ARTICLE
Auteur(s) : B Baudin, B
Bénéteau-Burnat, M Vaubourdolle
Service de biochimie A, Hôpital Saint-Antoine, Paris
Article reçu le 17 Février 2005, accepté le 26 Avril 2005
La sarcoïdose est une granulomatose des pays froids et humides,
dont la prévalence est de 20 à 50 pour 100 000 dans les populations
caucasiennes. La maladie commence souvent avant 30 ans mais on
la découvre rarement à son début. Les femmes sont plus souvent
atteintes que les hommes. Ses étiologie et pathogénie sont mal
déterminées et l’atteinte est souvent pluritissulaire. La
localisation la plus courante est le poumon : il s’agit
généralement d’une forme médiastino-pulmonaire, mais l’atteinte
cutanée est fréquente, souvent avec des sarcoïdes à la face et sur
la partie supérieure du corps. L’association de signes pulmonaires
et cutanés est typique de l’Europe du Nord, qui est la zone
géographique la plus touchée par cette maladie, elle y est appelée
la maladie de Besnier-Boeck-Schaumann. Fréquemment sont aussi
retrouvées des localisations lymphoïdes et articulaires, plus
rarement osseuses ou musculaires. L’œil est parfois atteint sous
forme d’une uvéite sarcoïdosique, les autres localisations semblent
plus rares (rein, foie, tube digestif, cœur, nerfs et névraxe),
mais si on se donne la peine de les rechercher, ces localisations
organiques seraient beaucoup plus fréquentes que ce qui a été
décrit antérieurement [1, 2]. Une atteinte neurologique est
retrouvée chez environ 5 % des patients atteints de sarcoïdose
systémique. Il peut s’agir de véritables masses intracrâniennes
mais les lésions et manifestations sont très variées,
essentiellement en fonction de la localisation de la masse
granulomateuse. Les patients peuvent présenter des symptômes divers
qui peuvent évoquer une méningite, une hémorragie
sub-arachnoïdienne, un cancer intracrânien ou encore une ischémie
cérébrale. Parmi ces symptômes on retrouve des atteintes spastiques
des nerfs crâniens, des déficits sensoriels et moteurs, des
atteintes neuropsychiatriques, des signes d’hydrocéphalie, des maux
de tête, des crises d’épilepsie, des dysfonctions hypothalamiques
et pituitaires. Les atteintes des nerfs crâniens, fréquentes,
concernent surtout le nerf facial et le nerf optique. Les symptômes
peuvent survenir brutalement ou progresser selon un rythme subaigu
ou chronique posant un problème de diagnostic différentiel avec la
sclérose en plaques, surtout si le patient présente des signes
d’amélioration spontanée alternant avec des phases de reprise de la
maladie. La présence d’une atteinte neurologique assombrit toujours
le tableau de la sarcoïdose, avec une augmentation à la fois de la
morbidité et de la mortalité, car ces formes régressent moins
spontanément que les atteintes pulmonaires isolées et répondent
moins bien à la corticothérapie [2-4].Le diagnostic de sarcoïdose
est établi sur la confrontation d’éléments cliniques, radiologiques
et biologiques. L’enzyme de conversion de l’angiotensine I (ECA,
EC.3.4.15.1) reste le marqueur le plus intéressant bien qu’il ne
soit pas idéal. La sensibilité du test sérique n’est que de 60 à
80 % selon les études et les stades. Sa spécificité est du
même ordre mais augmente avec le stade de la maladie. L’élévation
de l’ECA est bien corrélée à la positivité de la scintigraphie au
67Ga. En couplant les deux tests la sensibilité
atteindrait 100 % pour les stades II et III, et donc leurs
négativités conjointes en feraient un critère d’exclusion. Les
corticoïdes font généralement diminuer l’ECA. Sa mesure permet
d’adapter la posologie, une nouvelle élévation signalant une
reprise de la maladie, même avant les signes radiologiques, et
parfois dans un autre territoire que le poumon [5-9]. La recherche
d’une activité ECA sécrétée localement participe au diagnostic
différentiel de syndromes parfois difficiles à étiqueter. Ainsi,
une ECA élevée a été retrouvée dans des liquides de ponction où la
lésion est de nature sarcoïdosique (liquide pleural, ascite,
liquide synovial…). L’augmentation de l’ECA dans l’humeur aqueuse
caractérise l’uvéite sarcoïdosique, et dans le liquide
céphalorachidien (LCR) la neurosarcoïdose, ce qui est le propos de
cet article [6, 10]. Ainsi nous avons développé un essai
radiométrique permettant la détermination de l’activité ECA dans le
LCR en améliorant la méthode de Rohrbach [11]. Notre essai atteint
la sensibilité permettant la mesure dans des milieux biologiques de
faible activité, comme c’est le cas du LCR.
