ARTICLE
Les aspects épidémiologiques de la carence en fer dans
les pays en voie de développement font toujours l'objet de nombreuses
publications. Il peut paraître paradoxal de parler de carence dans
les pays à haut niveau socio-économique où l'abondance
est la règle. Ce paradoxe, souligné par Serge Hercberg [1],
fait suite tout d'abord à un équilibre en fer modifié
au cours des dernières décennies, lié à une
diminution des dépenses énergétiques et à
la structure de l'alimentation, ayant pour corollaire une baisse de la
quantité en fer de l'alimentation ; ensuite, l'évaluation
du statut en fer est plus précise, en particulier avec l'introduction
du dosage de la ferritine sérique en 1975 ; enfin, les concepts
concernant les maladies et les états de carence ont évolué.
Les études épidémiologiques récentes explorant
le statut en fer des adultes en France montrent que la déficience
en fer est largement répandue chez les femmes non ménopausées
et chez les enfants [2-4]. Dans l'étude Epifer concernant les femmes
en âge de procréer, 23 % ont une déplétion
totale des réserves en fer [5]. Cette situation, outre le risque
d'évoluer vers une anémie ferriprive franche, n'est pas
sans conséquence sur la santé, compte tenu du rôle
du fer dans de nombreuses fonctions métaboliques [5].
La recherche d'une carence martiale par le dosage de la ferritine sérique
lors d'un examen périodique de santé, en particulier dans
les centres d'examens de santé, peut paraître ainsi justifiée.
Toutefois, pour des raisons économiques, un dépistage systématique
n'est guère envisageable et n'est pas recommandé par les
Références médicales opposables (n° 52) ; il
convient dès lors de définir une stratégie de dosage
de la ferritine sérique afin d'optimiser son indication pour un
meilleur rapport coût/efficacité.
L'objectif de ce travail était de définir les critères
de décision, simples et pertinents, parmi l'ensemble des indicateurs
socio-économiques, cliniques et biologiques recueillis lors de
l'examen de santé, permettant d'identifier chez les femmes de 16
à 45 ans celles pour lesquelles un dosage de la ferritine sérique
apporterait une information utile pour mieux appréhender le risque
de carence martiale.
Population et méthodes
Population étudiée
L'étude porte sur un échantillon de 6 098 femmes âgées
de 16 à 45 ans (âge moyen 31,7 ans ± 8,4 ans), volontaires,
examinées dans les centres d'examens de santé (CES) retenus
pour l'étude, au cours du 4e trimestre 1997 et du 1er
trimestre 1998. Les femmes enceintes ou ayant une supplémentation
martiale en cours ont été exclues de l'étude. La
population fréquentant les centres d'examens de santé est
une population volontaire, appartenant au régime général
de l'Assurance Maladie, dont les caractéristiques socio-démographiques
diffèrent de celles de la population générale [6].
En effet, la répartition socio-professionnelle montre une absence
du groupe des agriculteurs et, après 30 ans, une sous-représentation
des femmes sans activité professionnelle par rapport aux données
de l'Insee et une sur-représentation des employées.
Les données recueillies
Les données suivantes ont été collectées
: la date de naissance, le pays ou le département de naissance,
la situation familiale et le nombre d'enfants, la catégorie socioprofessionnelle
(code Insee) et la situation sociale au moment de l'examen de santé
; l'anamnèse médicale s'est attachée à recueillir
par questionnaire la notion d'apports en fer insuffisants ou de pertes
excessives, d'épisodes infectieux ou inflammatoires au cours du
mois précédent pouvant interférer sur le résultat
de la ferritine sérique. Les paramètres biologiques suivants
ont été mesurés : la numération globulaire
et la morphologie globulaire si nécessaire, la concentration en
hémoglobine, l'hématocrite, les indices globulaires (volume
globulaire moyen : VGM, teneur globulaire moyenne en hémoglobine
: TGMH) et l'indice de distribution des globules rouges (RDW), les enzymes
hépatiques (GGT, ASAT, ALAT) et la ferritine sérique.
Un regroupement par pays de naissance a été réalisé
pour distinguer les sujets nés soit en France, soit dans les pays
du pourtour méditerranéen, soit dans d'autres pays.
