La protéine plasmatique placentaire A (PAPP‐A) : intérêt clinique en médecine cardiovasculaire

ARTICLE

Auteur(s) : J. Belgoudi¹, A. Djemli¹, E.E. Delvin^{1, 2}

¹ Département clinique de biochimie,
² Centre de recherche, Hôpital Sainte-Justine, Université de Montréal, Québec, Canada
delvine@justine.umontreal.ca

La PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A) est une métalloprotéinase de haut poids moléculaire, identifiée initialement chez les femmes enceintes. Le rôle de la PAPP-A dans des tissus autres que le placenta a récemment été établi. L'augmentation sérique de cette protéine chez les patients avec un angor instable ou un infarctus du myocarde aigu en fait un indicateur potentiel du syndrome coronarien aigu.

La PAPP-A

La protéine plasmatique placentaire de type A (PAPP-A), décrite pour la première fois en 1974 par Lin et al., est une zinc métalloprotéinase monomérique ayant une masse moléculaire de 200 kDa et une mobilité électrophorétique de type α2 [1-3]. Chez l'humain, le gène de la protéine PAPP-A est situé sur le chromosome 9q33.1 [4]. Sa structure est caractéristique de la famille des metzincines métalloprotéinases ou zinc-peptidases [2, 5] qui comptent entre autres les astacins, les reprolysines ou adamalysines, les serralysines et les matrixines [6]. Tel qu'illustré dans les figures 1 et  2, en plus de son site de liaison du zinc, la PAPP-A possède 3 motifs LNR (lin-notch repeats) au niveau des domaines Cys334-Cys360, Ala367-Cys393 et Cys1478-Cys1503 ainsi que 5 séquences consensus courtes répétées (SCR1-5) qui couvrent les régions Cys1135-Cys1200, Cys1205-Cys1262, Cys-262-Cys1330, Cys1335-Cys1391 et Cys1398-Cys1474 dont la fonction reste inconnue [2, 3].

Bien que les fonctions biologiques de la PAPP-A ne soient pas encore clairement établies, celles de transporteur de l'ion zinc et d'inhibiteur non-compétitif d'une élastase granulocytaire [3] lui ont été attribuées. Par ailleurs, plusieurs auteurs ont démontré que chez l'animal, la PAPP-A était impliquée dans la protéolyse des protéines de liaison des facteurs de croissance insulino-mimétiques 4 et 5 (insulin-like growth factor binding protein-4 et 5) [5, 7-9].

Le lieu de synthèse de la PAPP-A a fait l'objet de nombreuses controverses. Si la PAPP-A a pu être mise en évidence dans le placenta, la plupart des auteurs sont enclins à penser qu'il s'agit d'un reflet de ses concentrations élevées dans le sang maternel [6, 10]. Les dernières études d'amplifications géniques (PCR) s'orientent vers une synthèse de la PAPP-A dans tous les tissus [11]. Elle est présente au niveau des cellules vasculaires du muscle lisse [12], des fibroblastes [5], des ostéoblastes [9], des ovaires humains [13], des testicules [11] ainsi que chez différentes espèces animales, où elle assure une fonction de régulation de l'IGF [4, 14]. Par ailleurs, toutes ces cellules présentent les mêmes caractéristiques, étant immatures, de nature fœtale et en état de prolifération [2, 6]. Plus récemment, Beyes-Genis et al., Futterman et al. et Beaudeux et al. [12, 15, 16] ont rapporté une forte expression de la PAPP-A dans les plaques d'athérome chez des sujets atteints de maladies cardiovasculaires.

Intérêt clinique dans les maladies cardiovasculaires

L'intérêt initial pour les protéines placentaires s'est développé au cours des années 1980 avec l'essor du dépistage prénatal des anomalies chromosomiques [17]. Outre la β-HCG libre, la PAPP-A fait partie des marqueurs sériques maternels couramment utilisés dans le dépistage du syndrome de Down au premier trimestre [18-20]. Toutefois, au cours des dernières années, l'attention pour cette protéine a dépassé le cadre du dépistage prénatal et s'est tournée vers le domaine cardiovasculaire.
Il semble qu'au cours d'une sténose, la PAPP-A soit libérée par activation des cellules de la plaque instable, toutefois la façon dont la PAPP-A dégrade la matrice extracellulaire reste à définir. Futterman et al. [15] ont rapporté que l'activation des cellules spumeuses, localisées dans les plaques instables, induit la production et la libération de métalloprotéinases. Ces enzymes dégradent la matrice extracellulaire et produisent ainsi une vulnérabilité de la plaque fibreuse. La concentration sérique de la PAPP-A augmente 2 h 30 après l'apparition d'une douleur cardiaque, ce qui signifie que le niveau de la PAPP-A reste indétectable si un seul prélèvement sanguin est réalisé [9]. Ces observations suggèrent donc que cette protéine puisse être utilisée comme marqueur du syndrome coronarien. Qu'en est-il vraiment ? Pourra-t-elle remplacer d'autres marqueurs actuellement utilisés ou ne sera-t-elle qu'une analyse redondante ? Nous aborderons ces questions essentielles pour les laboratoires de biologie clinique pour lesquels l'évaluation coûts-bénéfices est importante.