Matériel et méthodes
Mise au point de l’essai radiométrique
Tous les réactifs sont de chez Merck (Darmstadt, Allemagne) sauf
comme indiqué et les liquides de scintillation sont de chez Packard
Instruments (Warrenville, EU). Le substrat radiomarqué est le
[glycine-1-14C]hippuryl-L-histidyl-L-leucine
(14C-HHL), sa dilution isotopique est réalisée en HHL
froid de façon à obtenir une concentration de substrat totale
suffisante pour maintenir les conditions de Michaelis-Menten
pendant la durée de l’incubation. L’ECA, qui est une
dipeptidyl-carboxypeptidase, catalyse l’hydrolyse de ce substrat
synthétique libérant l’histidyl-leucine et l’hippurate marqué au
14C. Ce dernier est extrait par l’acétate d’éthyle puis
compté en scintillation liquide. Nous avons éprouvé le protocole de
Cartier [12] qui définit les conditions de dilution isotopique en
radiométrie enzymatique. La dilution isotopique pour laquelle
les conditions sont le mieux respectées sont, pour préparer 1 mL de
substrat en dilution isotopique :
- – 50 μL de 14C-HHL à 1,4 mg/mL (3,27 mM) soit
0,165 μmole (quantité adaptée au comptage entre 0,1 et
0,2 μmole) ;
- – 150 μL de HHL (Bachem, Bubendorf, Suisse) à 6,2 mg/mL
(14,5 mM) soit 2,175 μmoles ;
- – 800 μL de tampon phosphate de potassium 0,5 M, NaCl
0,75 M, pH 8,3 soit une concentration totale en HHL de 2,34 mM,
donnant une activité spécifique de 7 Bq/nmole (420 dpm/nmole).
L’essai complet est ainsi réalisé : à 25 μL de
l’échantillon placés en tube de verre sont ajoutés 25 μL de la
dilution isotopique ; après agitation l’incubation est menée
au bain-marie à 37 °C pendant une heure. L’hydrolyse est arrêtée
par 50 μL d’HCl 1 N et l’hippurate est extrait par 375 μL d’acétate
d’éthyle ; après agitation et centrifugation, 250 μL de la
phase organique sont placés dans 5 mL d’un liquide de scintillation
pour échantillons organiques, refroidis à 4 °C et comptés sur 5
minutes. Tous les essais sont réalisés en double. À chaque série on
réalise 3 blancs en remplaçant l’échantillon par du tampon
phosphate, et deux témoins de la radioactivité de la dilution
isotopique en plaçant 25 μL du substrat dans 5 mL d’un liquide de
scintillation pour échantillon aqueux. Le calcul de l’activité ECA
est :
ECA (U/L) = ΔBq (dosage - blanc)/AS x 0,91 x 0,67 x 60 x 25 x
10-6
= ΔBq/AS x 0,915 x 10-3
où l’unité (U) est la quantité d’enzyme catalysant l’hydrolyse
d’une micromole de substrat par minute à 37 °C, AS est l’activité
spécifique du substrat après dilution isotopique, 0,91 la fraction
d’hippurate extraite par l’acétate d’éthyle, 0,67 la fraction de
phase organique comptée, 60 le temps d’incubation en minutes et 25
x 10-6 le volume de la prise d’essai en litre. Avec le
substrat chaud de chez NEN/Dupont-de-Nemours, l’AS a longtemps été
la même soit 7 Bq/nmole donnant dans le calcul final : ECA
(U/L) = ΔBq/6,405 ou encore, directement avec les dpm donnés par le
compteur, Δdpm/384,3 [4, 10]. Ce substrat n’étant plus
commercialisé, nous l’avons fait synthétiser par le Commissariat à
l’énergie atomique (CEA) et nous tenons, à ce titre, à remercier
Monsieur Frédéric Taran (responsable de la production) qui a pris
en charge cette synthèse. La nouvelle préparation possède la même
activité spécifique que l’ancienne et donc le même calcul peut être
utilisé.
