ARTICLE
Auteur(s) : N Pallet1,2, P Beaune2,
C Legendre1, D
Anglicheau1,2
1Université Paris-Descartes, Faculté de
médecine ; Hôpital Necker, Service de transplantation rénale,
Paris
2Université Paris-Descartes, Faculté de Médecine ;
Inserm U775, Centre universitaire des Saints-Pères, Paris
Article reçu le 22 Août 2005, accepté le 16 Decembre 2005
La rapamycine (ou sirolimus, Rapamune®) est un macrolide
cyclique synthétisé par le champignon Streptomyces hygroscopicus
qui a été découvert dans les années 1970 dans le sol de l’île de
Pâques. En plus des propriétés antibiotiques et antifungiques
rapidement reconnues, l’étude des propriétés cellulaires de la
rapamycine a conduit à une meilleure connaissance d’une voie de
signalisation capitale pour la régulation de la croissance et de la
prolifération cellulaire. Les remarquables propriétés
antiprolifératives de la rapamycine sont actuellement appliquées ou
en cours de développement dans des domaines aussi variés que la
transplantation d’organes solides, l’oncologie ou la médecine
cardiovasculaire.
La découverte de la rapamycine a permis d’identifier mTOR
L’étude des mécanismes d’action de la rapamycine a permis de mettre
en évidence une nouvelle voie de signalisation commune à des
signaux mitogènes variés, comme les facteurs de croissance ou les
acides aminés, concernant la régulation de la traduction [1]. La
première étape ayant conduit à l’identification de cette voie de
signalisation est la découverte de la liaison de la rapamycine à
une petite protéine appartenant à la famille des FKBP
(FK506-binding proteins), en particulier la FKBP12. Dans la levure
Saccharomyces cerevisiae, l’étude des cibles du complexe
FKBP12/rapamycine a conduit à l’identification de deux nouveaux
gènes, TOR1 et TOR2 (target of rapamycin) [2]. En effet, la mise en
évidence d’une résistance aux effets antiprolifératifs du complexe
FK-BP12/rapamycine chez des levures porteuses de mutations des
gènes TOR1 et TOR2 a permis d’identifier les protéines TOR comme
cibles potentielles de la rapamycine. Ces mutations concernent le
domaine de la protéine TOR appelé FRB (FKBP-rapamycin binding
domain) et empêchent le complexe FKBP12/rapamycine de se lier à TOR
et de l’inhiber. Les gènes TOR1 et TOR2 codent deux protéines de
haut poids moléculaire fortement homologues. Leur équivalent chez
les mammifères, la protéine mTOR (mammalian target of rapamycin),
encore appelée FRAP (FKBP12-rapamycin associated protein) ou RAFT
(rapamycin and FKBP12 target), a été découverte par la suite. Elle
est structurellement et fonctionnellement très analogue aux
protéines TOR de la levure. On sait maintenant que TOR existe
également chez les vers et les mouches et qu’elle a gardé au cours
de l’évolution des espèces son rôle dans le contrôle de la
croissance cellulaire [3, 4]. L’activité des TOR est nécessaire à
l’entrée en phase G1 du cycle cellulaire [5]. Dans les cellules de
mammifères, la rapamycine est considérée comme un inhibiteur
spécifique de mTOR.
mTOR : un acteur central dans la régulation de la
croissance cellulaire (( figure 1 ))
La découverte d’un inhibiteur spécifique de TOR a largement
contribué à améliorer les connaissances sur les multiples
propriétés de la protéine mTOR. Les premiers travaux sur TOR ont
montré que sa principale fonction était d’activer l’initiation de
la traduction en réponse aux nutriments [6]. On sait maintenant que
mTOR contrôle d’autres fonctions cellulaires impliquées dans la
croissance et la prolifération cellulaires comme l’organisation du
cytosquelette, le trafic membranaire, la dégradation des protéines,
la voie de signalisation de la protéine kinase C et la
transcription de certains gènes. Malgré une amélioration des
connaissances des propriétés de cette protéine, les mécanismes par
lesquels mTOR agit en réponse aux divers stimuli ne sont que
partiellement connus [7].
