ARTICLE
Auteur(s) : V Pargade, L Darnige, P Gaussem
Service d’hématologie biologique, hôpital européen Georges
Pompidou, Paris
Article reçu le 27 Août 2005, accepté le 28 Septembre 2005
En 1892, Louis Vaquez décrivait, à Paris, un syndrome avec une
polyglobulie cyanogène chez un patient dont l’autopsie révéla une
hépato-splénomégalie massive [1]. Cette description fut la première
de la polyglobulie vraie, appelée maladie de Vaquez.La polyglobulie
vraie résulte d’une anomalie clonale de la cellule souche
hématopoïétique responsable d’une accumulation d’hématies, de
leucocytes et de plaquettes morphologiquement normaux. Cette
accumulation survient en l’absence d’activation non clonale de
l’hématopoïèse [2] et est caractérisée, dans la plupart des cas,
par une anomalie génétique acquise récemment mise en
évidence : la mutation V617F de Jak2 [3].L’accumulation des
éléments figurés du sang est à l’origine d’une élévation de la
masse sanguine du patient dont les manifestations cliniques sont
l’hypertension accompagnée de céphalées et de troubles visuels, la
splénomégalie et l’apparition d’un prurit au contact de l’eau
chaude. De plus, cette masse sanguine importante parfois associée à
une thrombocytose, expose le patient à un risque accru de thrombose
veineuse ou artérielle. Les thromboses sont les complications les
plus fréquentes et les plus sérieuses de la maladie de Vaquez
puisqu’elles surviennent dans près de 40 % des cas au cours de
l’évolution de la maladie et sont responsables de 41 % des
décès selon l’étude européenne multicentrique Eclap réalisée sur
1 638 patients [4]. La thrombose liée à la maladie de Vaquez est
plus souvent artérielle que veineuse et le système nerveux central
est le site le plus fréquent de thrombose. Ce risque important de
thrombose sévère nécessite la mise en place d’un traitement initial
par saignées permettant de réduire la masse sanguine puis
éventuellement associé à un traitement de fond cytoréducteur par,
notamment, le phosphore 32 (P32) chez le sujet âgé, le pipobroman
(Vercyte®) ou l’hydroxyurée (Hydréa®).
Diagnostic de la maladie de Vaquez
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a défini une série de
critères clinico-biologiques majeurs (A1 à A5) et mineurs (B1 à B4)
afin de standardiser le diagnostic de la maladie de Vaquez (tableau
1( Tableau 1 )).
Les critères sont fondés sur l’affirmation d’une polyglobulie
persistante (critère A1). Les patients sont considérés comme
polyglobuliques quand leur hématocrite est supérieur à 0,52 pour
les hommes et à 0,48 pour les femmes, et ce, pendant plus de deux
mois. Cette polyglobulie doit être confirmée par une mesure de la
masse sanguine qui doit être augmentée de plus de 25 % par
rapport à la valeur théorique normale. Cependant, les hommes et les
femmes ayant un hématocrite supérieur à 0,60 et à 0,56
respectivement (recommandations américaines et anglaises [5, 6]) ou
une hémoglobine supérieure à 18,5 et à 16,5 g/dL (recommandations
de l’OMS [7]) respectivement, sont également considérés comme
atteints de polyglobulie sans nécessité de confirmation par mesure
de la masse sanguine.
L’anamnèse (antécédents familiaux de polyglobulie, tabagisme,
pathologie tumorale sous-jacente…) et la mesure de la saturation
artérielle en oxygène permettent de classer les polyglobulies
secondaires et primaires. Le diagnostic de la maladie de Vaquez
nécessite l’exclusion d’une polyglobulie secondaire (critère
A2).
Ces deux premiers critères (A1 + A2) sont indispensables au
diagnostic de la maladie de Vaquez et doivent être associés à un
autre critère majeur (A3 à A5) ou à deux critères mineurs (B1 à B4)
[7]. Parmi ces différents critères, trois examens biologiques
spécifiques peuvent être distingués : la mesure de la masse
sanguine, la culture de progéniteurs érythroïdes et le dosage de
l’érythropoïétine (EPO) sérique.
Tableau 1 Critères diagnostiques définis par
l’Organisation mondiale de la santé [7].