Patients et contrôles
Nous avons déterminé l’activité ECA du LCR prélevé par ponction
lombaire chez 25 patients atteints de méningite lymphocytaire, 8
patients porteurs d’une neurosarcoïdose et 18 porteurs d’une autre
affection neurologique, prélèvements adressés au laboratoire dans
le cadre du diagnostic différentiel de la neurosarcoïdose
(Fédération des services de neurologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière,
Paris). Nous avons établi des valeurs usuelles en mesurant l’ECA
dans le LCR de 46 patients (groupe contrôle) qui ne présentaient
pas des troubles neurologiques d’étiologie clairement définie, en
particulier ces patients n’avaient ni tuberculose, sarcoïdose ou
méningite. Les échantillons xanthochromiques ou hémorragiques ont
été écartés, car il contiennent du sang dont l’activité ECA est
relativement haute en comparaison de celle du LCR.
Résultats
Critères analytiques de l’essai
Le seuil de détectabilité a été déterminé par la mesure de 30
blancs-réactifs et trouvé à 0,04 U/L. La linéarité a été établie
d’une part, en fonction du temps montrant que l’essai est linéaire
sur plus de 90 minutes (en particulier pour une activité de 1
U/L, 2 % seulement du substrat sont hydrolysés, mais pour des
activités inférieures à 0,5 U/L, 60 minutes d’incubation sont
nécessaires à maintenir le seuil de détection) et, d’autre part, en
fonction de la concentration en enzyme avec une bonne linéarité
jusqu’à au moins 5 U/L pour laquelle moins de 10 % du substrat
sont hydrolysés. De cette droite de linéarité on peut déduire la
sensibilité. Pour le LCR elle était d’environ 0,06 U/L, valeur très
proche du seuil de détectabilité. Nous avons ainsi défini un
domaine de mesure entre 0,05 et 5 U/L, ce qui couvre l’ensemble des
valeurs normales et pathologiques ordinairement rencontrées dans le
LCR. L’imprécision (intra- et inter-essais) était de 3 % pour
des échantillons à plus de 1 U/L, 5 % pour des échantillons
entre 0,3 et 0,5 U/L, et 13,8 % pour des valeurs proches du
seuil de détection. La spécificité de l’essai a été vérifiée par
l’établissement du pH optimum (8,3) et de la concentration optimale
en ions chlorures (0,375 M). Par ailleurs, des inhibiteurs de l’ECA
(EDTA à 60 mM, captopril et énalaprilate à 1 μM) inhibaient
l’activité à plus de 99 %. Les choix des tampons et
concentrations salines optimales ont été discutés précédemment
[13]. Après avoir mené des essais de conservation sur 20 LCR
aliquotés et gardés à - 20 °C ou - 80 °C,
l’activité ECA n’a pas paru modifiée en fonction de la température
de conservation.
