Intérêt de la procalcitonine, nouveau marqueur de l’infection bactérienne

ARTICLE

La procalcitonine (PCT ou ProCT, encore appelée PAN 116) est le précurseur de la calcitonine, hormone hypocalcémiante. La calcitonine est utilisée comme marqueur du cancer médullaire de la thyroïde.

Deftos et al. [1] avaient remarqué l'hétérogénéité des formes circulantes de la calcitonine ayant une immunoréactivité calcitonine-like chez les patients porteurs de carcinomes médullaires. La présence de plusieurs formes immunoréactives circulantes de calcitonine avait été également rapportée au cours de pathologies extrathyroïdiennes diverses, cancers [2, 3], inflammations aiguës ou chroniques pulmonaires [4], pancréatites aiguës [5], insuffisances rénales chroniques [6]. La structure exacte de ces molécules calcitonine-like fut élucidée à la suite de la mise au point d'un nouveau dosage immunologique, plus sensible et plus spécifique de la calcitonine [7]. Cette recherche conduisit à l'obtention de plusieurs anticorps monoclonaux spécifiques de certaines régions du précurseur de la calcitonine : la procalcitonine [8]. Leur utilisation a ainsi permis l'identification et le dosage des différents peptides issus de la PCT, notamment la calcitonine mature, présents dans la circulation sanguine de sujets sains et de sujets atteints de diverses pathologies bénignes ou malignes [9].

La PCT a été dosée pour la première fois en 1989. Ghillani et al. [9] ont montré que calcitonine mature et précurseurs (PCT) sont présents à taux élevés au cours des carcinomes médullaires de la thyroïde tandis que seuls les précurseurs sont augmentés au cours des pathologies extrathyroïdiennes bénignes ou malignes, les taux de calcitonine mature étant normaux ou faiblement augmentés. Assicot et al. [10] ont retrouvé au cours d'infections une augmentation d'immunoréactivité calcitonine-like identifiée comme étant due à la PCT, augmentation retrouvée au cours du sepsis [11], du choc septique [12], de la mélioïdose [13], du paludisme aiguë [14]. De récentes études confirment ces données et il est actuellement admis que la PCT est un marqueur d'infection bactérienne.

Structure de la procalcitonine

La PCT est un peptide de 116 acides aminés d'un poids moléculaire de 13 kDa. Ce peptide dérive d'un précurseur de 141 acides aminés : la préprocalcitonine [15].

Le génome humain contient quatre gènes : CALC-I, CALC-II et CALC-III sont situés sur le bras court du chromosome 11, CAL-IV est situé sur le bras court du chromosome 12 [16].

La calcitonine est codée par le seul gène CALC-I [17]. Ce gène comporte 5 kb, répartis en 6 exons et 5 introns, et code, selon les cellules, cellules thyroïdiennes ou cellules nerveuses, le précurseur de la calcitonine ou celui du CGRP-I (calcitonin gene-related peptide-alpha). La transcription du gène CALC-I dépend du tissu : thyroïde ou tissu nerveux [17]. Dans les cellules C de la thyroïde, la transcription de CALC-I donne deux ARN messagers (ARNm) codant pour des précurseurs de la calcitonine et un ARNm codant pour le précurseur du CGRP-I (figure 1). L'ARNm-I de la calcitonine résulte de l'expression complète des exons 1-4, l'ARNm-II résulte de l'expression complète des exons 1-3, 5-6 et partielle de l'exon 4. Les préprocalcitonines synthétisées, de même poids moléculaire : 16 kDa (141 acides aminés), diffèrent seulement au niveau de la séquence du peptide carboxy terminal constituant la katacalcine ou CCP-I. La région N-terminale (25 acides aminés) est hydrophobe et constitue le peptide signal d'attachement au réticulum endoplasmique. La PCT (116 acides aminés) résulte du clivage protéolytique de ce peptide signal dans le réticulum endoplasmique [18]. Dans le tissu nerveux, la transcription des exons 1-3, 5-6 du gène CALC-I conduit à un ARNm codant pour le précurseur du CGRP-I ou CGRP-alpha [19]. Le CGRP présente une homologie de séquence avec l'adrénomédulline. CGRP et adrénomédulline ont une activité hypotensive marquée.

