ARTICLE
Auteur(s) : L Chabaâ1, N Monnier2,
S Dahri1, M Jorio3, J Lunardi2, L Chabraoui1,*
1Laboratoire de biochimie, Centre d’étude des
maladies héréditaires du métabolisme- Hôpital d’enfants de Rabat,
Maroc
2Laboratoire de biochimie et génétique moléculaire,
Centre hospitalo-universitaire de Grenoble, France
3Service de pédiatrie 1, Hôpital d’enfants de Rabat,
Maroc
Article reçu le 10 Août 2005, accepté le 26 Septembre 2005
Le syndrome de Lowe ou syndrome oculo-cérébro-rénal de Lowe est une
maladie héréditaire rare de transmission récessive liée à l’X. Elle
se manifeste par une atteinte oculaire congénitale, une
encéphalopathie plus ou moins sévère et une tubulopathie rénale
[1]. Ce syndrome est associé au déficit en inositol 4,5-biphosphate
5-phosphatase, enzyme dont le gène désigné OCRL 1 est localisé dans
la région q24-26 du chromosome X. Ce déficit est la conséquence de
mutations génétiques multiples et hétérogènes, transmises par la
mère dans environ les deux tiers des cas. Nous rapportons un cas
d’un patient marocain associé à une néomutation du gène OCRL 1.
Observation clinique
H. E. est âgé de 19 mois au moment du diagnostic. Né de parents non
consanguins, il est le second d’une fratrie de deux. Son frère aîné
âgé de 4 ans est bien portant. Une atteinte oculaire a été notée
dès la naissance par les parents mais le diagnostic d’anomalie
congénitale n’a été porté qu’après cinq semaines. Elle était
représentée par un glaucome bilatéral, une cataracte crétacée
blanche bilatérale, une méga cornée et une pupille myotique. Le
nourrisson a été opéré des deux yeux à l’âge de deux mois pour
traiter la cataracte et le glaucome. Les contrôles post-opératoires
ont objectivé une récidive bilatérale de l’hypertonie oculaire (PIO
à 25 mmHg). Le nourrisson a été réopéré à l’âge de un an de l’œil
gauche. Après cette seconde intervention, la PIO s’est normalisée.
Le patient a d’autre part été hospitalisé à l’âge de trois mois
pour asthme du nourrisson. L’examen clinique réalisé alors a trouvé
en plus des troubles respiratoires, des anomalies neurologiques
(hypotonie axiale, pas de suivi oculaire).
À l’âge de 16 mois, il est victime d’une fracture partielle
spontanée du fémur droit qui s’est ensuite soudée sans aucun
traitement. La radiographie du fémur droit a montré une fracture
sus métaphysaire fémorale inférieure en bois vert avec
élargissement métaphysaire des extrémités supérieure et inférieure
du fémur et de l’extrémité supérieure du tibia. La radiographie de
la main et du poignet gauche a montré de même un élargissement de
la métaphyse radiale en plus d’une déminéralisation osseuse
importante et d’un retard de maturation osseuse. L’âge osseux
calculé d’après l’Atlas de Greulich et Pyle a été estimé à un an.
Cet aspect radiologique du poignet était en faveur d’un rachitisme.
À l’âge de 19 mois, le patient a été vu, pour la première fois dans
notre centre, en consultation pour retard de développement
psychomoteur. L’examen clinique a trouvé un enfant hypotonique, qui
n’a pu s’asseoir correctement qu’après plusieurs séances de
rééducation et qui présentait des difficultés à se tenir debout. Le
petit garçon présentait aussi un faciès particulier caractérisé par
un front proéminent et de grands yeux. Un léger retard mental a été
rapporté par les parents.
Le bilan sanguin a montré une acidose hyperchlorémique modérée
et une phosphatémie à la limite inférieure des valeurs de
références. Dans les urines, une protéinurie modérée et une fuite
de bicarbonates, de phosphates et d’acides aminés ont été notées.