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A Critères majeurs
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1
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Masse sanguine augmentée de plus de 25 % par rapport à la
valeur théorique normale, ou Hb > 18,5 g/dL (homme) ou Hb >
16,5 g/dL (Femme)
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2
|
- Aucune cause de polyglobulie secondaire (familiale ou
augmentation de l’EPO)
- – Absence d’une polyglobulie familiale
- – Pas de cause d’élévation de l’érythropoïétine (EPO)
soit :
- ○ Hypoxie (pO2 < 92 %),
- ○ Hémoglobine de haute affinité pour l’oxygène,
- ○ Récepteur tronqué de l’EPO,
- ○ Production inappropriée d’EPO par une tumeur
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3
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Splénomégalie
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4
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Anomalie génétique clonale dans les cellules de moelle osseuse
autre que le BCR/ABL
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5
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Formation spontanée de colonies érythroïdes (EEC) en culture in
vitro
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B Critères mineurs
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1
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Thrombocytose > 400 × 109/L
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2
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Leucocytose > 12 × 109/L
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3
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- Biopsie ostéo-médullaire montrant une hypercellularité
pan-myéloïde avec lignée érythroblastique
- et /ou mégacaryocytaire prédominante
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4
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EPO sérique diminuée
|
La mesure de la masse sanguine permet d’affirmer la
polyglobulie (critère A1)
La méthode de référence est la mesure de la masse globulaire par
dilution des hématies autologues marquées au chrome 51 ou au
technétium [8, 9]. Les conditions de réalisation de l’examen
doivent être rigoureuses, notamment pour ne pas surestimer une
volémie globulaire [10]. L’examen doit donc être réalisé chez un
patient non à jeun et n’ayant pas fumé, normalement hydraté, et au
repos. Le patient est assis 60 minutes avant l’injection du produit
marqué. Pour le diagnostic initial, on préconise de coupler cette
mesure à celle d’une volémie plasmatique par dilution de la sérum
albumine marquée à l’iode 125, sachant que du fait de la diffusion
à l’extérieur du compartiment vasculaire cette mesure peut être
surestimée d’environ 15 %.
Il est habituel de parler de polyglobulie pour une volémie
globulaire supérieure à 36 mL/kg chez l’homme et à 32 mL/kg chez la
femme [8]. Mais il s’agit de valeurs statistiques et ce mode
d’expression n’a plus la même signification lorsqu’on s’éloigne
d’un morphotype moyen (sous-estimation de la volémie globulaire
chez l’obèse, surestimation chez le cachectique). Il est préférable
d’exprimer les résultats par rapport à des valeurs théoriques pour
un sujet de même poids et taille (sachant cependant que ces valeurs
théoriques ont été établies à partir de populations sélectionnées)
[11].
Une polyglobulie vraie est ainsi définie par une augmentation de
la volémie globulaire supérieure à 25 % par rapport à la
valeur théorique normale avec une volémie plasmatique normale [7].
Il est à noter que des augmentations de la volémie globulaire
(traduisant donc une polyglobulie) peuvent se voir chez une
minorité de patients ayant des signes de syndrome myéloprolifératif
(splénomégalie, hyperplaquettose), alors que hémoglobine et
hématocrite ne sont pas augmentés. C’est pourquoi cet examen est
essentiel dans le diagnostic de la maladie de Vaquez [8].
Croissance spontanée des progéniteurs érythroïdes en culture in
vitro : un test spécialisé utile (critère majeur A5)
La croissance spontanée in vitro des progéniteurs érythroïdes mis
en culture en l’absence d’EPO à partir de prélèvement de moelle
[12, 13] ou de sang périphérique, constitue une caractéristique de
la polyglobulie primitive. L’adjonction d’EPO augmentant le nombre
de colonies érythroïdes montre qu’il persiste en outre une
population normale de progéniteurs érythroïdes. L’absence de
croissance spontanée des progéniteurs érythroïdes dans une
polyglobulie doit orienter vers une polyglobulie secondaire.
Outre la recherche de la polyglobulie primitive dans un contexte
d’une élévation de la masse sanguine, ce test a un intérêt pour
diagnostiquer de façon précoce une polyglobulie primitive dans la
pathologie thrombotique des vaisseaux hépatiques, alors que
l’hémogramme est encore normal [14, 15].
