Protéinurie chez une femme sans pouls ¡

ARTICLE

Auteur(s) : C. Garcia¹, C. Renard¹, H. Delacour², Y. El Jahiri¹, A. Merens¹, O. Berets³, P. Vest¹

¹ Service de biochimie, Hôpital d’instruction des armées Percy, Clamart 
biochimiepercy@freesurf.fr
² Service de biochimie, Hôpital d’instruction des armées du Val de Grâce, Paris
³ Service de médecine interne, Hôpital d’instruction des armées Percy, Clamart

Article reçu le 15 décembre 2003, accepté le 8 mars 2004

L’observation

Madame F., 52 ans, suivie depuis 1984 pour une maladie de Takayashu, consulte son médecin traitant pour des douleurs et des œdèmes des membres inférieurs, bilatéraux symétriques et gardant le godet. En septembre 2003, la patiente est hospitalisée dans le service de médecine interne. Différentes analyses biologiques ont été réalisées (tableau I) en vue d’apprécier : l’état général du sujet (numération formule sanguine, bilan glucidolipidoprotéique, ionogrammes sanguins et urinaires) puis plus spécifiquement, la fonction rénale (créatinine, urée, protéinurie), l’équilibre hydroélectrolytique du sujet (hématocrite, protidémie, natrémie), et un éventuel syndrome inflammatoire (VS, CRP, haptoglobine, fibrinogène, transferrine, α2-macroglobuline).

Tableau I. Principaux paramètres biologiques de Madame F. à l’admission.

Le bilan et les examens réalisés ont montré en particulier une protéinurie à 6 g/24 h, une hypoprotidémie (39,8 g/L), une hypoalbuminémie (7,2 g/L) sans augmentation associée de la créatinine et de l’urée, enfin une augmentation des protéines de l’inflammation (fibrinogène (8,8 g/L), haptoglobine (4,69 g/L), CRP (49 mg/L), α2-macroglobuline (5,01 g/L)) et de la VS (> 140 mm à la deuxième heure).
En conséquence, la patiente est transférée dans un service de néphrologie afin de réaliser des examens complémentaires. À la biopsie rénale, des dépôts colorés au méthyl-violet et au rouge Congo sont mis en évidence.

Le point de vue du biologiste

Les bilans biologiques réalisés présentent deux perturbations majeures, dont les étiologies seront discutées dans le point de vue du clinicien : un syndrome néphrotique et inflammatoire.
La définition du syndrome néphrotique est purement biologique [1]. Elle repose sur l’association d’une protéinurie massive et durable, supérieure à 3 g/24 h chez l’adulte et d’une hypoprotidémie (< 60 g/L) liée essentiellement à une diminution de l’albumine (< 30 g/L). On distingue schématiquement :
– le syndrome néphrotique pur rencontré plus fréquemment chez le jeune enfant (exemple : la néphrose lipoïdique). Il est caractérisé par l’absence d’hématurie, d’hypertension artérielle ou d’insuffisance rénale organique ; de plus la protéinurie est sélective ;
– le syndrome néphrotique impur, rencontré chez l’adulte et chez l’enfant. Il est marqué par la présence d’un ou plusieurs des signes cliniques précédents.
Notre patiente présentant une hypertension artérielle, ce syndrome néphrotique est qualifié d’impur. Les étiologies du syndrome néphrotique sont nombreuses et correspondent à des néphropathies primitives (glomérulonéphrite extramembraneuse, membranoproliférative, mésangioproliférative) ou à des néphropathies secondaires aux origines multiples (métaboliques, néoplasiques, immunologiques, allergiques, infectieuses, iatrogènes). Chez notre patiente, il est lié à une amylose rénale de type AA comme en témoignent les résultats de la biopsie rénale. Les amyloses forment un groupe de maladies caractérisées par l’accumulation dans l’espace extracellulaire d’une substance pathologique aux propriétés tinctoriales spécifiques [2]. Cette accumulation est à l’origine des manifestations cliniques observées (purpura facial en lunettes, macroglossie, syndrome du canal carpien, atteintes rénales, atteintes cardiaques). La classification des amyloses repose sur la composition biochimique de la protéine amyloïde. Dans l’amylose AA, la protéine amyloïde dérive de la protéine de l’inflammation SAA (serum amyloide A). Il existe d’autres catégories d’amylose, comme les amyloses AL ou AH où la protéine amyloïde dérive respectivement d’une chaîne légère d’immunoglobuline ou d’une chaîne lourde. L’amylose avec signes cliniques manifestes apparaît généralement quelques années, jusqu’à 20 ans après le début de la maladie initiale (médiane de 10 ans) [3]. Les signes révélateurs sont souvent l’insuffisance rénale et la protéinurie. La protéinurie massive résulte d’une augmentation de la perméabilité du glomérule vis-à-vis des protéines par perte du revêtement polyionique et/ou altération de la barrière glomérulaire. La composition de l’ultrafiltrat (et donc de l’urine définitive) devient plus proche de celle du plasma en ce qui concerne la composante protéique. Cela peut être mis en évidence par électrophorèse des protéines urinaires. La capacité du glomérule à empêcher le passage d’une protéine en fonction de sa masse moléculaire définit la sélectivité de la protéinurie : elle est sélective lorsque l’on retrouve dans l’urine principalement de l’albumine comme chez Madame F. (figure 1), moyennement sélective lorsque s’y ajoutent des immunoglobulines entières (IgG et IgA) et enfin non sélective avec apparition des IgM et de polymères d’haptoglobine. D’autres protéines, de petite taille, fuient également de façon significative (orosomucoïde, transferrine, préalbumine).