Un second gène CALC-II, d'organisation identique à celle de CALC-I (6 exons, 5 introns) exprime un seul ARNm codant pour le précurseur du CGRP-II ou CGRP-beta, différant par trois acides aminés de CGRP-I. Cependant, CGRP-I et CGRP-II ont les mêmes propriétés biologiques. Le gène CALC-III contient seulement les exons 1 et 2, de transcription inconnue. La transcription du gène CALC-IV impliquant les exons 1-3 est responsable de la synthèse de l'amyline retrouvée dans les tumeurs médullaires thyroïdiennes et dans les îlots langerhansiens.

Le mécanisme par lequel le même gène CALC-I conduit préférentiellement aux ARNm de la calcitonine dans les cellules C et préférentiellement à l'ARNm du CGRP dans le tissu nerveux n'est pas élucidé. Une troisième voie d'épissage du gène CALC-I est présente dans les cancers médullaires de la thyroïde conduisant à la calcitonine.

La structure de la PCT est connue depuis 1984 [20]. La PCT est constituée de trois parties (figure 2) :

- une partie N-terminale 1-57 : N-PCT, peptide de 57 acides aminés,

- une partie médiane 60-91 : calcitonine immature de 32 acides aminés,

- une partie C-terminale 96-116 : katacalcine de 21 acides aminés ou CCP-I (calcitonine carboxy terminal peptide).

Normalement clivée par protéolyse, la PCT conduit à la calcitonine immature, laquelle par amidation, donne la calcitonine mature concentrée dans les vésicules sécrétoires. Au cours de certains processus pathologiques, infections bactériennes essentiellement, la molécule de PCT est synthétisée et non clivée.

Synthèse de la procalcitonine

Physiologiquement, la PCT est synthétisée par les cellules C de la thyroïde, cellules parafolliculaires localisées entre les follicules thyroïdiens.

Au cours des infections, l'augmentation de la PCT chez des sujets thyroïdectomisés exclut la possibilité d'une synthèse par ces cellules. De plus, la PCT atteint des taux circulants élevés alors que la calcitonine mature est indétectable ou très légèrement augmentée [10, 21], ce qui peut suggérer que les cellules synthétisant la PCT sont dépourvues des enzymes nécessaires à la protéolyse de la PCT conduisant à la calcitonine mature [10, 22]. Un tel mécanisme a été démontré possible expérimentalement [23].

En l'absence de modèle animal, à l'exception de celui du singe, la cellule sécrétrice n'est pas identifiée avec certitude. En raison de l'immunoréactivité sérique calcitonine-like observée au cours de diverses pathologies extrathyroïdiennes, plusieurs hypothèses ont été avancées, concernant le poumon, le foie, les reins, le pancréas ou l'intestin [2-4, 6, 9, 10, 24-27]. Becker et al. [24, 28] ont suggéré que les cellules neuroendocrines de l'épithélium bronchique étaient à l'origine de la production de PCT. Cate a retrouvé une augmentation de la PCT chez des patients porteurs de carcinome pulmonaire à petites cellules [25]. Nylen a observé des taux très élevés de PCT chez des brûlés atteints de lésions pulmonaires d'inhalation [26]. Cette origine pulmonaire a été controversée à la suite des travaux du groupe de C. Bohuon montrant des taux élevés de PCT chez des patients infectés sans atteinte pulmonaire [10].

Dandona a émis l'hypothèse d'une synthèse de PCT par les cellules endothéliales ou les leucocytes [22]. Seul, Oberhoffer a observé une activité PCT-like dans les leucocytes, ceci avec des anticorps anti-katacalcine [29]. En fait, lymphocytes, polynucléaires, cellules endothéliales peuvent être exclus car aucune production de PCT n'a été mise en évidence dans les surnageants de culture de ces cellules [13].

D'autre part, des études récentes ont montré que, chez des patients immunodéprimés, infectés ou répondant aux critères de sepsis, les taux de PCT mesurés étaient comparables à ceux des patients non immunodéprimés, suggérant que leucopénie et lymphopénie n'avaient pas d'influence sur la production de PCT [30, 31]. La PCT sérique est augmentée au cours de méningites bactériennes, y compris méningites purulentes sans augmentation parallèle de PCT dans le LCR indiquant que la PCT n'est pas d'origine leucocytaire [32]. Aucune production de PCT n'a également été mise en évidence dans les surnageants de culture de monocytes-macrophages humains. Cependant, ce dernier résultat est à interpréter avec prudence car, chez le babouin, des données récentes indiquent une sécrétion de PCT par le foie (cellules de Küppfer ?) [C. Bohuon, communication personnelle].