La croissance cellulaire (augmentation de la masse cellulaire)
et la prolifération cellulaire (augmentation du nombre de cellules)
sont deux mécanismes distincts mais couplés permettant la
constitution de tissus sains ou tumoraux. Les cyclines et les CDK
(cyclin dependant kinases) sont les molécules clés de la
prolifération cellulaire. Il semble actuellement que mTOR ait une
place aussi importante dans le contrôle de la croissance
cellulaire.
La synthèse protéique est nécessaire pour progresser dans le
cycle cellulaire et les taux de traduction doivent augmenter en
réponse aux facteurs mitogènes. La rapamycine bloque la
prolifération d’une grande variété de types cellulaires en inhibant
la synthèse protéique et, plus précisément, l’étape d’initiation de
la traduction. Le début de la traduction permet de positionner les
ribosomes sur le codon d’initiation AUG, ceux-ci étant recrutés sur
les ARN messagers (ARNm) suivant un procédé séquentiel. Bien
qu’agissant sur un grand nombre d’ARNm, la rapamycine inhibe
totalement un groupe d’ARNm qui possèdent un domaine riche en
pyrimidines à leur extrémité 5’. Cette famille d’ARNm inclut les
gènes des protéines ribosomiques et des facteurs d’élongation.
Effecteurs de mTOR, en aval… (( figure 2 ))
mTOR, en réponse à la stimulation par les acides aminés et les
facteurs de croissance, contrôle l’appareil traductionnel en
activant la protéine p70 S6 kinase (p70S6k) et en
inhibant l’inhibiteur de eIF-4E, la molécule 4E-BP1 [8, 9].
Lorsqu’elle est activée par phosphorylation, la
p70S6k phosphoryle la protéine ribosomale S6 de la
sous-unité 40S conduisant à la traduction d’ARNm comportant une
série de motifs pyrimidines, les 5’TOP (terminal oligopyrimidine
tract) ARNm. Ces ARNm constituent une petite famille de transcrits
présents en grande quantité dans la cellule, qui codent des
protéines ribosomales et des composants de l’appareil
traductionnel. Ainsi, en contrôlant la traduction des 5’TOP ARNm,
mTOR active les processus traductionnels en présence de facteurs
favorisant la croissance cellulaire [9].
L’activité enzymatique de la p70S6k est régulée
principalement par son degré de phosphorylation. Il existe plus
d’une dizaine de sites de phosphorylation sur la protéine.
Plusieurs de ces sites (Thr229, Ser371 et Thr389) semblent
particulièrement importants, une fois phosphorylés, pour conférer à
la p70S6k une activation maximale. Les premières études
ayant démontré que l’activation de la p70S6k était
inhibée par la rapamycine ont conduit à l’hypothèse que mTOR
opérait une régulation en amont. Actuellement, on sait que le
contrôle de l’activité de la p70S6k est très complexe,
mettant en jeu une série de phosphorylations de la protéine par
différentes kinases. mTOR, et donc la rapamycine, agissent
uniquement sur quelques sites de la p70S6k (Thr389 ou
Thr412) qui sont phosphorylés très précocement dans l’activation de
la protéine [10].
Les ARNm possèdent à leur extrémité 5’ non traduite une
structure 7-méthyl-guanosine (m7G) appelée coiffe. La
coiffe est à l’origine du recrutement de la petite sous-unité du
ribosome sur l’ARNm et ce recrutement dépend d’un complexe
multiprotéique appelé eIF-4F. Ce complexe est constitué de trois
sous-unités : 1) eIF-4E, une petite protéine de 21 kDa qui se
lie directement à la coiffe ; 2) eIF-4A, une protéine de 52
kDa possédant une activité hélicase et déroulant ainsi les
structures secondaires de l’ARNm ; 3) et enfin eIF-4G, dont la
fonction reste mal connue. L’interaction entre une protéine de 14
kDa, la 4E-BP1 (eIF4E binding protein-1), et eIF-4E empêche la
protéine eIF-4E de se lier à la coiffe résultant en une inhibition
de la traduction des ARNm. La protéine 4E-BP1 activée inhibe donc
le début de la traduction. La fonction de 4E-BP1 est modulée par
son niveau de phosphorylation. Sous sa forme déphosphorylée, 4E-BP1
séquestre eIF-4E en s’y associant, alors qu’en réponse aux facteurs
de croissance, 4E-BP1 devient phosphorylé et se dissocie de eIF-4E.