Cette perte d’albumine par fuite urinaire associée à une augmentation de son catabolisme par un mécanisme inflammatoire (non suffisamment compensée par la synthèse hépatique) entraîne l’hypoprotidémie. L’électrophorèse des protéines sériques présente alors un profil caractéristique associant une hypoalbuminémie (en pourcentage et en valeur absolue), une diminution des globulines (par augmentation du catabolisme rénal et diminution de la production par les plasmocytes), une diminution fréquente des β-globulines et une augmentation des α2-globulines. Ces anomalies sont retrouvées sur l’électrophorèse des protéines sériques de Madame F. (figure 2). L’hypoalbuminémie est responsable d’une diminution de la pression oncotique dans le secteur plasmatique, à l’origine d’une hyperhydratation extracellulaire se traduisant cliniquement par des œdèmes. En conséquence, une série d’ajustements homéostasiques sont mis en place pour rétablir un volume plasmatique efficace. Il s’agit notamment d’une sécrétion d’hormone antidiurétique (ADH), responsable d’une réabsorption d’eau au niveau du tube collecteur et d’un hyperaldostéronisme secondaire, responsable d’une réabsorption de sodium au niveau du segment distal du tubule rénal, l’ensemble conduisant à une rétention hydrosodée au niveau rénal plus importante pour l’eau que pour le sodium, ce qui entraîne une hyponatrémie de dilution (figure 3). La natriurèse est effondrée avec une inversion du rapport des concentrations urinaires du sodium et potassium (Na/K < 1). En outre, une oligurie peut se manifester en raison de l’hypovolémie et d’une réduction de la perfusion rénale.
La protéinurie massive retentit sur le métabolisme lipidique et sur la coagulation, comme observé chez notre patiente. Une hyperlipidémie de type IIb, selon la classification de Fredrickson, est présente dans la majorité des syndromes néphrotiques avec élévation prédominante des lipoprotéines de faible (LDL) et de très faible densité (VLDL) et baisse des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les mécanismes de l’hyperlipidémie sont multiples : augmentation de la synthèse hépatique des lipoprotéines LDL et VLDL (associée à celle de l’albumine), diminution du catabolisme des VLDL liée à réduction de l’activité lipoprotéine lipase par fuite de son activateur, l’Apo CII. Cette hyperlipidémie disparaît quand le syndrome néphrotique guérit ou régresse.
La calcémie est en général diminuée mais cette baisse porte essentiellement sur la fraction liée aux protéines, normalement non ultrafiltrable. De très nombreuses formules, comme celle de Parfitt (tableau I), permettent d’« ajuster » la calcémie totale en fonction des protéines ou de l’albumine. Cependant, un dosage du calcium ionisé, la forme physiologiquement active, peut être réalisé et montrerait certainement un résultat normal.
Enfin, un état d’hypercoagulabilité commun à tous les syndromes néphrotiques est observé. Madame F. bénéficie à ce titre d’un traitement anticoagulant (Lovenox^® 4 000 UI). Cet état d’hypercoagulabilité associe : une thrombocytose (tableau I), une hyperagrégabilité plaquettaire, une élévation des concentrations plasmatiques des protéines de la coagulation par synthèse exagérée (facteur V, facteur VIII, fibrinogène) et une diminution de la concentration plasmatique des anticoagulants naturels par fuite urinaire accompagnant la protéinurie : antithrombine III et protéine S libre.
Tous ces facteurs associés à un certain degré d’hémoconcentration, et dans certains cas une relative immobilité (due aux œdèmes) aboutissent à une augmentation de la fréquence des thromboses.
Conjointement au syndrome néphrotique, un syndrome inflammatoire est observé. Au cours de l’inflammation, à côté de la réaction locale existe une réaction générale ou systémique se traduisant par une augmentation plus ou moins importante de la concentration des protéines dites de l’inflammation (CRP, haptoglobine, orosomucoïde, céruléoplasmine, α2-macroglobuline, fibrinogène) et une diminution d’autres protéines « témoins négatifs » de l’inflammation (transferrine, albumine) par hypercatabolisme. À l’admission, il est probable qu’un phénomène inflammatoire aigu (augmentation de la CRP) et chronique (augmentation du fibrinogène, de l’haptoglobine, de la VS) coexistent.

