Hépatite fulminante fatale à Epstein-Barr virus

ARTICLE

Auteur(s) : M Lazrek¹, F Boitrelle¹, A Dewilde¹, C Schanen¹, C Chopin², P Desreumaux³, E Leteurtre⁴, D Hober¹

¹Service de virologie/UPRES EA 3610, CHRU de Lille, Université de Lille 2
²Service de réanimation polyvalente, CHRU de Lille
³Service d’hépato-gastroentérologie, CHRU de Lille
⁴Service d’anatomie et de cytologie pathologiques, CHRU de Lille

Article reçu le 28 Novembre 2005, accepté le 13 Janvier 2006

L’observation

À l’entrée, le patient est fébrile à 38,7 °C. Il est somnolent et obnubilé. L’examen cutané retrouve un exanthème morbilliforme de la racine des jambes et du tronc. Le scanner abdominal met en évidence une hépatosplénomégalie. Le bilan biologique montre une insuffisance hépatocellulaire. Le TP est à 28 %, le facteur V est à 30 % (N : 60-120 %), le fibrinogène est à 1,3 g/L (N : 2-4 g/L), la bilirubine conjuguée est à 135 mg/L (N < 3 mg/L). Il existe une cytolyse hépatique majeure. Les TGO sont à 19 000 UI/ L (N < 35 UI/ L) et les TGP à 8 700 UI/L (N < 26 UI/L). La numération formule sanguine retrouve 4,6 × 10⁹/L leucocytes dont 44 % de lymphocytes et 13 % de lymphocytes hyperbasophiles, une thrombopénie à 44 × 10⁹/L. La CRP est à 84 mg/L (N < 8 mg/L). Il existe une insuffisance rénale avec une créatininémie à 27 mg/L (N < 11 mg/L) et une urémie à 1,07 g/L (N < 0,5 g/L). L’ammoniémie est à 930 µg/L (N < 80 µg/L).

Les sérologies des hépatites virales A, B, C et du VIH sont négatives. Les sérologies de l’herpes simplex virus (HSV), du cytomégalovirus (CMV) et du virus de la varicelle et du zona (VZV) témoignent d’une infection ancienne. Le MNI test est négatif (Oxoid, Basingstoke, Grande Bretagne). Le diagnostic sérologique spécifique du virus d’Epstein-Barr (EBV) réalisé par une technique d’immunofluorescence (EBV-VCA IgM/IgG, Gull laboratories, Salt Lake City, Utah) montre un profil sérologique compatible avec une primo-infection à EBV. Il met en évidence une positivité des IgM anti-VCA et une positivité des IgG anti-VCA à la dilution 1/160. La recherche des IgG anti-EBNA (Immunowell EBNA IgG, Immunowell Gen Bio, San Diego, Californie) est négative. Ce résultat est conforté par la mesure de la charge virale EBV dans le sang qui retrouve un résultat supérieur à 30 000 copies pour 1,5 × 10⁵ cellules mononucléées (PCR en temps réel, seuil de détection : 5 copies/µg d’ADN).

L’examen anatomo-pathologique de la biopsie hépatique ( (figure 1) ) met en évidence une nécrose de plus de 80 % des hépatocytes avec présence d’un infiltrat inflammatoire portal à prédominance de cellules mononucléées. En dépit des soins de réanimations, l’état clinique du patient se dégrade. Il majore son insuffisance hépatocellulaire. Une transplantation hépatique en urgence est prévue mais les signes neurologiques s’aggravent. Le patient décède le 13 avril.

Le point de vue du clinicien

Les hépatites virales représentent 40 à 70 % des insuffisances hépatiques aiguës. L’hépatite virale B domine en France l’ensemble des étiologies [2]. L’hépatite fulminante à EBV est exceptionnelle [3]. En effet, l’EBV est un herpèsvirus ubiquitaire. Il infecte 95 % de la population mondiale, le plus souvent de façon inapparente. Il est l’agent causal de la mononucléose infectieuse qui est la forme clinique symptomatique la plus fréquente et la plus caractéristique de la primo-infection à EBV. La mononucléose infectieuse est une pathologie généralement bénigne et extrêmement répandue [4]. Cependant, des complications variées peuvent survenir de façon peu fréquente : rupture de la rate, thrombopénie, agranulocytose, encéphalite, pneumopathie interstitielle. Quelques cas ont été rapportés de myocardite, de péricardite, de syndrome hémophagocytaire… [5].