Cependant, cet examen de réalisation délicate, non standardisée,
n’est actuellement pratiqué que dans quelques laboratoires
spécialisés. C’est pourquoi il n’est pas recommandé comme examen de
diagnostic de routine de la polyglobulie primitive [8], bien que
considéré comme un critère majeur par l’OMS [7].
Dosage de l’érythropoïétine sérique : un argument mineur
et difficilement interprétable (critère mineur B4)
Le dosage de l’EPO sérique a été développé afin de distinguer les
polyglobulies secondaires des primitives. Cependant, la physiologie
de l’EPO ne permet pas de corréler le taux de l’hormone à la cause
d’une polyglobulie. En effet, la diminution de l’EPO sérique dans
la maladie de Vaquez est fréquente, mais pas constante, et un taux
d’EPO normal peut être rencontré lors de polyglobulies liées à
l’hypoxie. Ainsi, si un taux d’EPO élevé suggère une hypoxie
tissulaire à l’origine de la polyglobulie, un taux normal ne permet
pas d’exclure une polyglobulie secondaire. Le dosage d’EPO est un
critère mineur du diagnostic de polyglobulie primitive et ne
remplace en aucun cas la mesure de la saturation artérielle en
oxygène [16].
Parmi les outils diagnostiques cités ci-avant, aucun test
génétique n’a été évoqué. En effet, à ce jour, ce syndrome
myéloprolifératif ne bénéficie pas d’anomalie génétique spécifique
contribuant au diagnostic en pratique clinique. Les syndromes
myéloprolifératifs s’accompagnant d’une anomalie moléculaire
spécifique acquise connue sont la leucémie myéloïde chronique qui
est associée au BCR/ABL [17] et le syndrome d’hyperéosinophie
idiopathique myéloïde qui est parfois associé au FIP1L1/PDGFRA
[18]. Ces anomalies conduisent à la fusion de deux gènes permettant
la production d’une tyrosine kinase à l’origine du syndrome
myéloprolifératif, et dont la détection est primordiale dans le
diagnostic de la maladie qui bénéficie aujourd’hui d’un traitement
spécifique très efficace (Imatimib).
Plusieurs tentatives de développement d’outil moléculaire
utilisant l’étude comparée des transcriptomes des granulocytes de
patients atteints de la maladie de Vaquez et de granulocytes
contrôles ont permis de mettre en évidence la forte élévation de la
transcription de certains gènes dans la maladie de Vaquez dont PRV1
et NF-E2 [19-21]. Cependant, les possibles applications de ces
études au diagnostic nécessitent la quantification des ARN
messagers, support génétique labile, par des techniques délicates
et coûteuses telles que la RT-PCR quantitative, difficilement
applicable dans la pratique clinique. En 2005, a été publiée une
mutation ponctuelle acquise du gène JAK2 codant pour la Janus
kinase 2 (Jak2) chez des patients atteints de polyglobulie vraie
[3, 22]. Cette découverte est un progrès important puisque la
détection de cette mutation à partir de l’ADN, support génétique
stable, contribuerait au diagnostic de la maladie de Vaquez. De
plus, elle constitue une avancée considérable dans la compréhension
des mécanismes moléculaires physiopathologiques de cette
maladie.
Mutation acquise V617F de Jak2 responsable de la maladie de
Vaquez
Cette mutation ponctuelle de G en T du nucléotide 1849 de l’exon 12
du gène JAK2 est une mutation faux-sens aboutissant à la
substitution d’une valine par une phénylalanine (V617F). Le gène
JAK2 code pour une protéine de la famille des Janus kinases parmi
lesquelles on distingue, chez l’homme, Jak1, Jak2, Jak3 et Tyk2
[23]. Ces Janus kinases sont des acteurs dans la voie d’activation
transcriptionnelle (Jak-Stat) qui permet à divers signaux
extra-cellulaires d’aboutir, à partir de récepteurs membranaires
spécifiques, à des changements rapides de l’expression de gènes au
sein de cellules cibles. Cette voie (Jak-Stat) est principalement
utilisée par les membres de la superfamille des récepteurs des
cytokines, dont celui de l’EPO, et joue donc un rôle central dans
l’hématopoïèse [23, 24].
