Anémie sidéroblastique héréditaire : une maladie rare

ARTICLE

Auteur(s) : N. Braham-Jmili¹, N. Salem², S. Abdelkefi³, B. Grand Champ⁴, S. Bekri⁵, H. Sboui², T. Mahjoub¹, S. Yacoub³, M. Kortas¹

¹ Laboratoire d’hématologie
jmilinejia@yahoo.fr
² Service de néonatologie, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie
³ Centre régional de transfusion sanguine, Sousse, Tunisie
⁴ Laboratoire de biochimie hormonale et génétique, Groupe hospitalier Bichat-Claude Bernard, Paris, France
⁵ Laboratoire central de biochimie, Hôpital Pasteur, Nice, France

Article reçu le 8 juillet 2003, accepté le 5 janvier 2004

L’observation

Skander, aujourd’hui âgé de 8 mois est le premier enfant, de sexe masculin, de parents consanguins (2^e degré). Il a été hospitalisé à la naissance pour pâleur cutanéomuqueuse intense. La grossesse et l’accouchement se sont déroulés normalement (terme de 40 semaines d’aménorrhée). Il n’y a pas d’antécédents familiaux d’anémie, ni de décès en bas âge. L’examen clinique a trouvé une tachypnée, une hépatomégalie sans splénomégalie. L’échographie cardiaque a objectivé une légère hypertrophie du septum interventriculaire. Les examens biologiques à l’admission ont montré une anémie (hémoglobine : 4,5 g/dL) hypochrome très microcytaire arégénérative (concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine : 26 g/dL ; volume globulaire moyen : 53 fl ; réticulocytes : 10 × 10⁹/L) avec des anomalies morphologiques des hématies sur le frottis, notamment une anisopoïkylocytose sans atteinte des autres lignées, 11 × 10⁹ leucocytes/L avec formule normale (65 % polynucléaires neutrophiles et 35 % lymphocytes) et 350 × 10⁹ plaquettes/L.
L’interrogatoire n’a pas retrouvé de pathologies auto-immunes chez la mère dont le bilan hématologique était sans particularités. De même il n’a pas été retrouvé la notion d’intoxication au plomb, ni de prise médicamenteuse. Le bilan immuno-hématologique a éliminé une incompatibilté fœto-maternelle (groupe sanguin du bébé : O + et test de Coombs direct négatif, groupe sanguin de la mère : O + et test de Coombs indirect négatif). L’examen du frottis sanguin n’a pas retrouvé de microsphérocytes et la résistance globulaire était normale éliminant ainsi une microsphérocytose héréditaire. Les dosages enzymatiques de la glucose-6-phosphate déshydrogénase et de la pyruvate kinase étaient normaux. Le fer sérique était normal. L’électrophorèse de l’hémoglobine chez l’enfant ainsi que chez ses parents était normale éliminant une hémoglobinopathie, notamment une alpha thalassémie. Le test de Kleihauer était négatif témoignant l’absence de transfusion fœto-maternelle. Il n’existe pas de stigmate biologique d’hémolyse (bilirubine : 10 µmol/L). Les transaminases étaient normales. La sérologie TORCH (toxoplasmose, oreillon, rubéole, CMV, herpès) et celle de la syphilis étaient négatives ; la ponction lombaire, le fond d’œil et l’échographie fontanellaire étaient normaux, écartant ainsi une embryopathie infectieuse. La recherche du parvovirus B19 était négative. Le syndrome hémolytique et urémique a été également éliminé devant une tension artérielle correcte (6,5/8 mmHg), une fonction rénale normale (urée sanguine : 4,5 mmol/L ; créatinémie : 91 µmol/L), avec absence de protéinurie, d’hématurie et absence de schizocytes sur le frottis sanguin.
Une ponction de moelle osseuse iliaque a alors été pratiquée et a révélé une érythroblastose importante (69 %) (figure 1). La lignée érythroblastique n’est pas mégaloblastique mais elle présente de nombreux signes de dysérythropoïèse : noyaux fragmentés et cytoplasme feuilleté avec nombreuses ponctuations basophiles, éliminant d’une part, la maladie de Blackfan Diamond qui se manifeste par une érythroblastopénie et, d’autre part, un défaut héréditaire du métabolisme des thiamines caractérisé par une mégaloblastose. Sur le myélogramme, il n’a pas été noté de vacuolisation des lignées érythroblastique et granuleuse en faveur d’une cytopathie mitochondriale (syndrome de Pearson).
La coloration de Perls a révélé une sidéroblastose importante avec 90 % de sidéroblastes en couronne et de nombreux sidérocytes (figure 2). L’examen de sang et de moelle a permis de retenir le diagnostic d’anémie sidéroblastique congénitale. Un bilan génétique a été pratiqué : le caryotype à haute résolution était normal chez les trois membres de la famille, l’exploration du gène ALAS2 sur l’ADN de l’enfant a conclu à l’absence de mutation et l’étude du gène ABC7 par séquençage de la région promotrice des régions codantes et des jonctions intron/exon n’a montré aucune anomalie. Un essai de traitement par la pyridoxine n’a corrigé que partiellement l’anémie. Le malade a été donc traité par des transfusions multiples avec des culots globulaires O + phénotypés, déleucocytés et irradiés. Ces transfusions étaient au début espacées de 2 semaines puis progressivement de 4 à 6 semaines voire 2 à 3 mois devant la stabilité du taux d’hémoglobine (oscillant entre 9,2 et 9,7 g/dL). L’administration d’un agent chélateur du fer a été indiquée avec surveillance de la ferritinémie. La croissance staturo-pondérale et le développement psychomoteur sont normaux. L’examen clinique ne retrouve plus d’hépatomégalie. L’échographie cardiaque de contrôle est normale.