Relation procalcitonine et cytokines

Le mécanisme intime de la sécrétion de la PCT est peu connu. Plusieurs études montrent qu'elle s'élève après injection d'endotoxine, constituant de la paroi des bactéries à Gram négatif.

Une première étude concerne des patients atteints de cancers traités par injection IV d'endotoxine de Salmonella abortus suis [33]. Une seconde étude concerne des volontaires sains recevant une injection IV d'endotoxine d'Escherichia coli à la dose de 4 ng/ml [22]. Dans ces deux études, le taux sérique de PCT s'élève rapidement dès la 2^e heure pour atteindre un maximum vers la 8^e heure et rester élevé en plateau jusqu'à la 24^e heure avant de décroître (figure 3). Cette élévation de PCT est précédée d'une augmentation de cytokines dites pro-inflammatoires : tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha), interleukine 6 (IL6) et interleukine 8 (IL8), avec des maxima atteints respectivement à la 2^e heure pour le TNFalpha, à la 3^e heure pour l'IL6 et à la 6^e heure pour l'IL8. L'augmentation de la protéine C réactive (CRP), marqueur classique de l'inflammation, dont la synthèse est stimulée surtout par l'IL6 [34] atteint son maximum vers la 30^e heure. Aucune élévation concomitante de la calcitonine est observée.

Le taux de PCT décroît de 50 % toutes les 24 h et revient à la normale en une semaine tandis que les pics de TNFalpha, d'IL6 et d'IL8 sont transitoires (retour à la normale en 6 h pour le TNFalpha et en 8 h pour l'IL6). Des injections répétées d'endotoxine pendant 3 jours entraînent une réduction de la réponse en PCT [35]. La demi-vie de la PCT est de 22,5 h. Cette demi-vie, longue par rapport à celle de la calcitonine mature (~ 10 min), suggère que la PCT circule sous forme de complexes de haut poids moléculaire, soit par liaison de la PCT à des protéines circulantes, soit par formation de polymères.

La PCT se démarque de la CRP, protéine précoce de la phase aiguë inflammatoire par une normalisation plus rapide malgré la persistance de l'inflammation.

L'hyperprocalcitoninémie observée en réponse à l'administration d'endotoxines bactériennes ou au cours d'infections sévères établit l'existence d'un lien entre endotoxines/infection et PCT. On peut penser que les toxines du choc septique, des antigènes viraux, fongiques ou parasitaires constituent aussi des stimuli de synthèse de la PCT. Cette production de PCT au cours d'infections diverses implique un médiateur commun appartenant vraisemblablement à la cascade des cytokines puisque la cinétique d'évolution de la PCT est très proche de celles des cytokines TNFalpha, IL6 mais avec un léger décalage (~ 2 h). Cela suggère que l'une ou l'autre de ces cytokines pourrait jouer un rôle intermédiaire dans l'induction de la sécrétion de PCT au niveau d'une cellule-cible. Ce rôle des cytokines avait été suggéré à la suite de l'observation de l'élévation marquée de la PCT consécutivement à l'administration d'interleukine 2 (IL2) [10]. De plus, on observe une élévation beaucoup plus importante de la PCT au cours des infections associées à une sécrétion marquée de TNFalpha comme les infections bactériennes à Gram négatif ou les infections aiguës à Plasmodium [13, 14, 36]. Des données très récentes semblent indiquer que le TNFalpha serait à l'origine de la sécrétion de PCT, par action au niveau d'un promoteur. On ne peut cependant exclure l'existence d'autres médiateurs à l'origine de la production de PCT au cours du processus infectieux.

Rôle physiologique de la PCT

À l'exception des trois premiers jours de la vie, les valeurs normales de PCT sont inférieures à 0,100 ng/ml. La valeur moyenne établie chez des donneurs de sang (n = 500) est de 0,020 ng/ml (0-0,070 ng/ml). En conséquence, une valeur supérieure à 0,200 ng/ml est anormale. Au cours des infections bactériennes (méningites, septicémies), la PCT atteint des taux sériques élevés : 2-100 ng/ml et plus, jusqu'à 1 000 ng/ml, soit des concentrations 2 000 fois plus élevées que la normale. Au cours d'infections virales, les taux sont rarement supérieurs à 1 ng/ml.

