Exploration d’une augmentation isolée de l’aspartate aminotransférase chez une patiente traitée par le minocycline : mise en évidence d’une macroenzyme

ARTICLE

Devant cette augmentation importante et isolée de l'AST, la présence d'une macroenzyme est alors suspectée puis rapidement confirmée chez cette patiente. La présence de cette macro-AST en liaison avec un traitement par la minocycline est discutée. Aucun traitement n'est proposé à cette patiente chez qui les symptômes régressent. La patiente doit être suivie.

Le point de vue du clinicien

Il s'agit donc d'une femme de 22 ans ayant présenté des troubles neuro-sensoriels possiblement en rapport avec une hypertension intracrânienne bénigne liée à la prise de cyclines, et chez laquelle est découverte une élévation isolée de l'AST. Devant la normalité du reste du bilan hépatique, nous avons successivement éliminé une origine musculaire (CK, lactate déshydrogénase (LDH), aldolase comprises dans l'intervalle de référence), une origine érythrocytaire (pas de stigmate d'hémolyse, notamment haptoglobine normale). Le diagnostic retenu est donc celui d'une macroenzyme, complexe formé d'une immunoglobuline, le plus souvent de type IgG, et d'une enzyme, ici l'AST. La présence de macro-AST doit être suspectée devant la normalité de l'examen clinique et l'absence d'autre anomalie biologique (notamment de l'ALT, des CK, de l'haptoglobine). Elle peut persister de plusieurs mois à plusieurs années. Sa fréquence est plus importante chez les femmes de moins de 60 ans [1]. Malgré le peu de données dans la littérature, il ne semble pas exister d'argument pour une origine congénitale de cette anomalie [2].

Depuis 1978, une soixantaine de cas de macro-AST ont été rapportés dans la littérature en relation avec diverses pathologies (atteintes hépatiques, cancers, maladies auto-immunes) [3] ou chez des sujets apparemment sains [4-8]. Goenner rapporte un cas d'hépatite auto-immune avec macro-AST [4] qui n'a pu être typée et a disparu après transplantation hépatique. La présence d'une macro-AST liée à une immunoglobuline de type IgM a aussi été décrite au cours d'une cirrhose biliaire primitive [9]. Plusieurs cas de néoplasies hépatiques avec macrotransaminases ont également été rapportés, le plus souvent liés à une immunoglobuline de type IgA [10].

En revanche, il n'y a pas de cas rapporté dans la littérature d'apparition de macroenzyme suite à la prise de médicament. Chez notre patiente, les cyclines auraient pu intervenir en déclenchant un lupus érythémateux induit, associé à une hépatite auto-immune. Cependant, la recherche de facteurs antinucléaires et d'anticorps anti-tissus est restée négative. En l'absence de bilan hépatique antérieur chez cette jeune femme, le rôle déclenchant des cyclines ne peut être affirmé de manière définitive.

En conclusion, le diagnostic de macroenzyme doit être évoqué devant la découverte, souvent fortuite, d'une élévation de l'activité enzymatique prolongée et isolée. Le nombre limité de cas publiés dans la littérature rend l'interprétation des associations à d'autres pathologies difficile. L'intérêt de la reconnaissance de ce diagnostic est d'éviter la mise en œuvre de procédures de diagnostic lourdes, coûteuses et inutiles, de rassurer le patient et d'organiser une simple surveillance.

Le point de vue du biologiste

Les macroenzymes possèdent une masse moléculaire plus élevée que celle de l'enzyme correspondante présente dans le sérum dans des conditions physiologiques ou pathologiques. La plupart du temps, ce sont des complexes immunoglobuline-enzyme qui peuvent être de différente nature. Les plus fréquentes sont la macroamylase et la macrocréatine kinase mais d'autres ont aussi été décrites : LDH, PAL, ALT, AST, GGT, lipase et phosphatase acide [1, 11-13]. Les complexes macromoléculaires augmentent la demi-vie de l'enzyme, ce qui se traduit par une élévation persistante de son activité sérique pouvant atteindre 10 fois la normale en dehors de toute atteinte hépatique ou musculaire.