Dans le cadre de cette étude, tous les CES participants ont utilisé
pour le dosage de la ferritine sérique la même méthode
immunoenzymatique standardisée avec le matériel de référence
OMS 80-602 (réactifs Abbott, appareil IMX ou Axsym). L'utilisation
d'un sérum de contrôle identique a permis d'évaluer
la précision et l'exactitude des résultats. Le coefficient
de variation intersérie est inférieur à 5,5 % et
le biais est inférieur à 6 % pour une valeur de 20 µg/l.
Les constantes hématologiques ont été mesurées
sur des systèmes propres à chaque laboratoire. Les activités
enzymatiques ont été mesurées à 37 °C
avec des méthodes standardisées adaptées sur des
systèmes de biochimie différents et soumises à un
contrôle de qualité commun et au contrôle de qualité
Asqualab (Issy-les-Moulineaux, 92130).
Chez les sujets présentant une ferritine sérique inférieure
à 20 µg/l, la prise en charge de l'hypoferritinémie
par le médecin traitant a été appréciée
par un questionnaire adressé au médecin traitant et, en
cas de non-réponse de ce dernier, à la patiente.
Les données collectées par chaque centre d'examens de
santé ont été transmises sur support informatique
au Centre technique et de formation des centres d'examens de santé
(Cetaf) pour la constitution du fichier national et l'analyse statistique
(avis de la CNIL n° 997022).
Analyses statistiques
Les analyses ont été réalisées au Centre
technique d'appui et de formation des centres d'examens de santé
avec le logiciel BMDP version Dynamic (BMDP Statistical Software Ltd,
Cork, Irlande). Les variables, qui présentaient en analyse univariée
une association statistique à l'hypoferritinémie, ont été
simultanément étudiées dans un modèle de régression
logistique. La recherche d'une stratégie optimale de mise en place
du dosage de la ferritine sérique a été réalisée
dans un échantillon de population choisi de manière aléatoire,
réunissant les deux tiers de l'échantillon global. Le tiers
restant a été utilisé pour valider le modèle.
La probabilité d'être en hypoferritinémie a été
calculée à l'aide de l'équation suivante :
P (ferritine < 20 µg/l) = 1/1 + expF (paramètres)
où F (paramètres) est une combinaison linéaire
des variables du modèle.
Deux valeurs seuils minimale et maximale de cette probabilité
ont été définies, basées sur les sensibilité
et spécificité optimales (95 et 90 % respectivement).
Résultats
Description de la population
La population étudiée se compose de 1 539 femmes de 16
à 24 ans, 2 002 de 25 à 34 ans et de 2 557 de 35 à
44 ans inclus. Les caractéristiques socio-démographiques
de la population étudiée sont présentées par
tranche d'âge dans le tableau
1. Chez les femmes non ménopausées (soit 98,8 %
de la population), la contraception orale est utilisée par 50 %
des femmes de moins de 34 ans. Après 35 ans, 26 % des femmes sont
porteuses d'un stérilet.
Dans la population étudiée, 9,7 % des femmes déclarent
faire un régime alimentaire quel qu'il soit, 26,5 % être
buveuses habituelles de thé, 2,9 % avoir fait un don de sang au
cours des trois derniers mois ; près de 2 % ont subi une intervention
chirurgicale depuis moins de trois mois ; 2,9 % signalent des saignements
chroniques de la sphère ORL ou encore de la sphère digestive
; 28,2 % se plaignent de menstruations abondantes et 17,3 % de menstruations
hémorragiques ; enfin 3,8 % prennent régulièrement
des anti-inflammatoires ou des salicylés.
Fréquence de la carence martiale
Dans l'échantillon des femmes âgées de 16 à
44 ans, 1 652 sujets (27,1 %) présentent une carence martiale définie
par une ferritine sérique inférieure à 20 µg/l
et 15 % ont une ferritine inférieure à 12 µg/l, valeur-seuil
pour laquelle les réserves en fer sont épuisées.
La fréquence de la carence martiale en fonction des caractéristiques
de la population est présentée par tranche d'âge dans
le tableau 2. Cette fréquence
est plus importante chez les jeunes femmes de moins de 25 ans (31,1 %)
que chez les femmes plus âgées (23,4 % à 27,5 % respectivement)
; elle est majeure chez les femmes originaires du pourtour méditerranéen.