Au cours des premiers jours de la vie, on observe des variations de concentrations de la PCT en dehors de toute infection, avec un pic à J1 suivi d'une diminution à J2, diminution se poursuivant à J3 (figure 4) [37, 38]. L'augmentation de PCT à J1 pourrait être consécutive à l'hypoxie tissulaire ou être liée à la colonisation physiologique du tube digestif, en réponse à la translocation bactérienne et à une décharge éventuelle d'endotoxine [38].

Le rôle physiologique de la PCT reste inconnu. Précurseur de la calcitonine, son rôle dans le métabolisme calcique est ignoré. Une hypocalcémie est souvent observée chez des patients septiques ayant des taux élevés de PCT, mais le lien entre hypocalcémie et PCT reste indéterminé [39].

Les taux circulants de PCT sont trop faibles pour que la PCT puisse jouer un rôle de protéine scavenger, trop élevés pour un rôle hormonal. La PCT est-elle un médiateur ? Joue-t-elle un rôle dans la cascade des cytokines induites par l'infection ? Les travaux de Nylen et al. [40] suggèrent qu'elle agirait comme médiateur pro-inflammatoire et que des taux élevés seraient associés à un accroissement de la mortalité. En effet, dans un modèle de sepsis chez le hamster, l'administration de PCT entraîne une augmentation significative de la mortalité tandis que l'administration avant ou après induction du sepsis d'anticorps anti-PCT diminue la mortalité. L'administration de PCT à des animaux sains témoins reste sans effet. Il est possible que la PCT amplifie la réponse inflammatoire de façon similaire à l'IL6, ce qui expliquerait ses effets nocifs au cours du sepsis.

Dosage de la procalcitonine

Le dosage immunoluminométrique, développé par la Société Brahms (Brahms Diagnostic, Berlin, Allemagne), est une technique immunoluminométrique (Ilma) [18], utilisant deux anticorps monoclonaux dirigés respectivement contre les résidus 96-106 (région katacalcine) et 70-76 (région calcitonine) de la PCT. Le sérum (20 µl) est incubé 2 h à température ambiante en présence de l'anticorps traceur anticalcitonine marqué à l'ester d'acridinium dans des tubes recouverts de l'anticorps de capture antikatacalcine. Après lavage, la luminescence est mesurée à l'aide d'un analyseur Bérilux 250 (Behring, Marburg, Allemagne). Une PCT synthétique (PAN 116) est utilisée comme calibrateur. La limite de sensibilité est de 0,060 ng/ml, la reproductibilité et la répétabilité sont inférieures à 8 %. La limite de sensibilité peut être portée à 0,020 ng/ml par modification de la technique. La PCT peut être dosée sur sérum ou plasma (citrate, EDTA) veineux ou artériel.

La PCT est une protéine remarquablement stable, même à température ambiante. Cependant, il est préférable de la congeler à - 20 °C (ou mieux à - 80 °C) en cas de dosage différé. Son taux reste identique même après plusieurs congélations-décongélations du prélèvement [41]. En raison de la cinétique de sécrétion, elle peut être dosée 2 h après le début de l'infection. Ses valeurs, lorsqu'elle est augmentée, ne suivent pas une distribution gaussienne.

Indications du dosage de la procalcitonine

Plusieurs études ont souligné l'intérêt du dosage de la PCT en tant que marqueur d'infection dans des situations diagnostiques difficiles où CRP et/ou cytokines ne permettent pas la distinction entre inflammation sévère non infectieuse et infection. Des taux élevés de PCT sont observés au cours des infections généralisées, bactériennes, fongiques, parasitaires ; les infections bactériennes localisées, les infections virales sont associées à des taux normaux ou faiblement augmentés de PCT.

Diagnostic différentiel : étiologies infectieuses ou non infectieuses

Une étude récente [42] portant sur 50 patients atteints de pancréatite aiguë dont 32 formes nécrosantes, indique que la PCT sérique est un meilleur marqueur que l'IL8 pour le diagnostic de nécrose pancréatique infectée (sensibilité 94 %, spécificité 91 % pour une valeur-seuil à 1,8 ng/ml). Cette étude n'a pas confirmé les résultats de Brunkhorst [43], qui ne retrouvait des valeurs de PCT augmentées que dans le cas de pancréatite biliaire et non dans ceux de pancréatite alcoolique. La PCT apparaît bien corrélée à l'infection et non à l'extension de la nécrose.