Indexation de l’activité ECA à la protéinorachie et valeurs
usuelles
Étant donné que des élévations de l’activité ECA du LCR pourraient
provenir d’un phénomène de transsudation, nous avons établi la
corrélation entre cette activité et la protéinorachie. Établie sur
37 LCR contenant entre 0,2 et 2 g/L de protéines, la corrélation a
montré, avec un r de Spearman à 0,232 et p = 0,167 (( figure 1 )), qu’il est
préférable de ne pas indexer l’ECA à la protéinorachie. Les valeurs
usuelles n’ont pas pu être déterminées chez des individus sains
pour des raisons éthiques, mais pour les 46 LCR du groupe contrôle,
la valeur moyenne était de 0,13 ± 0,04 U/L donnant un domaine de
valeurs usuelles entre 0,06 et 0,25 U/L.
Activité ECA du LCR et neurosarcoïdose
Dans le groupe de méningites lymphocytaires (n = 25), l’activité
ECA du LCR était significativement augmentée par rapport au groupe
contrôle, et dans le groupe de neurosarcoïdoses (n = 8) elle était
augmentée de la même manière et en corrélation avec l’activité ECA
sérique (non montré). Dans d’autres maladies neurologiques comme la
maladie d’Alzheimer, la neurosyphilis, la sclérose en plaques et la
méningite bactérienne (n = 18), l’activité ECA du LCR n’était pas
différente de celle du groupe contrôle (tableau 1( Tableau 1 )).
Tableau 1 Activité ECA déterminée par radiométrie dans
le LCR de sujets contrôles et de patients atteints de troubles
neurologiques.
|
Patients
|
Activité ECA (U/L)
|
n
|
pa
|
|
Contrôles
|
0,13 ± 0,04
|
46
|
|
|
Méningites lymphocytaires
|
0,84 ± 0,38
|
25
|
< 0,001
|
|
Neurosarcoïdoses
|
0,78 ± 0,43
|
8
|
< 0,001
|
|
Autres troubles neurologiques
|
0,15 ± 0,05
|
18
|
NS
|
aversus contrôles.
Discussion
Il n’existe pas à l’heure actuelle de méthode spécifique pour le
diagnostic de neurosarcoïdose et fréquemment le diagnostic
différentiel d’un cancer intracrânien ou de sclérose en plaques
devra être posé. En particulier, la biopsie du tissu nerveux
atteint n’est pas souvent possible et les images radiologiques sont
peu caractéristiques, seule l’IRM au gadolinium, nouvelle méthode
d’investigation, peut détecter des anomalies intracrâniennes dues à
la neurosarcoïdose [2, 14]. Bien sûr seront pratiqués
systématiquement un électroencéphalogramme et une analyse du LCR
dans lequel peuvent être retrouvées une hyperlymphocytose, une
hyperprotéinorachie avec fréquemment des bandes oligoclonales, plus
rarement une hypoglycorachie. Le lysozyme et l’ECA sont les
marqueurs les plus intéressants, ils sont bien corrélés entre eux
et souvent leurs élévations dans le LCR ne s’accompagnent pas
d’augmentations de leurs concentrations plasmatiques. L’ECA semble
néanmoins plus sensible, et peut-être pour des raisons
essentiellement analytiques [2, 8, 14, 15]. Une ECA élevée dans le
LCR a été retrouvée chez 55 % des patients atteints de
neurosarcoïdose et 13 % de ceux avec d’autres maladies
neurologiques [4]. Cette faible sensibilité a fait discuter du bien
fondé de cette détermination dans le LCR [16]. La spécificité n’est
pas absolue avec des élévations retrouvées dans les méningites,
certaines tumeurs cérébrales, la maladie de Behçet et le syndrome
de Guillain-Barré [4, 15]. Par contre, la plupart des auteurs
s’accordent sur l’intérêt de l’ECA dans le LCR pour suivre
l’évolution de la maladie et de sa thérapie qui est basée sur
l’emploi d’immunosuppresseurs : la prednisolone per os en
premier lieu, voire la méthyl-prednisolone IV dans les cas sévères,
en association éventuelle de l’azathioprine ou de la ciclosporine A
[2, 14, 15, 17-19].