Les signes cliniques et biologiques ont fortement orienté le
diagnostic vers le syndrome oculo-cérébro-rénal de Lowe. Une étude
moléculaire a été réalisée afin de confirmer le diagnostic. Une
prise en charge a été alors assurée pour remédier aux conséquences
de la tubulopathie. Une supplémentation en phosphore (750 mg/j) et
en bicarbonates (40 mL/j en deux prises) et un traitement à base
d’alfacalcidiol et de vitamine D ont été prescrits. Le patient a
aussi été mis sous anti-inflammatoire (indométacine) et des séances
de kinésithérapie ont été recommandées. Une évolution favorable a
été notée concernant les acquisitions psychomotrices, le
problème visuel et les anomalies du bilan biologique.
Matériel et méthodes
Prélèvements
Le bilan standard a été réalisé sur sang recueilli à jeun sur tube
sec et sur les urines de 24 heures. La chromatographie des acides
aminés sanguins et urinaires a été réalisée respectivement sur
plasma hépariné et sur urines de 12 heures. Pour l’étude
moléculaire, un prélèvement sanguin sur EDTA a été réalisé chez le
patient et chez sa mère et le consentement de la famille a été
obtenu.
Méthodes
Les bilans, sanguin et urinaire, standards ont été réalisés par les
techniques usuelles. L’étude des acides aminés sanguins et
urinaires a été faite par chromatographie sur couche mince selon la
technique de Kraffczyk [2].
L’étude moléculaire a été effectuée sur les ADN isolés à partir
des leucocytes de l’enfant atteint et de sa mère selon une
technique standard. Après amplification par PCR des 23 exons
codants du gène OCRL1 (tableau 1( Tableau
1 )), un contrôle des produits d’amplification a été
réalisé sur gel d’agarose à 2 % pour détecter la présence
d’une éventuelle délétion génomique chez l’enfant. La recherche de
mutation a ensuite été poursuivie par criblage des exons amplifiés
par chromatographie liquide à haute performance en conditions
dénaturantes (dHPLC) sur un appareil Wave System (Transgenomic).
Cette technique [3] repose sur la mise en évidence d’un
mesappariement entre un allèle muté et un allèle normal. En raison
de la présence d’un seul allèle chez un garçon atteint, l’étape de
formation initiale des hétéroduplex nécessite le mélange dans un
rapport 1:1 de l’ADN amplifié chez le patient et chez un témoin de
sexe masculin. Cette étape peut être réalisée directement sur les
exons amplifiés chez la mère du fait de la présence du second
allèle non muté. Après 5 minutes de dénaturation à 95 °C et
renaturation par retour à 45 °C en 50 minutes, les
échantillons sont déposés sur la colonne et soumis à un gradient
d’acétonitrile à une température permettant la séparation entre
homoduplex et hétéroduplex. Le gradient d’acétonitrile et la
température d’élution sont optimisés préalablement pour chaque exon
grâce au logiciel Navigator (Transgenomic) Les mesappariements
détectés sont ensuite caractérisés par séquençage direct (ABI
3100).
Tableau 1 Amorces utilisées pour l’amplification des
exons codants du gène OCRL1.