Lors du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), la discrimination entre étiologie infectieuse et non infectieuse est possible avec le dosage de la PCT, la PCT n'étant augmentée qu'en cas d'étiologie bactérienne [44].

Des taux de PCT significativement élevés sont retrouvés en cas de pneumopathies bactériennes comparativement aux non bactériennes [26].

Le dosage de la PCT est également indiqué pour le diagnostic d'infection chez des patients neutropéniques (chimiothérapie, immunosuppression) présentant des épisodes fébriles non toujours documentés bactériologiquement ou cliniquement mais conduisant à des antibiothérapies systématiques. En cas d'infection bactérienne, les taux de PCT s'élèvent précocement dès le premier jour de la fièvre. La PCT est plus discriminante que la CRP (sensibilité 60 %, spécificité 100 % pour une valeur-seuil à 0,5 ng/ml) [31].

Viallon et al. [45] ont évalué l'intérêt de la PCT et des cytokines (TNFalpha et IL6) au cours de la péritonite spontanée du cirrhotique ascitique avant toute administration d'antibiotique. Les taux sériques et ascitiques de PCT, TNFalpha et IL6 sont significativement augmentés chez les 21 patients infectés (leucocytes > 250/mm³ et/ou culture positive du liquide d'ascite) comparés à ceux des 40 patients ayant une ascite stérile. Pour le diagnostic de péritonite bactérienne, les meilleurs marqueurs sont la PCT sérique (sensibilité 95 %, spécificité 98 %, pour une valeur-seuil à 0,75 ng/ml) et l'IL6 dans le liquide d'ascite (sensibilité 100 %, spécificité 88 %, pour une valeur-seuil à 5 000 ng/ml).

Chez des patients présentant une pathologie auto-immune (lupus érythémateux disséminé, maladie de Wegener...), le dosage de la PCT permet d'établir le diagnostic différentiel entre poussée active de la maladie et infection. Les taux de PCT restent inférieurs à 0,5 ng/ml en cas de maladie évolutive et sont significativement augmentés en cas d'infection bactérienne systémique (7 pneumonies, 5 septicémies à point de départ de cathéters centraux, une sinusite, une pyélonéphrite) [46, 47].

Contrairement à la CRP et aux cytokines, aucune élévation de la PCT n'a été notée dans d'autres pathologies inflammatoires type vascularites, maladie de Horton, sarcoïdose, rectocolite hémorragique, Crohn ou allergies [48]. De même, il n'existe aucune élévation de la PCT ou tout au plus des augmentations négligeables chez des patients présentant des infections chroniques [49] ou localisées [13].

En réanimation, la PCT permet la distinction entre syndrome inflammatoire aigu (SIRS) d'origine infectieuse et d'origine non infectieuse. Le SIRS regroupe l'ensemble des syndromes inflammatoires généralisés, quelle qu'en soit l'étiologie. Sepsis, sepsis sévère, et choc septique sont inclus dans cet ensemble. Le sepsis est défini par la présence d'un SIRS associé à une infection clinique documentée (bactériologie) ou suspectée. Le sepsis sévère est défini par la présence d'un sepsis associé à deux des critères d'anomalies de perfusion : acidose lactique, oligurie, encéphalopathie, hypoxémie, coagulation intravasculaire disséminée [50]. Le choc septique est défini par la présence d'un sepsis associé à une hypotension (< 90 mmHg) persistante et aux anomalies de perfusion du sepsis sévère malgré un remplissage vasculaire adéquat et l'administration continue d'amines vasopressives [50].

À peine 50 % des patients ont des hémocultures positives. Cependant, que l'infection soit documentée ou non, les signes cliniques des patients et la nature des complications sont identiques, mais le devenir des patients est différent en termes de mortalité (SIRS 6 %, sepsis sévère et choc septique 35 %). Les scores Apache II (acute physiology and chronic health evaluation II) ou IGS (index de gravité simplifié) ne prédisent pas la survenue d'un sepsis. Seuls les résultats de la bactériologie permettent de différencier un SIRS d'un sepsis, ce qui explique l'intérêt tout particulier d'un marqueur biologique, précoce et spécifique du sepsis permettant l'instauration d'un traitement antibactérien probabilistique en attendant les données microbiologiques.