La protéine eIF-4E libérée peut alors se lier à la coiffe et mettre
en route la traduction des ARNm. Il a été montré que c’est à ce
niveau qu’agit mTOR en induisant la phosphorylation de 4E-BP1 par
les facteurs de croissance, augmentant ainsi la fraction de eIF-4E
libre et actif dans la cellule [11]. Dans des modèles
expérimentaux, la surexpression de eIF-4E favorise la croissance
cellulaire en augmentant la traduction de molécules telles que la
cycline D1, c-Myc ou le VEGF.
La rapamycine, en inactivant mTOR, est donc responsable d’une
importante diminution de l’activité traductionnelle et en
conséquence d’un arrêt en phase G1 du cycle cellulaire. En bloquant
la croissance cellulaire, elle est aussi responsable de nombreuses
autres modifications comme par exemple l’accumulation de glycogène
ou l’altération des processus transcriptionnels. Ces phénomènes
confortent l’hypothèse que la signalisation par la voie TOR est
centrale dans le contrôle de la croissance et la prolifération
cellulaire en réponse aux nutriments et facteurs de croissance.
Régulateurs de mTOR, en amont… ( (figure 2) )
L’activité de mTOR est sous le contrôle de deux signaux
fondamentaux dans la régulation du cycle cellulaire et de sa
croissance : l’insuline et les facteurs de croissance d’action
analogue, et les nutriments comme les acides aminés et le glucose.
Chez les mammifères, la régulation de mTOR est encore l’objet de
certaines controverses.
Voie de signalisation PI3kinase/Akt/mTOR
L’une des voies de signalisation majeures activée par les facteurs
mitogènes met en jeu l’IRS (insulin receptor substrate) et la
PI3kinase (PI3k). En aval de la PI3k, les voies de contrôle de la
croissance impliquent PDK1 (phosphoinositide-dependent protein
kinase 1), PKB (protein kinase B ou Akt), la p70S6k et
4E-BP1. PDK1 phosphoryle les boucles d’activation de PKB et de
p70S6k. Les travaux utilisant la wortmanine (inhibiteur
de la PI3k) et la rapamycine ont permis de proposer un modèle selon
lequel PI3k et PKB activent mTOR et par conséquent les protéines
p70S6k et 4E-BP1 [12, 13]. Il semble également qu’une
partie de l’activité de mTOR soit largement constitutive [14].
Voie de signalisation impliquant le TSC (tuberous sclerosis
complex)
Des travaux récents ont montré que mTOR était contrôlée par
l’activité des protéines hamartine et tuberine codées par les gènes
TSC1 et TSC2 et par la petite protéine G Rheb qui active
normalement mTOR. On sait maintenant que l’hamartine et la tuberine
agissent comme suppresseurs de tumeurs en aval de l’IRS et en amont
de Rheb et mTOR. En réponse aux stimuli mitogènes, l’hamartine
s’associe à la tuberine qui inhibe Rheb, lequel ne peut plus
activer mTOR. Deux systèmes d’inhibition de cet axe sont
connus : Akt, qui en phosphorylant la tuberine inhibe
directement son fonctionnement et PTEN, une phosphatase qui diminue
la concentration de 3’ phosphoinositides dans la cellule et qui
régule négativement Akt [15].