|
Exon
|
Amorces 5’→ 3’ (sens/antisens)
|
Taille (pb)
|
|
2
|
TGGAAGACCCCCTTCGC / TGGACCTGAACCTGTTGCC
|
279
|
|
3
|
CCAGGGAACTAGATGCAGCAAG / CAAGCCAAGGAAACAGGTGAGAC
|
436
|
|
4
|
TGCTCATAGTCTTTAGAACCCAGTGC / GTGCCCCAAAAGGTGTCTTAAATG
|
323
|
|
5
|
AAACATTTTATCCCATAGCAGTAT / AATGGCCACTTTCCTCTGTATC
|
244
|
|
6
|
TTCCCAGTTTCTGACCATGA / CTGACTCTGCAATGACCATAGC
|
174
|
|
7
|
CGAACTCCAATCCAAGTAATTTCTACC / GGCAAATATGTTTTCACATGGGAC
|
301
|
|
8
|
AACATATTTGCCTTGTAGGAGA / GACTCAGGAAGCAAAAGAGA
|
259
|
|
9
|
GGAAGCGAAAAGAAAGAACTTCTGT / GAACACCAAACATATAGCCAAAAGG
|
228
|
|
10
|
TTCAACATATGGGACAGGAGG / CCCGGTGAGCCCTATTTAGT
|
244
|
|
11
|
AGGATATGAAGTCAGATTTGGGC / CACAGAACAAGCAACTGAACTTTAC
|
309
|
|
12
|
AGTTCAGTTGCTTGTTCTGTGTACT / CACTACTCAAAGGCTACAGGTGA
|
275
|
|
13
|
CCATTTTTTCTTCTCTCCATCC / CAATCTCATCTCCCATCTAGGA
|
243
|
|
14
|
CCTGCTTATTTGATGCTTCTTT / GGGTCAGAAATAAGATCAAGCC
|
200
|
|
15
|
CCCTGATCTAAACCAGTGTGGTAGG / AACCTCTCAATGCTGCAAATGG
|
354
|
|
16
|
TGAGGATGTTGTTTGCACCACA / CCACGTTGCTATGTAGCCTTTTCTA
|
333
|
|
17
|
TCCTCTATGGAATAATCCAACTGAC / CATGACATCACCAGCAGAGACA
|
283
|
|
18
|
ACTGGAGGTTTTCCTATTACCATGT / GAAAGCACAAAGATAATGAGGACG
|
364
|
|
18a
|
TCTGTCTGTCAATGACTTTCTTTT / ACAAATTCCAGGGACCACAGTTA
|
139
|
|
19
|
CTGCATGACCAGAATTTGAAGGAC / GCTGACGTGAGGTGTTGTGATTTC
|
284
|
|
20
|
TGATTATCTTGCCTGTCCCTT / ATAGGTGCGAAGAAGAGTTTGA
|
192
|
|
21
|
GTGTGGCCTTTCTCCTG / TCTATGGGGCAATCTGC
|
227
|
|
22
|
TCCTGCAAGGGTTGGATTATAAGAC / GGACTATTGACTGCCATGTGCC
|
324
|
|
23
|
ACAGAAGTTTCCGCTTGTCTTT / GAAATACTTGGAGCCCGAGAT
|
218
|
Résultats
Bilan biochimique
Le bilan sanguin a montré une acidose hyperchlorémique modérée
(réserve alcaline : 20 mmol/L) et une phosphatémie à la limite
inférieure des valeurs de références (24 mg/L). Les enzymes
sériques avaient des activités augmentées (PAL : 1 728
UI/L ; GOT : 130 UI/L ; LDH : 1 419 UI/L ;
CPK : 225 UI/L). La protidémie était légèrement augmentée (78
g/L), de même que les α2-globulines au protidogramme (11,8 g/L). La
NFS a diagnostiqué une anémie hypochrome microcytaire. Le bilan
martial était normal (fer sérique : 99,7 µg/dL ;
ferritine : 24,8 ng/mL).
Dans les urines, une protéinurie modérée (0,75 g/24 h), une
fuite de bicarbonates (12 mmol/24 h), une légère
hyperphosphaturie (150 mg/24 h) et une hyperaminoacidurie globale
ont été notées.
Étude moléculaire
Le contrôle des produits d’amplification par électrophorèse sur gel
d’agarose a permis d’exclure la présence d’une délétion génomique.