La PCT semble être un marqueur de choix pour le diagnostic du sepsis. Une étude [51] portant sur des patients hospitalisés présentant tous les critères de SIRS a montré que seule la PCT permettait de différencier les patients SIRS sans infection des patients septiques, les valeurs moyennes sont : SIRS 0,6 ng/ml, sepsis 3,5 ng/ml, sepsis sévère 6,2 ng/ml et choc septique 21,3 ng/ml (sensibilité 97 %, spécificité 78 % pour une valeur-seuil à 1,1 ng/ml).

La spécificité de la PCT pour le choc septique a été rapportée [12, 52, 53]. Cheval montre qu'il existe une différence significative entre les taux de PCT chez les patients avec choc septique ou avec choc hémorragique, cardiogénique ou anaphylactique [52]. Bruckhorst [12] a confirmé l'intérêt de la PCT pour le diagnostic différentiel des chocs septiques et des chocs cardiogéniques. Il n'existe pas de corrélation entre taux de PCT et lactatémie ou hypoxie, mais il existe une bonne corrélation entre PCT et score Apache II. L'amélioration de l'état clinique des patients s'accompagne d'une normalisation rapide de la PCT alors que tous les patients décédés conservent une valeur élevée. Dans l'étude de De Werra [53], des taux de PCT sérique >= 10 ng/ml ne sont obtenus qu'en cas de choc septique. Au seuil de 1,5 ng/ml, la PCT permet de différencier le choc septique par rapport au choc cardiogénique. L'hypoperfusion tissulaire ne semble donc pas impliquée dans l'augmentation de la PCT.

Diagnostic différentiel des infections bactériennes ou non bactériennes

Les premières études réalisées en pédiatrie ont montré que la PCT est le meilleur marqueur diagnostique pour différencier méningites bactériennes et méningites virales [54]. Chez des enfants âgés de plus de 3 mois avec méningites bactériennes documentées ou avec méningites virales prouvées, la PCT sérique est significativement augmentée en cas de méningite bactérienne (moyenne 61 ng/ml, extrêmes 4,8-335 ng/ml) alors qu'elle reste basse dans les méningites virales (moyenne 0,33 ng/ml, extrêmes 0-1,7 ng/ml). La PCT était comparée aux marqueurs habituels : albuminorachie, polynucléaires du LCR, CRP sérique. Seule la PCT a une valeur discriminante avec, pour une valeur seuil de 5 ng/ml, une spécificité de 100 % et une sensibilité de 94 %. Chez l'adulte, elle est aussi significativement plus élevée en cas de méningite bactérienne (moyenne 13,8 ± 5,2 ng/ml) qu'en cas de méningite virale (moyenne 0,3 ng/ml) [32]. Comme chez l'enfant, chez l'adulte les taux de PCT sont nuls dans le LCR. Il n'y a pas de production in situ de PCT dans le LCR au cours des méningites purulentes [54].

Gendrel et al. [55] ont étudié la PCT chez des patients fébriles hospitalisés (âge > 1 mois) dès leur admission afin d'évaluer sa valeur prédictive pour le diagnostic d'infection bactérienne. Un groupe d'enfants ayant une infection systémique documentée (dont 13 septicémies) a été comparé à un groupe d'enfants ayant une infection virale (entérovirus, virus respiratoire syncytiaux, rotavirus, varicelle, herpès). En prenant une valeur-seuil à 1,5 ng/ml, la PCT permet le diagnostic différentiel précoce entre infection bactérienne et infection virale.

Gerard et al. [56] ont trouvé, chez des patients infectés par le VIH, des taux significativement élevés de PCT (> 10 ng/ml) en cas d'infections bactériennes systémiques. Une élévation modérée de PCT (< 2 ng/ml) est observée en cas de pneumocystose, toxoplasmose cérébrale, tuberculose, infections virales et bactériennes localisées. La PCT reste normale au cours de l'infection à VIH, y compris au stade terminal (< 0,5 ng/ml).

Son augmentation est rapportée chez des patients ayant une infection systémique non bactérienne, fongique ou parasitaire. Ainsi, Gérard et al. [57] trouvent une élévation très importante (~ 100 ng/ml) chez un patient transplanté développant une septicémie à Candida albicans. Des taux élevés de PCT sont mis en évidence chez des patients atteints d'infection à Plasmodium falciparum [36]. L'intérêt du dosage de la PCT dans le diagnostic et l'évaluation de la gravité de l'accès palustre a été confirmé [36].