Comme le liquide de lavage bronchoalvéolaire et les urines
(l’ECA est aussi localisée dans la muqueuse tubulaire rénale), le
LCR est un milieu biologique contenant une faible concentration
d’ECA. Physiologiquement, l’ECA retrouvée dans le LCR proviendrait
d’un détachement de la muqueuse des plexus choroïdes. Une autre
source possible serait un passage de l’enzyme du plasma sanguin
vers le LCR en franchissant la barrière hémato-méningée. Étant
donné la masse moléculaire élevée de l’ECA (environ 170 kDa pour un
rayon de Stockes d’environ 5,2 nm), son passage semble peu probable
en dehors d’une lésion de cette barrière, phénomène décrit pour les
IgG, de masse et de rayon proches [20]. Dans la sarcoïdose,
plusieurs auteurs ont rapporté des élévations de l’activité ECA
dans le LCR révélant un granulome siégeant dans le névraxe.
Néanmoins, certaines neurosarcoïdoses ne s’accompagnent pas
d’activité ECA élevée dans le LCR, peut-être parce que le granulome
n’a pas de connexions avec les ventricules cérébraux [13, 21,
22].
Deux solutions analytiques se présentent pour ces milieux
biologiques de faible activité : 1) utiliser une méthode peu
sensible, comme celles employées pour l’ECA sérique, mais il faudra
au préalable concentrer l’échantillon ; 2) utiliser un essai
plus sensible évitant l’étape préalable de concentration qui amène
un facteur d’imprécision, d’une part à cause des pertes protéiques
inhérentes à l’emploi de membranes de concentration et, d’autre
part, par le simple fait d’avoir à mesurer des volumes avant et
après concentration et d’effectuer des calculs. Ayant effectivement
rencontré des problèmes en concentrant des échantillons protéiques
pour détecter l’activité ECA, nous avons choisi de développer un
essai suffisamment sensible pour déterminer directement l’activité
ECA du LCR [13].
Des valeurs plus élevées ont été retrouvées par des auteurs qui
ont utilisé comme substrat le benzoyloxycarbonyl-Phe-His-Leu dans
une méthode fluorimétrique. Curieusement, l’activité ECA du LCR
n’était pas totalement inhibée par l’EDTA ni le captopril, et le Km
était plus élevé que celui connu pour l’ECA. Ces éléments posent un
évident problème de spécificité pour cet essai et il n’est pas
surprenant que ces mêmes auteurs n’aient pas trouvé de différences
d’activité ECA du LCR en fonction de l’atteinte neurologique, plus
précisément selon qu’il s’agissait d’une neurosarcoïdose ou d’une
autre maladie inflammatoire ou dégénérative [19, 23]. Signalons à
ce propos que les méthodes qui mesurent l’histidyl-leucine libérée,
comme c’est le cas de la précédente, peuvent sous-estimer
l’activité ECA dans les milieux biologiques contenant des
dipeptidases ou des aminopeptidases [24]. Cela est vrai dans le
plasma sanguin et tout à fait possible dans le LCR étant donné son
contenu en enzymes hydrolysant les neuropeptides [25]. Une autre
méthode a été proposée pour mesurer l’ECA dans le LCR : elle
répond au principe de liaison d’un inhibiteur de l’ECA et semble
bien adaptée à la mesure dans le LCR [15]. Ces auteurs ont proposé
des valeurs usuelles entre 0,5 et 1 U/L avec des activités
nettement augmentées dans la neurosarcoïdose, mais on ne peut pas
comparer cette méthode originale de liaison aux déterminations
enzymatiques. Wahlbeck et al. [26] ont appliqué cette méthode de
liaison d’un ligand compétitif à l’étude de l’ECA du LCR dans la
schizophrénie, ils ont retrouvé des augmentations significatives
mais pour des activités ECA qui restent relativement faibles. Enfin
Briddon [27] a appliqué au LCR la méthode de Hurst et Lovell-Smith
[28] en colorimétrie après transformation chimique de l’hippurate
libéré de l’HHL, méthode initialement décrite pour l’ECA sérique.