Le criblage en dHPLC des exons amplifiés a mis en évidence un seul
changement sur l’exon 10 du patient (( figure 1 )). Le séquençage
de cet exon a permis d’identifier une variation c.776T>C ((
figure 2 )A)
substituant une phénylalanine par une sérine en position 259 de la
protéine (p.Phe259Ser). La mère du patient est non porteuse de
cette mutation (( figure
1 ) et ( figure
2 )B). La mutation n’a pas été retrouvée par ailleurs sur
100 chromosomes de la population générale. Comme le montre la (
figure 3 ), la
phénylalanine 259 substituée chez l’enfant est un acide aminé
conservé dans la famille des inositol polyphosphate 5-phosphatases.
Cette nouvelle mutation est localisée dans une région de la
protéine OCRL1 dont la fonction est inconnue mais où d’autres
mutations ont été rapportées (( figure 4 )).
Discussion
Notre patient associe sur le plan clinique et biologique une triade
de signes qui a fortement orienté le diagnostic vers le syndrome de
Lowe, à savoir, la cataracte congénitale, les signes neurologiques
et l’atteinte tubulaire. Cette dernière est reflétée cliniquement
par le rachitisme et biologiquement par une acidose modérée, une
protéinurie, la fuite des bicarbonates, une hypophosphatémie limite
accompagnée d’une discrète phosphaturie et enfin une
hyperaminoacidurie globale. L’étude moléculaire est venue conforter
le diagnostic par la mise en évidence d’une mutation faux sens
p.Phe259Ser située dans l’exon 10. Cette anomalie génétique n’a pas
été trouvée chez la mère du patient, c’est une néomutation.
Le syndrome de Lowe a été décrit pour la première fois en 1952 à
Boston [1]. C’est une maladie génétique rare liée à l’X, transmise
par la mère, elle touche essentiellement les garçons [4]. Quelques
cas féminins ont été rapportés [5, 6]. Le syndrome de Lowe est dit
aussi syndrome oculo-cérébro-rénal du fait de l’association
d’anomalies oculaires, neurologiques et rénales. L’atteinte
ophtalmique est notée dès la naissance ou dans les quelques
semaines qui suivent et se manifeste par une cataracte congénitale
bilatérale (caractère constant). Un glaucome congénital est de même
retrouvé dans la quasi-totalité des cas. L’examen oculaire montre
de grands yeux animés de mouvements lents témoins de l’amblyopie
avec mégalocornée et buphtalmie. Un myosis et des opacités
cornéennes sont de même rapportés [1, 7]. L’atteinte neurologique
se caractérise par un retard du développement mental, une hypo- ou
aréflexie et une hypotonie néonatale [1, 8]. La néphropathie se
manifeste à partir de la première année et ne devient évidente que
vers l’âge de trois à quatre ans [7, 9]. Elle débute par une
tubulopathie de sévérité variable. L’atteinte glomérulaire est
secondaire à l’atteinte tubulaire. L’insuffisance rénale est
constante et s’installe au cours de la deuxième décade [7]. La
néphro-tubulopathie n’est pas sans conséquences cliniques. En
effet, elle est à l’origine d’une polyurie, d’une acidose
métabolique de caractère inconstant et d’un rachitisme. Il faut
cependant noter qu’il y a des présentations atypiques avec une
atteinte rénale sans tubulopathie [10]. Le retard de croissance est
constant à la fin de la première année et s’accompagne de signes
dysmorphiques faciaux caractéristiques : front haut étroit et
bombé, grandes oreilles décollées et rétrognatisme avec un
périmètre crânien normal [1].