Diagnostic précoce des complications infectieuses

En postopératoire, chirurgie abdominale, thoracique, cardiaque, l'augmentation de la PCT est constatée dès le début (J1) des complications infectieuses [58, 59]. Cependant, des augmentations modérées de PCT sont observées en postopératoire immédiat de chirurgie digestive ou cardiaque : pose d'une valve, pontage coronarien chez des patients sans complications infectieuses [11] (pic atteint en 15 h environ après l'opération, maximum : 2 ng/ml) avec retour à la normale rapide, en l'absence de tout processus infectieux.

Chez des sujets traumatisés sévères, la PCT a été étudiée en fonction de l'intensité du traumatisme et de la survenue éventuelle de complications infectieuses. À la phase précoce post-traumatique, elle se comporte comme la CRP, c'est-à-dire comme un marqueur d'inflammation corrélé à la sévérité du traumatisme. Dès le premier jour, un pic précoce de PCT est observé (0,2-10 ng/ml) simultanément à ceux des marqueurs de lyse tissulaire, pic corrélé avec la sévérité des lésions et la rhabdomyolyse. À la phase tardive (J7), les patients non infectés ont des taux de PCT normaux ou modérément augmentés (< 1,8 ng/ml). Seules, des valeurs très élevées sont retrouvées chez les patients infectés (150-2 180 ng/ml) [60]. Cette étude montre que la PCT peut être induite précocement au cours d'un syndrome inflammatoire généralisé, de survenue brutale.

Ce syndrome inflammatoire est une conséquence de l'hypoperfusion et des lésions tissulaires, et conduit à la mise en jeu de médiateurs responsables de l'augmentation de perméabilité. Au niveau intestinal, cette dernière pourrait être à l'origine d'une translocation de bactéries et d'endotoxines, mais cette hypothèse, validée chez l'animal, n'a pas été confirmée chez l'homme [61]. L'augmentation de la PCT pourrait être liée à l'hypovolémie, au degré d'anoxie tissulaire et aux lésions tissulaires.

Des augmentations de PCT ont aussi été observées chez des patients brûlés présentant des lésions pulmonaires d'inhalation en l'absence de tout processus infectieux [62].

Cela signifie que au cours d'états inflammatoires sévères (SIRS par exemple), aux phases précoces, des valeurs modérément élevées de PCT peuvent être dosées en l'absence d'infection bactérienne. En revanche, l'augmentation du taux de PCT ou la persistance de concentrations élevées de PCT sur plusieurs jours est un signe de complications infectieuses et cela souligne l'intérêt du dosage journalier de la PCT pour le suivi de l'évolution du patient.

Après transplantation, l'augmentation de la PCT permet précocement de différencier infections (bactériennes, fongiques ou parasitaires) des rejets [57, 63, 64]. Le rejet aigu ou chronique n'est pas accompagné d'augmentation de la PCT ainsi que les infections virales, mais ces dernières s'observent généralement tardivement. La détermination journalière de la PCT est donc indiquée dans la période postopératoire précoce, période où infections bactériennes et fongiques sont les plus fréquentes.

Valeur pronostique de la PCT

L'intérêt pronostique de la PCT a été peu étudié. Les résultats de plusieurs études indiquent que la PCT peut être un marqueur pronostique intéressant. Assicot et al. [10] rapportent, dans une population d'enfants infectés et de brûlés, une corrélation entre taux de PCT et gravité de l'infection bactérienne. Zeni et al. [65] mettent en évidence une corrélation entre taux de PCT et gravité du sepsis. Une étude récente, présentée au 27^e congrès de la Société de réanimation [66], confirme l'intérêt pronostique de la PCT qui apparaît plus discriminante que les marqueurs classiques : acide lactique et IGS dans l'estimation du pronostic des patients présentant un choc septique.

Dans une étude portant sur des patients atteints de mélioïdose (Pseudomonas pseudomallei), infection potentiellement létale, Smith [13] confirme une corrélation entre taux de PCT et sévérité de l'infection mais aussi entre taux de PCT et mortalité en cas d'infection sévère. Des valeurs de PCT supérieures à 100 ng/ml sont significativement associées à une évolution mortelle de la maladie. De plus, le taux de PCT reflète l'évolution clinique avec diminution en cas de rechute.