Commentaires

L’observation est celle d’une anémie du nourrisson microcytaire hypochrome profonde et persistante. Face à ce tableau clinique, plusieurs étiologies ont été évoquées nécessitant une interprétation rigoureuse de l’ensemble des résultats des examens (figure 3). Devant la présence de sidéroblastes pathologiques dans la moelle osseuse, le diagnostic retenu est celui d’une anémie sidéroblastique congénitale.
Les anémies sidéroblastiques constituent un groupe hétérogène de dysplasies hématopoïétiques dans lesquelles l’atteinte de la lignée érythroïde est prédominante : érythropoïèse inefficace avec hyperplasie érythroblastique [1]. Elles sont caractérisées par la présence dans la moelle osseuse de sidéroblastes pathologiques qui sont de deux variétés : les premiers, sidéroblastes de type II, comportent des grains de ferritine disséminés dans le cytoplasme mais plus gros et plus nombreux qu’à l’état normal ; les seconds, sidéroblastes en couronne (type III), contiennent des grains de fer disposés autour du noyau [2, 3]. Les anémies sidéroblastiques sont soit héréditaires, soit acquises [4]. Ces dernières sont le plus souvent idiopathiques, touchent les sujets âgés et s’inscrivent alors dans le cadre des syndromes myélodysplasiques. Mais elles peuvent aussi être secondaires, toxiques ou médicamenteuses (antituberculeux, chloramphénicol, antimitotiques, alcool, plomb...) réversibles à l’arrêt du produit incriminé. Des formes associées ont été décrites [1]. L’anémie sidéroblastique héréditaire est hypochrome microcytaire, contrairement aux anémies réfractaires sidéroblastiques idiopathiques où elles sont en règle macrocytaires [5] et il existe parfois une légère hémolyse [6]. Les plaquettes sont habituellement normales, il a été cependant rapporté dans quelques cas une thrombopénie [7, 8].
L’anémie sidéroblastique héréditaire est une maladie très rare, décrite pour la première fois en 1945 par Cooley sous le terme d’anémie « héréditaire liée au sexe » chez une famille dont les membres atteints étaient de sexe masculin (19 membres sur 5 générations) traduisant une transmission, en général récessive, liée au sexe [9]. Ce caractère familial n’a été reconnu qu’à partir de 1965 [10]. Depuis, une centaine de cas ont été rapportés, groupés dans une vingtaine de familles, avec de nombreux cas sporadiques [5].
Sur le plan physiopathologique, les anémies sidéroblastiques héréditaires sont pour la majorité liées à l’X et résultent d’un trouble de synthèse de l’hème par déficit ou diminution de l’activité de l’acide aminolévulinique synthétase (ALAS). Il s’agit d’un trouble de l’utilisation érythroblastique du fer pour la synthèse de l’hème par déficit génétique de l’ALAS [11-13] avec érythropoïèse inefficace (figure 4) comportant une incorporation défectueuse du fer dans les globules rouges, une surcharge en fer dans les mitochondries et des granules d’hémosidérine se groupant en anneau autour du noyau.
Le gène ALAS2 est spécifique de la lignée érythroblastique, localisé sur le chromosome X (expliquant la transmission). Des mutations ponctuelles ont été identifiées pour quelques patients avec des anémies sidéroblastiques [14, 15].
L’ALAS est une enzyme exclusivement intra-mitochondriale qui nécessite comme cofacteur le phosphate de pyridoxal, forme active de la vitamine B6. L’anémie sidéroblastique héréditaire répond, de façon plus au moins nette, dans un cas sur deux environ, au traitement par la pyridoxine qui doit être systématiquement essayé (per os à fortes doses), avec correction plus au moins lente de l’anémie, mais persistance des anomalies morphologiques des hématies et de l’érythropoïèse inefficace [5]. En cas d’échec thérapeutique, des transfusions itératives s’imposent. Les effets indisérables potentiels du traitement transfusionnel peuvent être graves à court ou à long terme (mécaniques, métaboliques, immunologiques, infectieuses et hémochromatosiques). Afin de limiter ces complications, les produits destinés à être transfusés en pédiatrie doivent être sélectionnés, préparés et administrés de façon spéciale [16].
Dans quelques cas, un autre gène, ABC7, correspondant à une protéine transmembranaire mitochondriale avec domaine ABP binding cassette (ABC), a été impliqué, essentiellement dans des formes associées à des troubles neurologiques (ataxie) [4].
Dans notre observation l’absence d’anomalie retrouvée sur les deux gènes étudiés (ALAS2 et ABC7) peut avoir deux raisons :
1) l’éventualité d’une mutation intronique ou à distance du gène, n’est pas formellement éliminée, bien que peu probable, dans la mesure où l’intégralité des gènes n’est pas séquencée mais seulement les exons, promoteur et jonctions intron-exon ;
2) l’anémie sidéroblastique est une maladie hétérogène au plan génétique [4] et il n’est pas exclu que d’autres gènes, à l’heure actuelle non identifiés, puissent être en cause.
À l’occasion de cette observation, nous nous proposons de rappeler que les carences ferriques, les syndromes inflammatoires et les thalassémies sont les responsables majeurs des anémies microcytaires. Cependant, la démarche diagnostique doit évoquer d’autres causes, lorsque le problème n’est pas résolu.