Notre patient présente un tableau clinique complet. Le
diagnostic biologique du syndrome de Lowe, orienté par les signes
cliniques débute par la mise en évidence des perturbations
biochimiques dues à la tubulopathie. Au niveau sanguin, on note une
acidose hyperchlorémique (inconstante), une hypophosphatémie, une
hyperphosphatasémie, une hypo-uricémie et une hypokaliémie. La
tubulopathie est à l’origine de la fuite urinaire de bicarbonates,
de sodium, de potassium, de calcium, de phosphates, de glucose,
d’acides aminés, d’albumine, de protéines de petite taille, de
L-carnitine et d’acides organiques [7]. D’autres paramètres
sanguins peuvent être perturbés. L’hyperphosphatasémie est liée au
rachitisme. Les activités enzymatiques de l’Asat, de la LDH et de
la CPK peuvent être augmentées secondairement aux complications
musculaires. Les augmentations des protéines sanguines et de la
fraction α2-globuline à l’électrophorèse ainsi que du
cholestérol-HDL ont été également rapportées [7].
Le diagnostic du syndrome de Lowe est confirmé par la mise en
évidence des mutations du gène OCRL 1 et de la diminution de
l’activité enzymatique de l’inositol 4,5-biphosphate 5-phosphatase
sur culture de fibroblastes [11, 12]. Il est possible de réaliser
des diagnostics anténataux par l’étude de polymorphisme de taille
des fragments de restriction (RFLP : restriction fragment
length polymorphism) [13] ou par l’étude de l’ARN messager sur
culture d’amniocytes [14].
Le syndrome oculo-cérébro-rénal est lié au déficit en
phosphatidyl inositol 4,5-biphosphate 5-phosphatase suite à la
mutation du gène codant OCRL1 [11]. Ce dernier est localisé dans la
région q 24-26 du chromosome X. Il a été cloné et sa structure a
été élucidée [13, 15]. OCRL1 est un gène de 24 exons dont la région
codante est localisée entre les exons 2 et 23. L’exon 1 n’a pas de
fonction codante et l’exon 18a est alternatif. Le domaine
responsable de l’activité enzymatique est situé entre les exons 13
et 15. Le rôle assuré par les autres exons demeure encore
inconnu.
L’enzyme inositol 4,5-biphosphate 5-phosphatase appartient à une
famille d’hydrolases qui agissent au niveau du phosphate situé en
position 5 des phosphatidylinositol polyphosphates [16-18]. Ainsi,
l’enzyme a une certaine activité sur l’inositol 1,4,5-triphosphate
et sur l’inositol 1,3,4,5-tétraphosphate mais présente une
meilleure activité sur les lipides phosphates tels le
phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate et le phosphatidylinositol
4,5-biphosphate. Ce dernier semble être le substrat préférentiel du
fait de son accumulation en cas de déficit en inositol
4,5-biphosphate 5-phosphatase. L’enzyme a été localisée
initialement dans les fibroblastes, plus spécifiquement au niveau
du réseau transgolgien (TGN) [19]. Des chercheurs l’ont aussi
isolée des lysosomes des cellules du tube proximal rénal [18].
Plus de 110 mutations ont été rapportées chez des patients
atteints de syndrome de Lowe
(http://www.research.nhgri.nih.gov/lowe/). Elles se caractérisent
par leur diversité et leur nature. La majorité (plus de 90 %)
sont des mutations ponctuelles faux sens et non sens, des anomalies
d’épissage et des mutations avec décalage de cadre de lecture. Leur
distribution n’est pas uniforme puisqu’elles se concentrent dans la
deuxième moitié du gène, à partir de l’exon 9. Vingt-cinq à
30 % de ces mutations sont dans le domaine codant pour
l’activité phosphatase [20-22]. La plupart des mutations sont
privées, 15 % seulement sont récurrentes. Les délétions
génomiques représentent moins de 10 % des mutations et se
répartissent tout le long du gène. La mutation p.Phe259Ser
identifiée chez notre patient est localisée dans l’exon 10. Seules
cinq mutations ont été rapportées dans cet exon : 2 mutations
non sens (Q278X et W280X) et 3 microdélétions entraînant un
décalage de cadre de lecture (c.819delA, c.823delG et
c.856-857delAG) [12, 22]. La délétion c.823delG a été associée à
une diminution de l’activité enzymatique. Cette dernière n’a pas
été déterminée dans les autres cas. Le caractère pathogène de la
mutation p.Phe259Ser trouvée chez notre patient repose
essentiellement, en absence de données fonctionnelles au niveau de
la région mutée, sur le fait qu’il s’agit d’une néomutation. La
conservation de l’acide aminé (Phe259) dans la famille des inositol
polyphosphate 5-phosphatases, la nature de la mutation et sa
fréquence dans la population générale inférieure à 1 % sont
également en accord avec son caractère pathogène.