Jak2 et érythropoïèse
Jak2 est une tyrosine kinase qui intervient dans la cascade de
transduction du signal du récepteur membranaire de l’EPO [25].
Après activation du récepteur par fixation de son ligand, un
changement conformationnel permet le déclenchement de l’activité
tyrosine kinase de Jak2 permettant son auto-phosphorylation, la
phosphorylation du récepteur et enfin celle du facteur de
transcription Stat5. Ce facteur, une fois phosphorylé, se dimèrise,
migre vers le noyau pour atteindre les zone promotrices spécifiques
en amont de gènes dont il va activer la transcription (( figure 1 )).
De plus, Jak2 est indispensable à l’érythropoïèse. En effet,
l’inactivation de son gène orthologue chez la souris conduit à un
phénotype létal embryonnaire causé par un blocage complet de
l’érythropoïèse sans anomalie du développement des lymphocytes
[26].
Deux études ont montré que l’inactivation de Jak2, soit par
inhibition par un inhibiteur spécifique, soit par technique
d’interférence par ARNsi dans les cellules progénitrices de
patients atteints de maladie de Vaquez, montre la diminution de la
différenciation de ces cellules et de la formation spontanée de
colonies érythroïdes en absence d’EPO [3, 27]. Ces résultats sont
en faveur d’un rôle de Jak2 dans la multiplication et la
différenciation des progéniteurs érythroïdes dans la polyglobulie
vraie.
Une mutation acquise induisant l’expansion clonale et la
polyglobulie
Plusieurs études publiées en 2005 ont montré la prévalence élevée
de la substitution V617F de Jak2 dans la maladie de Vaquez par
séquençage du gène à partir de l’ADN des granulocytes de patients
atteints de cette maladie [3, 22, 28, 29]. Cette substitution est
localisée dans le domaine appelé JH2 (Jak homology 2) ou
pseudokinase de forte homologie de séquence avec le domaine kinase
JH1 (Jak homology 1) mais dépourvu d’activité catalytique (( figure 2 )).
JH2 a une fonction régulatrice importante permettant
l’auto-inhibition de l’activité tyrosine kinase [30, 31]. Le
domaine JH1 porte l’activité catalytique qui repose sur trois
boucles identifiées par modélisation tri-dimensionnelle à partir
d’homologie de séquences d’autres domaines tyrosine kinase dont la
structure a été déterminée : la boucle catalytique, la boucle
de fixation de l’ATP et la boucle d’activation (( figure 2 )). Cette boucle
d’activation possède deux conformations [32]. La première
correspond à la protéine inactive en absence de fixation du ligand
au récepteur membranaire. Dans ce cas, la conformation de la boucle
permet une interaction stabilisatrice entre JH1 et JH2 par
interaction entre L1001 et P1002 (JH1) et C618 (JH2). La seconde
conformation correspond à Jak2 activée après fixation du ligand à
son récepteur. Il se produit alors une ouverture des sites de JH1
intervenant dans la catalyse. La conformation « activée »
fait apparaître des interactions défavorables entre V1010 et K1011
(JH1) et V617 (JH2). JH2 joue donc un rôle modulateur de l’activité
tyrosine kinase via probablement l’acide aminé V617 muté dans la
maladie de Vaquez. L’hypothèse est donc que la mutation engendre
une activité tyrosine kinase constitutive à l’origine de la
prolifération et de la différenciation indépendante de la présence
d’EPO.
La mutation V617F augmente l’activité tyrosine kinase de Jak2 et
entraîne une dérégulation du domaine kinase JH1 de Jak2 [3, 29].
Cette dérégulation du domaine JH1 liée à la mutation entraîne en
aval une augmentation de l’activité transcriptionnelle de Stat5. En
effet, l’activité transcriptionnelle de Stat5 induite par le Jak2
humain mutant V617F dans les cellules gamma-2A déficientes en Jak2
est indépendante des cytokines et de la présence du récepteur à
l’EPO [3].
L’influence de la mutation V617F de Jak2 sur la viabilité et la
croissance a été étudiée sur un modèle de cellules BaF3
transfectées stables cultivées en l’absence d’IL-3 pendant 6 à
10 jours. Ont été transfectés le vecteur contenant le gène
JAK2 sauvage, le vecteur contenant le gène JAK2 muté V617F et le
vecteur seul. La comparaison de la viabilité des cellules au-delà
du sixième jour montre que seules les cellules transfectées avec
Jak2 V617F se sont multipliées et que les autres cellules n’ont pas
survécu [3, 28].