Applications à la clinique de l’inhibition de mTOR
La découverte du puissant effet antiprolifératif de la rapamycine
sur différents types cellulaires a progressivement élargi les
applications thérapeutiques de cette molécule. En effet, si le
potentiel inhibiteur de la prolifération lymphocytaire a été à
l’origine de son développement comme médicament immunosuppresseur,
les propriétés sur d’autres types cellulaires conduisent
actuellement à évaluer de nouvelles applications en clinique des
inhibiteurs de mTOR.
Propriétés immunosuppressives de la rapamycine
L’une des premières propriétés cellulaires de la rapamycine mise à
profit pour un développement clinique a été son puissant potentiel
inhibiteur de la prolifération des lymphocytes T activés, lui
conférant une activité immunosuppressive. Après reconnaissance des
peptides allogéniques portés par les cellules présentatrices
d’antigènes au sein du complexe majeur d’histocompatibilité, le
lymphocyte T est activé et surexprime le récepteur CD25 (sous-unité
inductible du récepteur de l’interleukine 2, IL-2) à sa surface et
sécrète l’IL-2. En réponse à cette cytokine agissant comme facteur
de croissance, le lymphocyte entre dans une phase de prolifération
et passe de la phase G1 à la phase S. En présence de rapamycine à
concentrations très faibles (moins de 10 nM), les lymphocytes T
restent bloqués en phase G1 tardive [16, 17]. Expérimentalement, la
rapamycine s’est montrée capable d’inhiber la prolifération
lymphocytaire T induite par des mitogènes aussi divers que les
esters de phorbol, les ionophores à calcium, les lymphokines et des
hormones dans toutes les espèces animales testées. Cet effet
antiprolifératif sur les cellules lymphocytaires T a conduit à son
développement dans le cadre de la prévention du rejet aigu
d’allogreffe. La rapamycine limite le rejet des greffons dans des
modèles animaux de transplantation. Chez l’homme, les essais
cliniques de phase III ont prouvé l’efficacité de la rapamycine
dans la prévention du rejet aigu d’allogreffe, conduisant à son
autorisation de mise sur le marché en Europe en 2001 [18, 19]. Plus
récemment, un dérivé de la rapamycine, l’évérolimus, a également
été mis sur le marché. Cette molécule ne diffère de la rapamycine
que par l’ajout d’une chaîne 2-hydroxyéthyl sur la molécule de
rapamycine, modifiant ainsi les caractéristiques pharmacocinétiques
de la molécule [20]. La rapamycine et l’évérolimus ont
naturellement le même mécanisme d’action et des profils de
tolérance très similaires.
En pratique clinique, les molécules de la famille des
inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et tacrolimus)
demeurent la base de la grande majorité des protocoles
d’immunosuppression en transplantation d’organes solides, mais sont
caractérisées par une néphrotoxicité. La rapamycine est apparue
initialement comme une molécule très prometteuse devant l’absence
apparente de néphrotoxicité. Elle a donc été développée ou bien en
association avec les inhibiteurs de la calcineurine afin d’en
diminuer les doses et donc les effets secondaires, ou bien à la
place des inhibiteurs de la calcineurine, dans l’objectif de
limiter leurs effets indésirables sur le long terme [18, 19].
Cependant, il apparaît maintenant avec l’expérience acquise que la
rapamycine n’est pas dénuée de toute néphrotoxicité. On sait
qu’elle est responsable d’une majoration de la néphrotoxicité des
inhibiteurs de la calcineurine lorsqu’elle est utilisée
concomitamment en raison d’une possible interaction
pharmacocinétique [21]. Par ailleurs, il a été montré qu’elle
allongeait le délai de reprise de fonction du greffon après
transplantation rénale [22]. Nous avons montré que cet effet
indésirable pouvait en partie être expliqué par son effet
antiprolifératif sur les cellules tubulaires rénales [23]. La place
des inhibiteurs de mTOR en transplantation rénale reste donc à
définir précisément.