Un test simple permet de confirmer la présence d'une macro-AST. Ce test a été décrit, à l'origine, pour caractériser la présence d'une macroamylase [14]. Le sérum du sujet est mélangé à parties égales (v/v) avec une solution aqueuse de polyéthylène glycol (PEG) 6 000 à 250 g/l. Un sérum témoin est traité dans les mêmes conditions. Les échantillons sont ensuite incubés pendant 10 min à 37 °C puis centrifugés à 5 000 g pendant 10 min, à température ambiante. L'activité AST est ensuite dosée dans le surnageant comparativement au sérum initial. Ce test est considéré comme positif lorsque plus de 90 % de l'activité AST est précipitée par le PEG, ce qui correspond à une activité résiduelle de l'AST inférieure à 10 %. On estime que la macro-AST est absente lorsque moins de 70 % de l'activité est précipitée par le PEG. L'activité sérique de l'AST est déterminée en présence de pyrophosphate [15]. Les résultats obtenus pour notre patiente sont présentés dans le tableau 1. Après précipitation du sérum par le PEG, une activité résiduelle de l'AST de 1 % signe la présence d'une macroenzyme chez cette patiente. Ce test simple peut aussi être complété par la caractérisation du type d'immunoglobuline responsable de la formation du macrocomplexe en précipitant le sérum avec un antisérum humain dirigé contre les IgG, IgM et IgA.

En présence d'une élévation inexpliquée et isolée de l'AST et en l'absence d'atteinte hépatique ou musculaire, la mise en évidence d'une macro-AST permet d'éviter des investigations invasives, coûteuses et inutiles.

REFERENCES

1. Galasso PJ, Litin SC, O'Brien JF. The macroenzymes : a clinical review. Mayo Clin Proc 1993 ; 68 : 349-54.

2. Fortunato G, Ioro R, Esposito P, Lofrano M, Vegnente A, Vajro P. Macroenzyme investigation and monitoring in children with persistent increase of aspartate aminotransferase of unexplained origin. J Pediatr 1998 ; 133 : 286-9.

3. Asanuma K, Yagihashi A, Watanabe N. Characterization of the aspartate aminotransferase-immunoglobulin M complex in japanese women. Clin Chim 1997 ; 43 : 686-7.

4. Goenner S, Corriat-Boutron A, Pelletier G, Legrand A, Buffet C. Macroaspartate aminotransferase : study of 5 cases and review of the litterature. Gastroenterol Clin Biol 1998 ; 22 : 549-53.

5. Konttinen A, Murros J, Ojala K, Salaspuro M, Somer H, Räsänen J. A new cause of increased serum aspartate aminotransferase. Clin Chim Acta 1978 ; 84 : 145-7.

6. Nakajima M, Ito K, Kuwa K, Nakayama T, Kitamura M. Occurrence of persistent elevated levels of serum glutamic oxaloacetic transaminase as a result of enzyme-immunoglobulin complex formation with a report of two cases. J Gastroenterol 1980 ; 15 : 330-6.

7. Litin SC, O'Brien JF, Pruett S, et al. Macroenzyme as a cause of unexplained elevation of aspartate aminotransferase. Mayo Clin Proc 1987 ; 62 : 681-7.

8. Stasia MJ, Surla A, Renversez JC, Pene F, Morel-Femelez A, Morel F. Aspartate aminotransferase macroenzyme complex in serum identified and characterized. Clin Chem 1994 ; 40 : 1340-3.

9. Matsuda Y, Amuro Y, Hada T, Higashino K, Ueki N, Fujikura M, et al. Aspartate aminotransferase-linked immunoglobulin complexes in serum of a patient with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol 1994 ; 29 : 218-22.

10. Moriyama T, Nobuoka M, Makino M. Incidence and properties of aspartate aminotransferase-immunoglobulin complexes in patients with a high serum aspartate to alanine aminotransferase ratio. Clin Chim Acta 1990 ; 190 : 47-56.

11. Klonoff DC. Macroamylasemia and other immunoglobulin-complexed enzyme disorders. West J Med 1980 ; 133 : 392-407.

12. Maire I, Artur Y, Sanderink GJ. Les macroenzymes dans le plasma humain ; 1. macroamylase, macrocréatine kinase, macrolactate déshydrogénase. Ann Biol Clin 1987 ; 45 : 269-76.

13. Artur Y, Sanderink GJ, Maire I. Les macroenzymes dans le plasma humain ; 2. macrogamma-glutamyltransférase, macroalanine aminopeptidase, macrophosphatase alcaline, macroaminotransférases et autres macroenzymes. Ann Biol Clin 1987 ; 45 : 277-84.

14. Levitt MD, Ellis C. A rapid and simple assay to determine if macroamylase is a cause of hyperamylasemia. Gastroenterology 1982 ; 83 : 378-82.

15. Pruett S, O'Brien JF, Litin SC, Forsman RM. Three cases of macro-aspartic aminotransferase (AST) exhibiting increased activation by pyridoxal-5'-phosphate (PLP). Clin Chem 1987 ; 33 : 992.