En particulier, chez les moins de 35 ans nées dans ces régions,
la carence martiale est deux fois plus fréquente que dans la population
du même âge née en France. Elle varie selon le nombre
d'enfants et la situation socio-professionnelle.
La carence martiale touche près de 60 % des femmes qui ont fait
un don de sang au cours des trois derniers mois et sa fréquence
est liée au mode de contraception et à l'abondance des règles
(tableau 2). Les buveuses
de thé présentent plus souvent également une hypoferritinémie
(29,6 % versus 26,2 %).
Nous n'avons pas observé de liaison entre les notions d'épisodes
infectieux ou inflammatoires récents, de prise régulière
d'anti-inflammatoires ou de salicylés et l'hypoferritinémie.
Les notions de régime alimentaire, d'intervention chirurgicale
récente, de saignements chroniques ORL ou digestifs, ne sont pas
associées de façon statistiquement significative à
la carence martiale.
Par ailleurs, 552 femmes (9,1 %) présentent une anémie
définie par une concentration en hémoglobine inférieure
ou égale à 120 g/l ; 218 (3,6 %) ont un VGM inférieur
ou égal à 80 fl et 290 (4,8 %) ont une hypochromie (TGMH
< 26 pg). L'association de ces trois critères qui définissent
une anémie microcytaire hypochrome est observée chez 134
consultantes (2,2 %). Parmi celles-ci, 113 ont en outre une ferritine
inférieure à 20 µg/l.
Facteurs associés à la carence
martiale
Le tableau 3 résume
les résultats de la régression logistique effectuée
sur l'échantillon de femmes non ménopausées. Seuls
les facteurs contribuant au modèle logistique (p < 0,001) sont
présentés. On trouve une plus grande probabilité
de présenter une hypoferritinémie chez les jeunes femmes
de 16 à 25 ans, et celles nées hors de France ; la probabilité
d'être en carence martiale est multipliée par 4,5 chez les
femmes ayant fait un don de sang récent ; elle est liée
au mode de contraception et aux caractéristiques des menstruations
: ainsi les femmes ayant un stérilet ont 2,4 fois plus de risque
de présenter une carence en fer que les femmes sous pilule contraceptive.
Stratégie de mise en place du dosage de
la ferritine sérique
L'échantillon sur lequel a été établie la
stratégie porte sur 5 910 femmes âgées de 16 à
45 ans, non ménopausées. Le modèle a été
construit sur le groupe I comprenant 3 941 femmes et validé sur
le groupe II en comprenant 1 969. Dans chacun des groupes ont été
exclues les femmes qui avaient fait un don de sang au cours des trois
derniers mois (soit respectivement 119 et 58), puis celles qui présentaient
une anémie microcytaire hypochrome (soit respectivement 87 et 41).
La fréquence des sujets en hypoferritinémie ne différait
pas significativement dans les deux groupes.
Pour chaque sujet du groupe I, la probabilité d'être en
hypoferritinémie a été calculée à partir
d'un modèle logistique basé sur 8 variables explicatives
dont 5 biologiques. La liste des variables, les coefficients multiplicatifs
et la valeur de la constante sont indiqués dans le tableau
4. La distribution des probabilités d'être en hypoferritinémie
issues du modèle de régression logistique développé
sur ce groupe est représentée dans la figure
1. Elle présente une asymétrie positive de 1,48
et 95 % des sujets ont une probabilité d'être en hypoferritinémie
comprise entre 0,06 et 0,70. La figure
2 présente les courbes de sensibilité et de spécificité
obtenues pour 40 valeurs de probabilité. La stratégie de
mise en place du dosage de la ferritine est basée sur le choix
de deux valeurs seuils de la manière suivante : une valeur seuil
minimale en dessous de laquelle la probabilité d'être en
hypoferritinémie est faible ; cette valeur seuil a été
choisie pour une sensibilité égale à 95 % ; une valeur
seuil maximale au-delà de laquelle la probabilité d'être
en hypoferritinémie est élevée ; cette valeur seuil
a été choisie pour une spécificité égale
à 90 %. Les limites de probabilité retenues sont de 0,11
et 0,39. Ainsi, lorsque la probabilité d'être en hypoferritinémie
est inférieure ou égale à 0,11, le sujet est classé
normal par le modèle et le dosage n'est pas réalisé.