Plusieurs études récentes ont suggéré un effet bénéfique de
l’inhibition de mTOR en transplantation cardiaque et en
transplantation pulmonaire, indépendant de l’effet
immunosuppresseur mais directement lié aux propriétés
antiprolifératives de ces molécules. Les inhibiteurs de mTOR
semblent en effet bénéfiques sur les lésions de coronaropathie du
greffon cardiaque ou de bronchiolite oblitérante du greffon
pulmonaire qui caractérisent le rejet chronique de ces organes. La
coronaropathie du greffon cardiaque constitue la principale cause
de mortalité tardive en greffe cardiaque. La capacité des
inhibiteurs de mTOR à inhiber in vitro la prolifération des
cellules musculaires lisses a constitué le rationnel pour leur
évaluation en cas de coronaropathie du greffon cardiaque,
caractérisée histologiquement par une prolifération de ces
cellules. Une étude randomisée a évalué l’efficacité et la
tolérance de l’évérolimus contre l’azathioprine chez les
transplantés cardiaques récents [24]. Cette étude a non seulement
montré l’intérêt de l’évérolimus pour la prévention des rejets
aigus et la survie des patients par rapport à l’azathioprine, mais
a aussi révélé, grâce au suivi des patients par échographie
endocoronaire, que les paramètres de remaniement de la paroi
coronarienne étaient significativement moins sévères chez les
patients traités par évérolimus [24]. Ces résultats très
intéressants expliquent le bénéfice apporté par l’inhibition du
signal de prolifération des cellules musculaires lisses pour
prévenir la coronaropathie du greffon cardiaque.
En transplantation pulmonaire, la bronchiolite oblitérante
constitue un facteur majeur de réduction de la survie à long terme.
Elle est caractérisée par une prolifération fibroblastique au
niveau des bronchioles terminales. Le fait que les inhibiteurs de
mTOR sont capables in vitro et in vivo de bloquer le signal de
prolifération des fibroblastes induits par les facteurs de
croissances a constitué le rationnel de leur utilisation dans le
cadre des bronchiolites oblitérantes. Les résultats préliminaires
d’une étude dont l’objectif était de comparer l’efficacité de
l’évérolimus contre l’azathioprine chez des patients transplantés
pulmonaires ou cardio-pulmonaires stables ont suggéré un bénéfice
de l’évérolimus dans la survenue de la bronchiolite oblitérante
[25].
Applications en médecine cardiovasculaire
Le recours aux endoprothèses coronaires (stents) au milieu des
années 1980 a permis de réduire de moitié l’incidence de la
resténose observée dans 30 à 50 % des cas après angioplastie
au ballonnet seul [26, 27]. L’essor du stenting a été considérable
puisqu’il représente désormais 70 à 90 % des procédures
réalisées dans le monde. Une nouvelle pathologie est alors apparue,
la resténose intra-stent, dont l’incidence pouvait varier de 20 à
40 % à 6 mois selon les patients et/ou les lésions
traitées [26, 27]. La reconnaissance de l’hyperplasie intimale
comme composante proliférative dominante de ce phénomène a conduit
à tester l’efficacité de différents procédés pharmacologiques
d’inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses.
La technique de l’enrobage de l’endoprothèse par une molécule
pharmacologiquement active s’est donc développée pour apporter in
situ de fortes concentrations de produit et limiter ainsi
l’hyperplasie. L’intérêt de l’endoprothèse enrobée est donc de
bloquer le remodelage pariétal en délivrant in situ au contact de
la paroi coronaire l’agent pharmacologique. En 2002, l’étude Ravel
a démontré que l’éradication complète de la resténose par une
endoprothèse enrobée de rapamycine était possible dans une
population sélectionnée [28]. Avec suffisamment de recul, on sait
que les endoprothèses enrobées de rapamycine ont un taux de
resténose proche de 7 %.