Gramm [67] retrouve une bonne corrélation entre la persistance de taux élevés de PCT et l'évolution fatale chez des patients présentant une péritonite. Zintl [64] rapporte une augmentation de la PCT chez des patients ayant eu une allogreffe de moelle entre le 13^e et 20^e jour après la greffe en cas d'évolution avec choc septique. Oberhoffer [68], dans une série de 100 patients classés en trois groupes, sepsis, sepsis sévère et choc septique retrouve, à l'admission des patients, des taux de PCT significativement plus élevés chez les patients décédés par rapport aux patients survivants.

Kessler [69], parmi des patients développant dans un contexte infectieux sévère une pleurésie, retrouve des taux de PCT élevés, corrélés au score de gravité. Dans des pneumopathies de réanimation, les taux de PCT mesurés, d'emblée très élevés ou ne diminuant pas, sont corrélés à la survenue d'un choc septique et au décès du patient [70].

Récemment, Gendrel [71] rapporte que la PCT est un bon marqueur pronostique au cours des pyélonéphrites car son taux initial est corrélé à l'intensité des lésions rénales. Ni l'IL6 ni la CRP mesurées à l'admission ne montrent des variations prédictives de lésions séquellaires.

Commentaires

Les résultats des travaux réalisés à ce jour indiquent que la PCT peut être, dans un contexte inflammatoire, un marqueur spécifique, précoce d'infections, en particulier bactériennes. Elle semble supérieure à la CRP et à l'IL6, marqueurs biologiques classiques, plus spécifiques que la CRP pour le diagnostic d'infection bactérienne et, avec une meilleure valeur prédictive positive, plus discriminante entre infection bactérienne et virale. Son élévation, corrélée à la gravité de l'infection bactérienne systémique, peut avoir une valeur pronostique.

Cependant les études réalisées portent sur de faibles échantillons de patients. Des études supplémentaires sont nécessaires pour répondre aux questions suivantes :

- La PCT n'est pas ou est seulement modérément augmentée en cas d'infection localisée. Un taux normal de PCT n'exclut donc pas l'indication d'une antibiothérapie. Au cours d'infection avec manifestation systémique, une normalisation des valeurs de PCT n'autorise pas un arrêt des antibiotiques, car cette normalisation n'indique pas nécessairement une éradication du foyer infectieux mais peut-être une localisation de ce dernier. Des faux négatifs ont été observés dans quelques cas de sepsis sévères [72].

- La PCT peut être augmentée, en cas d'inflammation sévère, en l'absence de tout contexte infectieux : traumatisme [73], chirurgie [74, 75], CEC, chirurgie cardiaque [11, 48], choc cardiogénique. Dans ces cas, elle semble être un marqueur de l'inflammation systémique. En cas d'hypoperfusion prolongée, elle atteint dans le choc cardiogénique des valeurs comparables à celles obtenues dans le choc septique, de sorte qu'un diagnostic différentiel choc septique versus choc cardiogénique est impossible.

- Il n'y a pas de valeur-seuil précise de PCT permettant avec 100 % de spécificité de différencier les étiologies infectieuses des étiologies non infectieuses. Les valeurs-seuils rapportées dans la littérature varient de 0,2 à 10 ng/ml, ce qui suggère que la valeur-seuil de PCT à considérer peut dépendre du type de pathologie étudiée. Cette valeur-seuil est particulièrement difficile à définir en pédiatrie pendant les premiers jours de la vie, en raison de la grande variabilité des valeurs de PCT que l'on observe indépendamment d'un contexte infectieux (de 1 à 15 ng/ml).

CONCLUSION

Malgré ces limites, la PCT est un nouveau marqueur biochimique dont l'interêt dans le diagnostic précoce de l'infection, en particulier d'origine bactérienne, est très prometteur et mérite d'être confirmé par des études portant sur de plus larges populations. Une meilleure connaissance physiopathologique permettra de mieux définir sa place vis-à-vis des marqueurs biologiques de l'infection actuellement utilisés, notamment la CRP.

Remerciements. Au Pr Claude Bohuon pour ses conseils avisés dans l'élaboration de cette version finale, ainsi qu'à Mme Marie-Thérèse Lentulus pour la dactylographie.
Article reçu le 27 juin 1999, accepté le 17 septembre 1999.

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