Lorsque cette probabilité dépasse 0,39, le sujet est classé
en hypoferritinémie par le modèle et le dosage n'est pas
réalisé. Le dosage est réalisé lorsque cette
probabilité est comprise entre 0,11 et 0,39. Le tableau
5 montre la répartition, par classe de ferritine sérique,
des sujets en fonction des deux valeurs seuils fixées ci-dessus.
Le dosage n'est pas réalisé lorsque la probabilité
est inférieure ou égale à 0,11, soit chez 624 sujets
(16,7 %) ; ce qui exclut 43 femmes qui sont en hypoferritinémie
(< 20 µg/l), dont 7 présentent une carence martiale importante
(< 12 µg/l). De la même manière, le dosage n'est
pas réalisé lorsque la probabilité est supérieure
à 0,39, soit chez 581 sujets (15,6 %), ce qui est justifié
pour 53,9 % d'entre elles, dont près des deux tiers présentent
une ferritine effondrée (inférieure à 12 µg/l).
Le nombre de dosages à effectuer dans le groupe I est donc de 2
530. La proportion exacte de dosages à mettre en place, compte
tenu de l'exclusion des femmes ayant fait un don de sang au cours des
trois derniers mois et de celles présentant une anémie hypochrome
microcytaire est de 2 530/3 941, soit 64,2 %.
La validation du modèle dans le groupe II indique que la proportion
de dosages à réaliser est de 64,8 %. Un test de comparaison
des proportions de dosages à réaliser dans les groupes I
et II ne montre pas de différence significative.
Un deuxième modèle basé uniquement sur les cinq
variables biologiques a également été testé
: les coefficients correspondant aux paramètres concernés
sont indiqués dans le tableau
4. Pour des valeurs seuils de probabilité de 0,12 et 0,34
correspondant aux mêmes sensibilité et spécificité
que précédemment, le nombre de dosage est égal à
2 548.
Prise en charge des hypoferritinémies
Une information sur les suites données à cet examen a
été obtenue chez 59,7 % des consultantes auprès du
médecin traitant et le cas échéant auprès
de la consultante à l'aide d'un questionnaire spécifique
à l'étude. Le taux de réponses sur les suites données
varie avec l'âge : il y a moins de retour d'information chez les
plus jeunes que chez leurs aînées (49,7 % versus 66,9
%). Ce taux est comparable entre les femmes d'origine étrangère
et les femmes nées en France. Il varie avec la situation professionnelle
: il y a moins de retour d'information chez les femmes en situation de
précarité (chômage, RMI, stagiaires) que chez celles
exerçant une activité professionnelle ou au foyer, après
ajustement sur l'âge (51,8 % versus 64,5 %). Enfin, par rapport
au degré de carence martiale, le retour sur le suivi est meilleur
quand la ferritine est effondrée (< 12 µg/l : 62,3 % versus
56,5 %).
Parmi celles pour lesquelles une information sur le suivi est disponible,
88 % ont eu une consultation médicale ; chez ces dernières,
des examens complémentaires à visée étiologique
(excluant les dosages de contrôle du statut martial) ont été
réalisés dans 20 % des cas, le plus souvent chez les femmes
les plus âgées ; enfin un traitement a été
prescrit dans 81,8 % des cas.
Discussion
La carence en fer est l'une des carences les plus répandues tant
dans les pays industrialisés que dans les pays en voie de développement.
Trois stades de déficience en fer sont généralement
décrits [7]. La simple déplétion des réserves
tissulaires en fer sans déficit de l'érythropoïèse
se caractérise par une baisse isolée de la ferritine : inférieure
à 20 µg/l pour certains [8], à 15 µg/l [4, 9,
10], ou à 12 µg/l [2]. La déplétion des réserves
tissulaires avec déficience de l'érythropoïèse
s'accompagne d'une baisse de la saturation de la transferrine, d'une diminution
de la ferritine érythrocytaire, d'une augmentation de la protoporphyrine
érythrocytaire, d'une augmentation du récepteur soluble
de la transferrine, d'une baisse de la sidérémie, et d'une
perturbation des paramètres érythrocytaires classiques (VGM,
TGMH). Enfin le troisième stade correspond à l'anémie
ferriprive où la chute du taux d'hémoglobine en dessous
du seuil limite de 120 g/l chez les femmes et de 130 g/l chez les hommes
fait reconnaître l'anémie.