Applications en oncologie
Depuis quelques années, l’attention des laboratoires
pharmaceutiques et biotechnologiques s’est tournée vers les très
prometteuses propriétés anti-tumorales de la rapamycine. La place
des inhibiteurs de mTOR en oncologie est justifiée par le potentiel
oncogénique des anomalies de signalisation de la voie PI3k/Akt/mTOR
et/ou de l’axe PTEN/TSC/Rheb. En effet, mTOR est située au sein
d’une cascade de signalisation impliquée dans la croissance et dans
la survie anormale de certaines cellules cancéreuses. La rapamycine
et les molécules apparentées ont des propriétés anticancéreuses
puissantes dans les tumeurs dont la croissance est médiée par ces
voies de signalisation [29, 30].
Bien que les propriétés antitumorales de la rapamycine soient
reconnues, son développement en cancérologie est limité par ses
propriétés pharmacologiques (formulation et stabilité chimique).
Actuellement, trois analogues inhibiteurs de mTOR sont en cours de
développement et ont eu des résultats encourageants dans les
études précliniques et cliniques sur un grand nombre de types de
tumeurs. Le RAD001 de Novartis [31] et le CCI-779 de Wyeth [32]
sont des prodrogues de la rapamycine. Le AP23573 (ARIAD
Pharmaceuticals) [33], lui, n’est pas une prodrogue et possède des
propriétés « rapamycine-like » qui lui sont propres. Le
mode d’action de ces analogues est similaire à celui de la
rapamycine, passant par la liaison à FKBP-12 et l’inhibition de
mTOR.
Le CCI-779 est la molécule qui a été la plus étudiée et qui est
la première à avoir été utilisée dans des études cliniques. Le
National cancer institute a testé la sensibilité de 60 lignées
cellulaires différentes à la rapamycine et au CCI-779, et a montré
que les deux produits avaient des profils d’efficacité similaires,
avec des IC50 de l’ordre de 10-8 M. Parmi les lignées
cellulaires les plus sensibles, on retrouvait les carcinomes
prostatiques, les glioblastomes, les cancers bronchiques à petites
cellules, le mélanome, les leucémies T. Le RAD001 est également
actif sur un grand nombre de types cellulaires et semble avoir des
propriétés anti-angiogéniques prédominantes. Enfin, l’AP23573
possède des caractéristiques pharmacologiques bien supérieures à
celles des prodrogues de la rapamycine. Les propriétés
antitumorales de l’AP23573 ont été validées in vitro et in vivo sur
les glioblastomes, les cancers de prostate, de sein, de pancréas,
de poumon et de côlon [34].
Plusieurs études cliniques ont été réalisées afin d’évaluer
l’efficacité et la toxicité du CCI-779 dans le cancer du sein. Les
résultats d’une étude de phase II portant sur des cancers du sein
avancés sont encourageants puisque l’introduction du CCI-779 après
deux lignes de chimiothérapie a été suivie d’une efficacité
clinique notable au prix d’une toxicité acceptable [35]. Une autre
étude de phase II est en cours pour déterminer si l’association
d’antiestrogènes et d’inhibiteurs de mTOR est susceptible
d’augmenter l’index thérapeutique de chacun des traitements
[36].
Le CCI-779 a également été étudié dans le cancer du rein à un
stade avancé avec un taux de réponse global de 33 % et une
toxicité modérée [37]. L’évaluation de la tolérance et de
l’efficacité de l’association avec l’interféron-α est en cours
d’étude en phase III [38].
Des études de phase I ont également mis en évidence une
efficacité des inhibiteurs de mTOR chez des patients atteints
d’autres types de cancers : bronchiques non à petites
cellules, astrocytome anaplasique, mésothéliome, sarcomes des
tissus mous, cancers de l’utérus et du col utérin.
Enfin, il existe des arguments pour considérer que les
inhibiteurs de mTOR peuvent être utilisés afin d’améliorer la
sensibilité de cellules tumorales aux agents cytotoxiques comme la
doxorubicine dans les cancers de prostate résistant à cette
molécule [39].
Applications potentielles dans certaines maladies
génétiques
Le fait que la rapamycine bloque une voie de signalisation critique
dans les phénomènes de prolifération cellulaire a conduit à
imaginer de nouveaux champs d’application de cette molécule au
cours de maladies caractérisées par des anomalies de prolifération
cellulaire.
