2 protein. Nat Med 1999 ; 5 : 1157-63.

21 Stephenson I, Bugarini R, Nicholson KG, et al. Cross-reactivity to highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses after vaccination with nonadjuvanted and MF59-adjuvanted influenza A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vaccine : a potential priming strategy. J Infect Dis 2005 ; 191 : 1210-5.

22 Nabel GJ. Genetic, cellular and immune approaches to disease therapy : past and future. Nat Med 2004 ; 10 : 135-41.

23 Palese P. Making better influenza virus vaccines ? Emerg Infect Dis 2006 ; 12 : 61-5.

24 Hoelscher MA, Garg S, Bangari DS, et al. Development of adenoviral-vector-based pandemic influenza vaccine against antigenically distinct human H5N1 strains in mice. Lancet 2006 ; 367 : 475-81.

25 Gao W, Soloff AC, Lu X, et al. Protection of mice and poultry from lethal H5N1 avian influenza virus through adenovirus-based immunization. J Virol 2006 ; 80 : 1959-64.

26 Epstein SL, Kong WP, Misplon JA, et al. Protection against multiple influenza A subtypes by vaccination with highly conserved nucleoprotein. Vaccine 2005 ; 23 : 5404-10.

27 Seo SH, Hoffmann E, Webster RG. Lethal H5N1 influenza viruses escape host antiviral cytokine responses. Nat Med 2002 ; 8 : 950-4.

28 Lipatov AS, Andreansky S, Webby RJ, et al. Pathogenesis of Hong Kong H5N1 influenza virus NS gene reassortants in mice : the role of cytokines and B- and T-cell responses. J Gen Virol 2005 ; 86 : 1121-30.

29 Stephenson I, Nicholson KG, Wood JM, Zambon MC, Katz JM. Confronting the avian influenza threat : vaccine development for a potential pandemic. Lancet 2004 ; 4 : 499-509.

30 Shinya K, Ebina M, Yamada S, Ono M, Kasai N, Kawaoka Y. Avian flu : Influenza virus receptor in human airways. Nature 2006 ; 440 : 435-6.