Microangiopathie thrombotique révélatrice d’une leucémie aiguë monoblastique (LAM5)

ARTICLE

La tomodensitométrie cérébrale sans et avec injection de produit de contraste montre un œdème cérébral. L'électroencéphalogramme ne montre pas d'activité épileptique. La ponction lombaire montre l'absence de cellules blastiques et une protéinorachie à 0,40 g/l. L'échographie cardiaque ne montre pas de valvulopathie. Il n'existe pas de thromboses veineuses, ni d'athérome artériel aux examens échographiques abdominaux, carotidiens et des membres inférieurs. Les cultures et les sérologies bactériennes, virales, parasitaires sanguines, urinaires et céphalorachidiennes sont négatives. Les dosages de la TSH, de la vitamine B12 et des folates sont normaux.

La patiente est intubée et ventilée. Le diagnostic de leucémie aiguë monoblastique (LAM5) avec microangiopathie thrombotique systémique est retenu. Une chimiothérapie par cytarabine 100 mg/m² (J1-J7) et mitoxantrone 12 mg/m² (J3-J6) est commencée sans corticoïdes. Le coma, la protéinurie, les pétéchies et l'hémolyse rétrocèdent complètement à J5 du traitement. La patiente est extubée à J14.

À J20 de la chimiothérapie survient une fièvre. Devant la réascension des leucocytes à 12 g/l puis à 20 g/l une étude cytologique des leucocytes circulants et un myélogramme sont réalisés et identifient une récidive de la blastose circulante et médullaire. Une récidive du coma, du syndrome pyramidal bilatéral et de l'albuminurie (10 g/24 h) survient. L'évolution est péjorative avec le décès de la patiente à J41 dans un tableau de défaillance multiviscérale. L'autopsie n'a pas été réalisée.

Le point de vue du clinicien

Dans notre observation, le diagnostic de microangiopathie thrombotique ne repose pas sur une étude histologique ou autopsique, mais est étayée par la fièvre, les douleurs abdominales, le coma sans convulsion, l'œdème cérébral modéré, les lésions cutanées et l'hypertension artérielle [1-3]. L'atteinte neurologique est initiale, sans déficit focal avec une diminution de la conscience comme dans 4 des 7 cas de la série de Drusky et al. [4]. De même l'EEG ne montre qu'un ralentissement diffus sans pointes même dégradées [4].

Dans notre observation, il existe ni hypercholestérolémie, ni hyperéosinophilie, ni auto-anticorps antinucléaires ou antiphospholipides, ni lésion athéromateuse [3]. L'atteinte systémique est étayée par la polyarthrite des petites articulations et la vascularite leucocytoclasique cutanée [1].

L'hémolyse extracorpusculaire est étayée par la présence de schizocytes, de l'augmentation des LDH et de la bilirubine et de la négativité du test de Coombs [1, 2]. Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est étayé par le purpura distal, la thrombopénie et l'absence de CIVD [1]. Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) repose sur la glomérulonéphrite aiguë étayée par l'hypertension artérielle, les rapports albumine/globulines (tableau 1), l'hématurie microscopique et la valeur pondérale de l'albuminurie à 2,5 g/24 h [5].

Un PTT-SHU associé à une infection semble exclu dans notre observation bien que les recherches de toxines bactériennes telles Shiga-like ou Echerichia coli n'aient pas été effectuées devant l'absence de diarrhée. Il n'existe ni valvulopathie, ni myélofibrose, ni médicament pouvant expliquer l'hémolyse [3, 5]. Les sérologies VIH, CMV et VHB sont négatives. Une atteinte cérébrale leucémique semble exclue devant l'absence de prise de contraste à la tomodensitométrie et l'absence de blastes dans le liquide céphalorachidien [6].

Le point de vue du biologiste

L'anémie hémolytique et la réticulocytose sont modérées dans notre observation contrairement aux observations de la littérature [3]. La thrombopénie et l'anémie pouvaient être attribuées à une insuffisance médullaire du fait de l'envahissement par les blastes. Mais ce dernier n'explique pas l'hémolyse [7]. L'augmentation des LDH pouvait être le reflet de la blastose. Seule une biopsie rénale aurait pu affirmer le diagnostic de PTT-SHU. Elle n'a pas éte réalisée du fait de la thrombopénie et de la résolution des signes cliniques et biologiques au décours de la chimiothérapie [5, 8]. La biopsie ostéomédullaire n'a pas été réalisée ; elle aurait pu montrer des thromboses des logettes médullaires [1]. La présence de complexes immuns a été rapporté dans des syndromes néphrotiques associée à une LAM4, leucémie proche de la LAM5 [8, 9].

Le diagnostic de LAM5, bien que l'immunophénotypage n'ait pas été réalisé ni à partir du sang (16 % de blastes circulants), ni à partir de la moelle (cellules lysées), repose sur la morphologie cellulaire et la cytochimie.