Le point de vue du clinicien

La maladie de Takayashu, découverte en 1908 et du nom de l’ophtalmologiste M. Takayashu, est une vascularite inflammatoire et sténosante des artères de moyen et gros calibre. Cette artérite touche en premier lieu l’aorte et ses branches mais les artères sous-clavières, rénales et carotides peuvent être atteintes. Pour cette raison, cette pathologie est souvent dénommée syndrome de la crosse aortique.
Cette maladie, également appelée maladie des femmes sans pouls, est fréquente au Mexique et surtout en Asie du Sud Est, avec 100 nouveaux cas par an au Japon [4]. Par contre, elle est plus rarement observée en Europe et aux États-Unis où son incidence est estimée entre 1 et 3 nouveaux cas/million/an [5]. En France, elle se rencontre majoritairement chez les patients originaires du Maghreb ou des Antilles. Cette pathologie touche surtout les femmes et débute traditionnellement entre 10 et 30 ans : la mise en évidence avant 40 ans (cas de notre patiente) fait partie des critères majeurs de diagnostic [6].
Des hypothèses ont été formulées quant aux causes et à la physiopathologie de la maladie de Takayashu, parmi lesquelles les causes infectieuses (notamment la tuberculose), les anomalies immunitaires ou de l’hémostase. Une prédisposition génétique a été discutée : des gènes du système HLA de type II, notamment Bw2 en Extrême Orient seraient surreprésentés chez ces malades.
D’un point de vue clinique, cette maladie se développe en deux phases [4, 7] :
– une phase dite systémique avec des signes généraux (fièvre, asthénie, arthralgies, perte de poids), pouvant laisser évoquer d’autres étiologies comme la maladie de Horton, la maladie de Still, une atteinte athéromateuse ;
– puis après quelques années, une phase vasculaire dominée par des signes ischémiques au niveau des territoires irrigués par les artères oblitérées.
Sont ainsi observées des céphalées, une abolition des pouls, des souffles vasculaires, une hypertension artérielle, une claudication (boiterie douloureuse survenant après quelques instants de marche en raison de l’oblitération des artères du membre inférieur), une carotidodynie (douleur de la carotide), des accidents vasculaires cérébraux.
Les atteintes rénales sont inconstantes dans la maladie de Takayashu. Néanmoins, plusieurs cas d’amylose rénale AA, comme nous l’avons décrit chez Madame F., ont été rapportés [8-10]. Cette forme d’amylose, dite secondaire, est aussi associée à des maladies chroniques infectieuses (lèpre, ostéomyélite) ou inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Still, la spondylarthrite ankylosante [3].
Chez notre patiente, l’amylose est liée à une anomalie du métabolisme de la protéine amyloïde sérique AA. La synthèse hépatique de la protéine AA (12 500 daltons) est stimulée par l’interleukine-1, elle-même augmentée dans les processus inflammatoires. Le dépôt de cette protéine survient après son clivage en un polypeptide de 5 800 daltons. Les lésions rénales sont constituées de dépôts extra-cellulaires de la substance amyloïde dans le mésangium, dans la paroi tubulaire et sur la face interne de la membrane basale glomérulaire.
Divers traitements peuvent être mis en place : corticoïdes, méthotrexate, azathioprine, cyclophosphamide Mais, le pronostic de la maladie est variable : stabilisation, aggravation progressive voire évolution fulminante. Les complications sont liées à la distribution de l’atteinte vasculaire. Le décès est habituellement secondaire à une insuffisance cardiaque congestive ou à des accidents vasculaires cérébraux. En ce qui concerne Madame F., elle décéda malheureusement en novembre 2003 d’un choc septique, après avoir été hospitalisée en octobre pour un accident vasculaire cérébral.