La principale observation de cette étude est la grande fréquence,
27,1 %, dans la population de femmes en âge de procréer,
de la carence martiale définie par une ferritine sérique
inférieure à 20 µg/l. Cette carence martiale est étroitement
associée à l'âge, aux pays de naissance, aux modes
de contraception et aux paramètres hématologiques. La limite
choisie pour caractériser la déficience en fer a été
fixée à 20 µg/l pour la ferritine sérique car
les objectifs de ce travail appliqués aux centres d'examens de
santé étaient de dépister les sujets à risque
de déficience en fer au stade préclinique et non pas de
poser un diagnostic de carence avec une concentration inférieure
à 12 µg/l, traduisant une disparition totale des réserves
en fer de l'organisme [8].
Cette étude repose sur un échantillon de femmes volontaires
examinées dans le cadre d'un examen de santé périodique
qui n'est pas représentatif de la population générale.
La répartition par tranche d'âge indique une sous-représentation
des plus jeunes où la fréquence de la carence est plus élevée.
Toutefois, malgré ces réserves, nos résultats sont
proches de ceux observés par ailleurs, tant en France que dans
d'autres pays industrialisés [2, 4, 10, 12, 13]. Ainsi, 22,7 %
des femmes de 35 à 60 ans participant à l'enquête
Suvimax présentent une déficience en fer définie
par une ferritine inférieure à 15 µg/l [4]. Dans l'enquête
réalisée dans le Val-de-Marne et portant sur un échantillon
aléatoire de 1 200 femmes, 7 à 15 % selon l'âge ont
une ferritine inférieure à 12 µg/l [2]. Selon une étude
conduite au Danemark, 17,2 % des femmes de 30 à 40 ans ont des
valeurs de ferritine inférieures à 15 µg/l [10]. Les
études menées dans les CES de la région parisienne
indiquent une plus grande fréquence de carence en fer chez les
enfants nés de parents émigrés [12]. Il est probable
que les femmes d'origine méditerranéenne et africaines sont
plus souvent en carence martiale que les femmes d'origine nordique en
raison d'une ménarche précoce, d'un nombre d'enfants plus
élevé et d'habitudes alimentaires différentes.
Les différences déjà observées
chez les femmes selon l'âge sont liées au statut hormonal
[9-11]. Dans notre échantillon de 16 à 24 ans, le risque
d'avoir une carence en fer est multiplié par 1,6 fois par rapport
au groupe de femmes de 25 ans et plus, toutes autres caractéristiques
étant égales par ailleurs. Les menstruations abondantes
ou hémorragiques sont également des facteurs de variations
significatifs. Ce risque de déficience en fer est la conséquence
de pertes menstruelles qui correspondent à environ 50 ml par mois,
augmentant les besoins de 50 % par rapport aux hommes. Les menstruations
étant un facteur majeur pour expliquer la fréquence et l'intensité
de la déficience en fer de la ménarche à la ménopause,
les valeurs de la ferritine observées chez les femmes non ménopausées
ne peuvent donc pas être considérées comme des valeurs
« normales » ou de référence et ne sont pas utilisables
pour l'interprétation clinique. Il faudrait pour cela se reporter
aux valeurs observées chez les femmes ménopausées
[14].
Le mode de contraception a également un effet important sur la
concentration en ferritine sérique : dans notre échantillon,
la carence en fer est observée chez 38 % des femmes porteuses d'un
stérilet, mode de contraception connu pour augmenter les pertes
menstruelles alors qu'elle atteint seulement 19 % des femmes sous contraceptif
oral. Ces résultats vont dans le même sens que ceux observés
encore récemment dans l'étude Suvimax [4].
L'influence du don du sang sur la concentration en ferritine a été
évaluée [11, 15]. Dans une population australienne, l'âge
de la femme explique 4,1 % de la variabilité totale de la ferritine
(calculée à partir d'un modèle de régression
multiple), le don du sang en explique près de 15 %. Chez l'homme,
ces pourcentages de variabilité sont respectivement de 7,5 et 30
% [11]. Dans notre population, près de 59 % de l'échantillon
total et 71 % des femmes de moins de 25 ans qui ont fait un don du sang
au cours des trois derniers mois ont une ferritine abaissée et
elles ont 4,5 fois plus de risque d'être en carence en fer que celles
qui n'ont pas fait de don. Les femmes en âge de procréer
donneurs de sang représentent un groupe à haut risque de
carence en fer, malgré la faiblesse numérique de ce groupe.