Les phacomatoses
Les phacomatoses sont des maladies au cours desquelles se
développent des tumeurs bénignes caractérisées par une
différenciation cellulaire correcte mais une désorganisation
architecturale que l’on appelle hamartomes. On observe également
des tumeurs malignes notamment rénales au cours de ces maladies.
Ces syndromes sont secondaires à la transmission sur un mode
dominant de mutations de gènes suppresseurs de tumeurs. Parmi ces
phacomatoses, certaines impliquent de façon certaine une
hyperactivation de mTOR par la voie du complexe TSC1 et TSC2. La
perte d’hétérozygotie des gènes TSC1 ou TSC2 est responsable de la
sclérose tubéreuse de Bourneville qui associe des hamartomes
multiples, des taches café au lait sur la peau et des cancers du
rein. Il a pu être démontré qu’il existait une hyperactivité de
mTOR dans les angiomyolipomes associés à la sclérose tubéreuse de
Bourneville [40]. L’utilisation de rapamycine dans cette pathologie
où une hyperactivité de mTOR a déjà été montrée semble logique et
des travaux préliminaires sur des modèles murins ont donné des
résultats prometteurs [41]. Ces données expérimentales sont à
l’origine d’un essai clinique en cours évaluant l’intérêt de la
rapamycine comme traitement des angiomyolipomes [42]. D’autres
syndromes cliniquement apparentés sont dus à la perte de fonction
de la protéine régulatrice de mTOR codée par PTEN. Ces syndromes
(maladie de Cowden, syndrome Proteus, maladie de Lhermitte-Duclos
et le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvacalba) associent également de
multiples hamartomes et tumeurs malignes. Dans ce contexte
également, l’inhibition de mTOR par la rapamycine pourrait s’avérer
efficace [43].
La polykystose rénale autosomique dominante
La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est une maladie
génétique fréquente (1 cas pour 1 000 naissances) qui se
caractérise par le développement de kystes rénaux et parfois
hépatiques, détruisant le parenchyme rénal et pouvant aboutir à
l’insuffisance rénale chronique terminale. D’autres anomalies
peuvent être rencontrées, notamment des anévrysmes des artères
intracérébrales responsables d’hémorragies cérébrales. Il existe au
moins deux formes de PKRAD : le type 1 qui concerne 85 % des
cas et qui est causé par des mutations du gène PKD1 et le type 2,
plus rare, causé par les mutations du gène PKD2. Ces deux gènes
codent les polycystines 1 et 2, respectivement. La physiopathologie
de la kystogenèse demeure très discutée, mais l’existence
d’anomalies de prolifération au niveau des cellules épithéliales
tubulaires rénales est cependant admise. Dans un modèle de rats
mimant la PKRAD humaine, le traitement par la rapamycine a permis
de diminuer la prolifération tubulaire kystique, de réduire la
kystogenèse et la destruction des reins, et de prévenir la perte de
fonction rénale [44]. Ces constatations expérimentales laissent
entrevoir la piste de l’utilisation de molécules antiprolifératives
dans la prévention de la kystogenèse dans cette pathologie
héréditaire particulièrement fréquente.
Conclusion
La découverte de la rapamycine a permis de mettre en évidence le
rôle fondamental de la protéine kinase mTOR et de ses effecteurs
p70S6K et 4E-BP1 dans la régulation de la croissance et
de la prolifération cellulaire. L’inhibition de mTOR par le
complexe rapamycine (ou analogues) /protéine FKBP12 est
responsable d’un effet antiprolifératif majeur sur un grand nombre
de types cellulaires. À partir de cette activité antiproliférative
ubiquitaire des applications cliniques diverses ont été développées
en transplantation d’organe solide pour la prévention des rejets
aigus, en oncologie et en cardiologie.
Compte tenu de la place centrale de mTOR dans la biologie du
cycle cellulaire, il est très probable que d’autres applications
cliniques reposant sur ses effets antiprolifératifs verront le jour
dans les années à venir.
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