La transmission de ces mutations se fait en général selon un
mode récessif lié à l’X. Les cas sporadiques ne sont cependant pas
rares. En effet, sur trente-huit familles étudiées, douze cas de
néomutations et deux cas de mosaïsmes ont été caractérisés [20,
22].
Ainsi, l’ensemble des mutations identifiées est à l’origine d’un
déficit enzymatique responsable du syndrome de Lowe. Cependant, sa
physiopathologie n’est pas encore comprise. La présence de l’enzyme
au niveau du TGN a fait penser que son déficit serait responsable
de la perturbation du transport à travers les vésicules golgiennes
[17, 20]. D’autre part, il a aussi été constaté que chez les
patients atteints de syndrome de Lowe, le phosphoinositol (4,5)
diphosphate s’accumulait au niveau de la membrane lysosomale. Il en
résulterait une augmentation de la perméabilité membranaire à
l’origine d’un relargage extracellulaire des enzymes lysosomales
qui vont alors altérer les cellules en contact. Une interaction
entre la protéine OCRL1 et une Rac GTPase présente dans le TGN
vient également d’être mise en évidence [23]. Bien que certaines
mutations différentes correspondent à des phénotypes différents
[24], l’ensemble des constatations ci-dessus ne permet pas encore
d’expliquer les conséquences du déficit enzymatique et donc le
phénotype de la maladie [25], d’où l’inexistence d’un traitement
spécifique. En effet, la thérapeutique proposée est uniquement
symptomatique. Elle consiste en une supplémentation précoce en
phosphate et en calcium afin de compenser les pertes urinaires et
de prévenir l’apparition d’une hypophosphatémie sévère ou d’un
rachitisme. L’administration de vitamine D et du alfacalcidiol (1
hydroxy vitamine D) permet aussi d’augmenter l’absorption
intestinale des phosphates chez les jeunes patients et de compenser
les déficits en vitamine D en cas d’insuffisance rénale [7]. Une
intervention chirurgicale permet de traiter la cataracte et le
glaucome et des séances de kinésithérapie sont requises pour
remédier à l’atteinte neuromusculaire.
Conclusion
Le syndrome de Lowe est une maladie génétique rare. Moins de 200
cas ont été rapportés mondialement. Malgré une symptomatologie
assez caractéristique, la maladie risque d’être diagnostiquée
tardivement si on ne pense pas à rechercher les signes de
tubulopathie qui, devant les atteintes oculaires, orientent le
diagnostic, celui-ci devant être confirmé par l’étude moléculaire
ou enzymatique. La physiopathologie de la maladie est encore
incomprise et la fonction de nombreux domaines de la protéine
enzymatique reste inconnue. L’absence de traitement spécifique en
est une conséquence fâcheuse, d’où la nécessité d’un diagnostic de
certitude permettant de donner un conseil génétique éclairé et une
prise en charge précoce par un traitement adéquat permettant de
prévenir les complications rénales (IRC, rachitisme), oculaires
(cécité) et neurologiques.
Remerciements
Ce travail a été réalisé en partie grâce au financement (NM) par le
GIS-Maladies Rares et l’Association du Syndrome de Lowe. Nous
remercions les docteurs Guythène Bourdat-Michel et Paul Simon Jouk
pour leur aide dans la prise en charge de notre patient
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