Les valeurs usuelles étaient de 0,2 à 1,2 U/L et l’ECA du LCR était
corrélée à la protéinorachie, mais qu’en est-il de la sensibilité
et de la spécificité de cet essai ? Que dire aussi des travaux
qui discutent de l’intérêt de mesurer l’ECA dans le LCR sans citer
la méthode ou en se basant sur les méthodes non spécifiques (comme
cela semble le cas de la précédente utilisant un dérivé de la
Phe-His-Leu) ou trop peu sensibles comme celles utilisant l’HHL
dans les conditions décrites pour le sérum [3, 29]. En tout cas,
ces dernières, avec une sensibilité de 1 U/L au mieux, sont à
proscrire, même après concentration du LCR qui est une cause de
perte d’activité ECA. En effet, la plupart des valeurs
pathologiques sont inférieures à 1 U/L et seules quelques-unes vont
de 1 à 3 U/L. Les LCR hémorragiques présentent des activités ECA
souvent supérieures à 1 U/L montrant la contamination par le plasma
sanguin. Il ne faudra donc considérer comme pathologique que les
élévations dans des LCR « eau de roche » donc sans signe
de contamination sanguine, qu’elle soit intrathécale ou due au
prélèvement par ponction lombaire. Les affections qui altèrent la
barrière hémato-méningée, et laissent ainsi passer des protéines
plasmatiques vers le LCR, peuvent présenter une activité ECA élevée
dans le LCR. C’est le cas des méningites de diverses origines et
même chroniques, voire silencieuses comme certaines méningites
virales. Les neurosarcoïdoses se caractérisent par des activités
ECA parfois encore plus élevées. Nos résultats ont montré des
augmentations significatives de l’ECA chez les patients atteints de
méningite lymphocytaire ou de neurosarcoïdose et de nombreux
auteurs ont retrouvé des élévations semblables [3, 15, 19, 27]. Il
pourrait être intéressant d’établir le rapport de Schüller qui
nécessite de doser conjointement albumine et IgG dans le LCR et le
plasma. À l’heure actuelle, nous conseillons au praticien de
prendre en compte la protéinorachie, et mieux un rapport de
transsudation type Schüller, devant une activité ECA élevée dans le
LCR. D’autres auteurs n’ont pas retrouvé de corrélation entre
l’activité ECA du LCR et celle du sérum, ni entre l’ECA du LCR et
la protéinorachie, ni l’albuminorachie ou encore les IgG du LCR
[18, 26].
Au laboratoire nous réalisons plus de 1 300 ECA dans le LCR par
an, ces demandes sont en constante augmentation depuis 1990 et avec
un élargissement de l’aire de recueil de l’Est parisien à la France
entière, métropolitaine et d’outre-mer. Certains correspondants
confient conjointement les analyses d’ECA sérique et du LCR, ce qui
permet d’améliorer la pertinence du commentaire. La connaissance
des principaux signes cliniques et de la protéinorachie améliore le
dialogue avec le clinicien. Notre laboratoire est ainsi devenu site
national de référence pour l’ECA puisque, outre cette détermination
de l’ECA dans le LCR, nous réalisons annuellement environ 50
mesures dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et l’humeur
aqueuse par la même méthode radiométrique, et environ 1 500 mesures
de l’ECA sérique par une méthode spectrophotométrique en lecture
cinétique automatisée [30, 31], auxquelles on peut ajouter des
mesures pour les protocoles d’investigations cliniques [32-36].
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