Dans notre observation, même en l'absence d'un myélogramme antérieur, les diagnostics de leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC) en transformation ou de myélodysplasie de type anémie avec excès de blastes (AREB) semblent peu probables [7, 10]. En effet, il n'existe pas de syndrome tumoral viscéral. Le myélogramme montre 99 % de blastes sans myélofibrose, ni syndrome hémophagocytaire. L'existence ou non d'une dysmyélopoïèse ne peut être étayée du fait de l'infiltration médullaire massive par les cellules malignes. Il n'existe pas d'hypermonocytose circulante. L'anémie est normocytaire et les taux de lysozyme sanguin et urinaire sont peu élevés [8, 11]. Il ne s'agit pas d'une microangiopathie thrombotique consécutive à la chimiothérapie car les anomalies cliniques et biologiques précédaient le traitement. Dans la littérature, l'association d'une microangiopathie thrombotique cérébrale à une hémopathie est péjorative [4, 8, 12].

Les hémopathies malignes associées à des PTT-SHU sont les lymphopathies (lymphomes, leucémies lymphoïdes, Waldenström et myélomes) et les myélodysplasies [2]. Les leucémies myélomonocytaires aiguës ou chroniques sont rarement associées à un PTT-SHU [8, 11].

La responsabilité directe de la LAM5 pour ce PTT-SHU est probable dans notre observation. Le TNF, des protéases et l'interleukine (IL) 6 sécrétés par les monoblastes pourraient générer une atteinte endothéliale cérébrale et systémique [9]. L'adhésion des monoblastes à l'endothélium est possible [12]. La sécrétion d'IL6 et de facteurs de croissance dans les LAM5 et l'association de LAM4 à des syndromes néphrotiques ou à des vascularites leucocytoclasiques peuvent étayer cette hypothèse [8, 11]. Contrairement aux autres LAM, les LAM4 et 5 sont associées plus spécifiquement à des phénomènes d'autoprolifération par des sécrétions auto- et paracrines d'IL6 [9, 13]. Dans notre observation, la résolution rapide des manifestations cliniques et biologiques après la chimiothérapie alors qu'il n'existait pas de syndrome hyperleucocytaire est en faveur de ces phénomènes. Contrairement aux observations de la littérature, il n'a pas été institué de corticothérapie, d'échanges plasmatiques ou d'immunoglobulines intraveineuses [3, 4].

Une LAM5 primaire en l'absence de syndrome hyperleucocytaire, de greffe de moelle peut être associée à un PTT-SHU. C'est à notre connaissance le premier cas rapporté. La résolution de cette microangiopathie thrombotique cérébrale et systémique après la chimiothérapie seule évoque la responsabilité de la sécrétion de cytokines par les leucoblastes.
Article reçu le 11 août 1999, accepté le 8 octobre 1999.

REFERENCES

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2. Remuzzi G. HUS and TTP : variable expression of a single entity. Kidney Int 1987 ; 32 : 292-308.

3. Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome : clinical experience in 108 patients. N Engl J Med 1991 ; 325 : 398-403.

4. Druschky A, Erbguth F, Strauss R, Helm G, Heckmann J, Neundörfer B. Central nervous system involvement in thrombotic thrombocytopenic purpura. Eur Neurol 1998 ; 40 : 220-4.

5. Neild GH. Haemolytic-uraemic syndrome in practice. Lancet 1994 ; 343 : 398-401.

6. Ricevuti G., Savoldi F, Piccolo G, Marchioni E, Rizzo SC. Meningeal leukemia diagnosed by centrifuge study of cerebrospinal fluid : a study of 631 cerebrospinal fluid samples from 87 patients. Arch Neurol 1986 ; 43 : 466-70.

7. Shammas F, Meyer P, Heikkila R, et al. Thrombotic microangiopathy in a patient with chronic myelogenous leukemia on hydroxyurea. Acta Haematol 1997 ; 97: 184-6.

8. Dosa S, Phillips TM, Antonovych TT, Segal A, Guha A, Thompson AM. Acute myelomonocytic leukemia associated with nephrotic syndrome : a case report with immmunological studies. Nephron 1983 ; 34 : 125-9.

9. Van der Schoot CE, Jansen PE, Pooter M, et al. Interleukin-6 and interleukin-1 production in acute leukemia in monocytoid differenciation. Blood 1989 ; 74 : 2081-7.

10. Wassmann B, Martin H, Elsner S, et al. Microangiopathic hemolytic anemia and renal impairment following autologous bone marrow transplantation : a case of hemolytic uremic syndrome ? Bone Marrow Transplant 1994 ; 14 : 849-51.

11. Morschauser F, Wattel E, Pagniez D, et al. Glomerular injury in chronic myelomonocytic leukemia. Leuk Lymphoma 1995 ; 18 : 479-83.

12. Naschitz JE, Yeshurun D, Eldar S, Lev LM. Diagnosis of cancer-associated vascular disorders. Cancer 1996 ; 77 : 1759-67.

13. Oster W, Cicco NA, Hirano T, et al. Participation of the cytokines interleukin 6, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin 1-beta secreted by acute myelogenous leukemia blasts in autocrine and paracrine leukemia growth control. J Clin Invest 1989 ; 8 : 451-7.