Certains éléments en faveur de pertes excessives de fer
tels qu'une intervention chirurgicale, des saignements chroniques ORL
ou digestifs, la prise de médicaments anti-inflammatoires ou salicylés,
ces données étant recueillies par questionnaire, ne sont
pas associés à une carence en fer dans notre étude.
La question sur la notion d'intervention récente s'avère
ici peu pertinente du fait de la diversité des interventions et
de la mauvaise appréciation des pertes réelles de sang.
Les enquêtes alimentaires, rares et de méthodologies diverses,
indiquent des apports en fer en moyenne de 10 à 15 mg/j chez les
femmes. Il apparaît ainsi au regard des études de consommation
qu'une majorité des femmes en âge de procréer ou des
femmes enceintes ont des apports inférieurs aux recommandations
[7]. Dans ce travail, le recueil des apports alimentaires n'a pas été
réalisé ; seules les notions de régime alimentaire
et de consommation de thé ont été recueillies et
n'ont pas été retrouvées associées à
la carence en fer dans les analyses. Pour apprécier le statut en
fer, il est nécessaire de faire des enquêtes alimentaires
sur une longue durée, type semainier ou histoire alimentaire, ce
qui n'est guère envisageable dans le fonctionnement habituel des
centres d'examens de santé.
On a par ailleurs rapporté une relation entre la ferritine sérique
et une pathologie hépatique ou une consommation excessive d'alcool
[11] qui est retrouvée dans cette étude au travers des transaminases
(ALAT).
Il est habituel d'envisager un diagnostic de carence martiale chez les
sujets présentant une anémie hypochrome microcytaire [16,
17]. Cette anémie survient tardivement dans le déroulement
de la déplétion des réserves en fer de l'organisme
comme en témoignent les autres paramètres hématologiques
(VGM, TGMH). L'indice de distribution du volume des globules rouges (RDW)
est aussi un indice hématologique à prendre en considération,
comme le propose Mac Clure [18], pour définir une stratégie
de dosage de la ferritine sérique dans les populations fréquentant
les centres d'examens de santé. Nous avons testé deux modèles
de stratégie dont un basé uniquement sur des paramètres
biologiques. Ce dernier apparaît moins pertinent au vu des critères
statistiques même si son utilisation peut s'avérer plus pratique
pour les biologistes puisque les données cliniques n'ont pas à
être recueillies.
CONCLUSION
Le dosage de la ferritine sérique est important dans la population
de femmes entre 16 et 45 ans du fait de la fréquence élevée
des carences martiales. Il permet d'engager un traitement précoce.
Cependant, il n'est pas envisageable de faire un dépistage chez
toutes les femmes de cet âge d'où la nécessité
d'avoir un modèle décisionnel.
Le dosage de la ferritine sérique peut être proposé
chez les femmes non ménopausées, n'ayant pas fait de don
de sang récent, sans anémie hypochrome microcytaire, selon
la stratégie développée dans cette étude et
basée sur des résultats biologiques et cliniques. Cette
stratégie issue du travail réalisé dans les centres
d'examen de santé pourrait être proposée à
la pratique de ville.
Remerciements. Nous remercions les centres d'examens
de santé suivants pour leur participation à ce travail :
Angoulême (V. Cadet, M. Charenton), Colmar (P. Belanger, J.-P. L'Huillier),
Dijon (J.-F. Rohmer, M.-C. Gailliard), Tours-IRSA (J. Tichet et coll.,
E. Caces), ISBA (C. de La Celle, M. Amar), Metz (D. Seyve, J. Henny),
Mulhouse (X. Pagnon, S. Jung), Nice (A.-M. Lebas), Paris (M.-N. René,
Y. Le Ravallec), Paris (L. Guize, J.-M. Kirzin), Poitiers (C. Puechlong,
J.-M. Lemasson), Rennes (M. Pouchard, C. Jard), Roubaix (A. Bachimont).
Nous remercions particulièrement J. Henny pour sa lecture critique
du document.
Article reçu le 23 juillet 1999, accepté le 13 septembre 1999.
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