Les études prospectives sont peu nombreuses et portent sur des petits groupes de patients, évalués et suivis en urgence ou aux soins intensifs. Celles qui paraissent les plus pertinentes sont présentées dans le tableau I. L'étude de Beyes-Genis et al. (2001) [12] compare des séries de 17 patients avec un infarctus aigu du myocarde, 20 avec un angor instable et 19 avec un angor stable à 13 contrôles exempts d'athérosclérose. Ils ont observé une augmentation significative de la PAPP-A circulante chez les patients avec un angor instable et un infarctus du myocarde par rapport aux patients avec un angor stable et les contrôles. De plus, lorsque le seuil critique est fixé à 10 mUI/L, la PAPP-A a une sensibilité et une spécificité de 89,2 et 81,3 % respectivement dans l'identification des patients avec un infarctus aigu du myocarde.

Par ailleurs, Qin et al. [9] ont effectué des mesures sériées de PAPP-A plasmatique chez 15 patients consécutifs admis aux urgences pour des syndromes coronariens aigus et ont comparé leurs résultats à ceux obtenus chez 80 contrôles. Ils ont tout d'abord démontré une variabilité dans l'amplitude de l'augmentation des concentrations plasmatiques de cette protéine, de 2 à 10 fois supérieure à la concentration normale, ainsi qu'une fluctuation importante dans la cinétique et la clairance. Malgré une corrélation ténue entre les concentrations de la PAPP-A et de la troponine I, aucune corrélation avec d'autres marqueurs, tels que la troponine T, la CK-MB et la CRP, n'a pu être mise en évidence.
L'intérêt de l'étude récente de Beaudeux et al. [16] tient au fait que ce groupe a comparé, à un groupe de contrôles normolipémiques, les concentrations plasmatiques de la PAPP-A de 64 hommes hyperlipémiques asymptomatiques chez qui l'épaisseur de l'intima-média, ainsi que les lésions carotidiennes avaient été évaluées par ultrasonographie. Ils n'ont observé aucune différence entre les taux plasmatiques de PAPP-A des sujets hyperlipidémiques et des contrôles, pas plus qu'entre les malades présentant des signes échographiques d'obstruction luminale des carotides et ceux qui n'en démontraient pas. Par ailleurs, ils ont observé une corrélation significative entre les concentrations plasmatiques de PAPP-A et de protéine C-réactive (CRP) chez les patients ayant des plaques d'athérome au niveau des carotides. Bien que cette association soit significative au plan statistique, elle est toutefois quelque peu légère, étant donné que le facteur de corrélation n'est que de 0,39. En revanche, l'analyse statistique de la surface sous la courbe ROC (moyenne ± SE), avait démontré que la PAPP-A était un meilleur marqueur pour l'identification du syndrome coronarien aigu que la protéine C-réactive.
Khosravi et al. [21] ont, pour leur part, évalué l'utilité de la PAPP-A dans le diagnostic du syndrome coronarien aigu chez 71 patients (39 hommes et 32 femmes) dont l'âge variait entre 37 et 86 ans. Ils ont considéré la concentration plasmatique de la CK-MB ou de la troponine-T comme index de la sévérité des dommages au myocarde. Dans ce cadre, les auteurs ont démontré que la PAPP-A plasmatique était plus élevée dans les échantillons ayant des valeurs anormalement hautes de CK-MB ou de troponine-T. De plus, ces auteurs n'ont pas observé de corrélation entre les augmentations de la CK-MB et de la troponine T et celle de la PAPP-A. Selon les auteurs, ce manque de corrélation serait attribué aux différences de cinétique dans la libération et la clairance de ces trois marqueurs. Malgré ce manque de concordance, ils concluent que la PAPP-A, tout comme la troponine T, est produite en réponse à un dommage cardiaque.

Conclusion

La PAPP-A est une protéine dont la valeur clinique augmente, étant donné que son dosage automatisé, accessible commercialement, offre de faibles variations intra- et inter-essais et des temps de réponse acceptables. Toutefois le développement d'un standard international pour le dosage de la PAPP-A ainsi que la définition des valeurs normales sont essentiels dans l'établissement de la PAPP-A comme paramètre dans l'évaluation des maladies cardiovasculaires. Cela requiert que des études prospectives et multi-centriques soient mises sur pieds dans des groupes de patients asymptomatiques. Il est donc prématuré de conclure que cette variable peut remplacer les marqueurs actuels ou avoir une valeur ajoutée dans le cadre du diagnostic de maladies cardiovasculaires.

Références

1. Lin TM, Galbert SP, Kiefer D, Spellacy WN, Gall S. Characterization of four human pregnancy-associated plasma proteins. Am J Obstet Gynecol 1974 ; 118 : 223-36.

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