Références

1. Valentin JF, Halimi JM, Nivet H. Protéinurie et syndrome néphrotique chez l’enfant et l’adulte : orientation diagnostique. La revue du praticien 2003 ; 53 : 223-8.

2. Grateau G. Espace experts : amyloses. Encycl Méd Chir 1998. http ://www.amylose.net.

3. Belmatoug N. Amyloses inflammatoires. La revue du praticien 1997 ; 47 : 1777-82.

4. Piette AM, Bletry O. Maladie de Takayashu. In : Kahn MF, Peltier AP, Meyer O, Piette JC, eds. Maladies et syndromes systémiques. Paris : Médecine Sciences Flammarion, 2000 : 685-96.

5. Muki G, Ralston SH, Lugmani R. Maladies du tissu conjonctif, des articulations et des os : artérite de Takayashu. In : Haslett C, Chilvers ER, Hunter JAA, Boon NA, eds. Médecine Interne Davidson. Paris : Maloine, 2000 : 865.

6. Sharma BK, Jain S, Suri S, Numano F. Diagnostic criteria for Takayashu arteritis. Int J Cardiol 1996 ; 54 : 141-7.

7. Fauci AS. Artérite de Takayashu. In : Braunwald E, Fauci AS, Kasper D, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds. Principes de médecine interne Harrison. Paris : Médecine Sciences Flammarion, 2002 : 964.

8. Sousa AE, Lucas M, Tavora I, Victorino RM. Takayasu’s disease presenting as a nephrotic syndrome due to amyloidosis. Postgrad Med J 1993 ; 69 : 488-9.

9. Graham AN, Delahunt B, Renouf JJ, Austad WI. Takayasu’s disease associated with generalised amyloidosis. Aust NZ J Med 1985 ; 15 : 343-5.

10. Dash SC, Sharma RK, Malhotra KK, Bhuyan UN. Renal amyloidosis and non specific aorto-arteritis : a hitherto undescribed association. Postgrad Med J 1984 ; 60 : 626-8.

11. Paillard M, Blanchard A, Froissart M, Houillier P. Bilan de l’eau et osmolalité extracellulaire. In : Paillard M, Blanchard A, Froissart M, Houillier P, eds. Encycl Méd Chir, Endocrinologie-Nutrition. Paris : Editions Techniques, 1995 : 10-352-A.