Enfin, une expérience chez la souris a permis de déterminer les
effets in vivo de la mutation V617F de Jak2 et d’affirmer son rôle
dans la polyglobulie vraie. Des souris ont été greffées par des
cellules de moelle osseuse transfectées par un rétrovirus dérivé
d’un virus de cellules souches embryonnaires murines contenant le
Jak2 murin sauvage, le Jak2 murin muté V617F et le vecteur vide.
Ces souris ont été suivies pendant 4 semaines après la greffe.
Les souris greffées par des cellules de moelle exprimant le mutant
V617F développent une polyglobulie, avec un hématocrite de
60 % contre un hématocrite autour de 40 % pour les autres
souris [3].
Mutation V617F de Jak2 et syndromes myéloprolifératifs
Si Jak2 est impliqué dans l’érythropoïèse et dans le fonctionnement
du récepteur de l’EPO, il intervient aussi dans la transduction du
signal d’autres récepteurs de cytokines dont l’IL-3 et la
thrombopoïétine (TPO) [24, 33]. La mutation V617F de Jak2 pourrait
donc être responsable de la prolifération des lignées leucocytaire
et plaquettaire. Dans ce contexte, cette mutation a été recherchée
dans les autres syndromes myéloprolifératifs (SMP) que la maladie
de Vaquez, la myélofibrose idiopathique et la thrombocytémie
primitive [3, 22, 28, 34, 35]. Les résultats des différentes études
et les fréquences de la mutation selon les SMP sont présentés dans
le tableau 2( Tableau 2 ). La
polyglobulie vraie est fortement corrélée à la présence de la
mutation détectée à l’état hétérozygote ou homozygote à partir de
l’ADN des granulocytes des patients. Mais elle est également
détectée dans la moitié des cas de myélofibrose primitive et un
tiers des cas de thrombocytémie primitive.
Ainsi, la découverte de la mutation ponctuelle acquise V617F de
Jak2 est une avancée considérable dans la compréhension des
mécanismes moléculaires mis en jeu dans la maladie de Vaquez. En
outre, la recherche de cette mutation constitue un nouvel outil
diagnostique important dans les syndromes myéloprolifératifs autres
que la LMC. La recherche de la mutation V617F de Jak2 est
réalisable sur un simple prélèvement de sang veineux et adaptable à
de plus grandes séries en utilisant d’autres techniques aussi
spécifiques et sensibles mais plus rapides que le séquençage,
telles que la PCR en temps réel (Dorval I et al., soumis pour
publication). Dans ce contexte, la mutation V617F de Jak2 pourrait
être recherchée non seulement dans le diagnostic des syndromes
myéloprolifératifs, mais aussi dans le bilan de thrombose
inexpliquée, notamment celle des vaisseaux sus-hépatiques. De plus,
la découverte de cette anomalie moléculaire acquise expliquant la
prolifération clonale dans certains syndromes myéloprolifératifs
offre une perspective de recherche et de développement de nouvelles
thérapeutiques plus ciblées de ces syndromes et tout
particulièrement de la maladie de Vaquez.
Tableau 2 Synthèse des différentes études publiées dès
mars 2005 sur la prévalence de la mutation V617F de Jak2 dans les
syndromes myéloprolifératifs, maladie de Vaquez, myélofibrose
primitive et thrombocytémie primitive.
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Références
|
[22]
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[28]
|
[3]
|
[34]
|
[35]
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Pays
|
Royaume-Uni
|
|
France
|
États-Unis
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Maladie de Vaquez
|
71/73 (97 %)
|
83/128 (65 %)
|
40/45 (89 %)
|
121/164 (73 %)
|
58/72 (81 %)
|
|
Myélofibrose primitive
|
8/16 (50 %)
|
13/23 (57 %)
|
3/7 (43 %)
|
16/46 (35 %)
|
15/35 (43 %)
|
|
Thrombocytémie primitive
|
29/51 (57 %)
|
21/93 (23 %)
|
9/21 (43%)
|
37/115 (32 %)
|
24/59 (41 %)
|
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