Références

1. Gonzalez MI, Caballero D, Vazquez L, et al. Allogeneic peripheral stem cell transplantation in a case of hereditary sideroblastic anaemia. Br J Haematol 2000 ; 109 : 658-60.

2. Ayas M, Al-Jefri A, Mustafa MM, Al-Mahar M, Shalaby L, Solh H. Congenital sideroblastic anemia successfully treated using allogeneic stem cell transplantation. Br J Haematol 2001 ; 113 : 938-42.

3. Mollin DL. Sideroblasts and sideroblastic anaemia. Br J Haematol 1965 ; 11 : 41.

4. Kondratyev A, Rideau A, Samii K, et al. Pathologies moléculaires de l’anémie sidéroblastique. Hématologie 2003 ; 9 : 133-44.

5. Garnier I, Yacoub A, Bressollette L, Mottier D. Anémie sidéroblastique héréditaire pyridixino-sensible. Ann Méd Interne 1991 ; 142 : 463-4.

6. Brien WF, Mant MJ, Etches WS. Variant congenital dyserythropoietic anmia with ringed sideroblasts. Clin Lab Hmatol 1985 ; 7 : 231-7.

7. Soslau G, Brodsky I. Hereditary sideroblastic anemia with associated platelets abormalities. Am J Hematol 1989 ; 32 : 298-304.

8. Kuschner JP, Lee GR, Wintrobe MM, Cartwright GE. Idiopathic refractory sideroblastic anemia : clinical and laboratory investigation of 17 patients and review of the literature. Medicine 1971 ; 50 : 139-59.

9. Cooley TB. A severe type of hereditary anaemia with elliptocytosis : interesting sequence of splenectomy. Am J Med Sci 1945 ; 209 : 561-8.

10. Bourne MS, Elves MV, Israel MCG. Familial pyridoxine responsive anaemia. Br J Haematol 1965 ; 11 : 1.

11. Cotter P, Rucknagel D, Bischop D. X-linked sideroblastic anemia : identification of the mutation in erythroïd -specific delta-aminolevulinate synthase gene (ALAS 2) in the original family described by Cooley. Blood 1994 ; 84 : 3915-24.

12. Furuyama K, Fujita H, Nagai T, et al. Pyridoxine refractory X-linked sideroblastic anemia caused by a point mutation in the erythroid 5-aminolevulinate synthase gene. Blood 1997 ; 90 : 822-30.

13. Cazzola M, May A, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V, Bishop DF. Familial-skewed X-chromosome inactivation as a predisposing factor for late-onset X-linked sideroblastic anemia in carrier females. Blood 2000 ; 96 : 4363-5.

14. Shooligin-Jordan PM, Al-Daihn S, Alexeev D, et al. 5-Aminolevulinic acid synthase : mechanism, mutations and medicine. Biochim Biophys Acta 2003 ; 1647 : 361-6.

15. Koc S, Harris JW. Sideroblastic anemias : variations on imprecision in diagnostic criteria, proposal for an extended classification of sideroblastic anemias. Am J Hematol 1998 ; 57 : 1-6.

16. Gajdos V, Lenclen R. La transfusion érythrocytaire chez le nouveau né. Arch Pediatr 2000 ; 7 : 415-21.