Bien qu’une augmentation modérée des transaminases soit retrouvée de façon quasi constante au cours de la primo-infection, l’hépatite aiguë fulminante en est une complication très rare [6].

L’hépatite fulminante survient plus volontiers chez les jeunes garçons atteints du syndrome de Purtilo [4]. Le syndrome de Purtilo, ou syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X, est un déficit immunitaire cellulaire primitif, caractérisé par une susceptibilité sévère et sélective pour l’EBV. Il s’agit d’une forme grave de la primo-infection à EBV. Les patients atteints peuvent développer une mononucléose infectieuse gravissime caractérisée par une hépatite nécrotique fulminante, un syndrome d’activation lymphohystiocytaire, une aplasie médullaire ou encore une vascularite du systène nerveux central. Le gène incriminé est responsable d’un défaut de régulation de la réponse immune vis-à-vis de l’EBV [7]. Dans notre observation, la primo-infection à EBV compliquée d’une hépatite fulminante fatale fait suspecter un syndrome de Purtilo. Néanmoins, le diagnostic formel de ce syndrome est génétique. Il consiste à rechercher une mutation ou une délétion dans le gène SH2D1A (SH2-domain containing gene 1A) [7]. Il n’a pu être réalisé dans notre observation.

Le point de vue du biologiste

Les lymphocytes B sont les principales cellules cibles de l’EBV. Le virus possède la propriété remarquable d’induire leur prolifération continue. Au cours de la primo-infection à EBV, la réponse immunitaire de type cellulaire, qui fait intervenir les lymphocytes T cytotoxiques, joue un rôle capital pour limiter l’infection primaire. Les signes cliniques de la mononucléose infectieuse sont provoqués par l’intensité de cette réaction immunitaire. Les lymphocytes hyperbasophiles, mis en évidence par la cytologie sanguine, correspondent aux lymphocytes T cytotoxiques produits en réponse à la stimulation induite par les lymphocytes B infectés. Le sujet immunocompétent maintient une délicate balance entre la prolifération des lymphocytes B infectés de façon latente et la réponse immunitaire. L’équilibre se rompt en cas d’altération de cette réponse immunitaire cellulaire [4, 8].

Le diagnostic de primo-infection à EBV repose sur les sérologies : MNI test et sérologie spécifique. Le MNI test est un test qualitatif d’agglutination sur lame qui recherche la présence d’anticorps hétérophiles. Ces anticorps de type IgM apparaissent très spécifiquement au cours de la mononucléose infectieuse bien qu’ils ne soient pas dirigés contre les antigènes du virus. Ils ne sont présents que dans 70 à 80 % des cas chez l’adolescent et l’adulte jeune. Un MNI test négatif n’élimine donc pas le diagnostic de primo-infection à EBV. La primo-infection est alors prouvée par le diagnostic sérologique spécifique. Au cours d’une mononucléose infectieuse, les lgG et IgM anti-VCA (viral capsid antigen) sont généralement présents dès le début des signes cliniques alors que les IgG anti-EBNA (Epstein Barr nuclear antigen) ne sont détectables qu’à la convalescence [4].

La mononucléose infectieuse est une maladie virale bénigne qui doit cependant, comme l’illustre notre observation, inciter à la méfiance en raison de la gravité potentielle de certaines manifestations.

Références

2 Bernuau J, Benhamou JP. Insuffisance hépatique fulminante et subfulminante. In : Benhamou JP, Bircher J, McIntyre N, Rizzetto M, Rodès J, eds. Traité européen d’hépatologie clinique. Paris : Flammarion, 1993 : 923-42.

3 Pappas SC. Fulminant viral hepatitis. Gastroenterol Clin North Am 1995 ; 24 : 161-73.

4 Seigneurin JM. Infection à virus d’Epstein-Barr chez l’immunodéprimé : physiopathologie et méthodes d’analyse. Virologie 1997 ; 5 : 391-402.

5 Macsween KF, Crawford DH. Epstein-Barr virus-recent advances. Lancet Infect Dis 2003 ; 3 : 131-40.

6 Feranchak AP, Tyson RW, Narkewicz MR, Karrer FM, Sokol RJ. Fulminant Epstein-Barr viral hepatitis : orthotopic liver transplantation and review of the literature. Liver Transpl Surg 1998 ; 4 : 469-76.

7 Stephan JL. Le syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (syndrome XLP) : de la clinique au gène. Arch Pediatr 2000 ; 7 : 1205-11.

8 Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000 ; 343 : 481-92.