ARTICLE
Alors que le système complémentaire a longtemps été
considéré comme un ensemble de défenses faisant partie
de l'inné et donc non spécifique, certains de ses composants,
et notamment la protéine C3 [1], sont maintenant reconnus comme
des éléments importants intervenant dans les mécanismes
spécifiques de l'immunité adaptative. Les multiples fonctions
de cette protéine résultent de sa capacité d'une
part à se lier covalement avec diverses protéines dont les
antigènes et, d'autre part, à interagir avec plusieurs récepteurs
répartis sur les cellules impliquées dans la réponse
immunitaire. C3 intervient à la fois dans les mécanismes
de reconnaissance et de présentation des antigènes.
Interaction de C3 avec
différentes protéines
Les différents rôles que joue C3 ne peuvent pas être
compris sans une analyse de la structure de cette protéine : C3
est formé de deux chaînes polypeptidiques, alpha (100 kDa)
et bêta (75 kDa), et possède un groupement thioester au niveau
de la chaîne alpha. Celui-ci est le résultat d'une modification
post-traductionnelle spontanée qui relie le SH d'une cystéine
au groupement carboxylique en gamma d'une glutamine [2]. Alors que ce
thioester est stable à l'intérieur de la structure tridimensionnelle
de C3, il est, au contraire, très instable après les changements
de conformation que subit C3 lorsqu'il est protéolysé (figure
1). Le thioester est alors exposé à l'attaque de
nucléophiles, ce qui induit la formation d'une liaison covalente
de type ester (figure 1)
entre C3b et la protéine porteuse du groupement réactif
(OH). Toute protéine proche de C3 au moment de sa protéolyse
peut se lier de façon covalente à celui-ci [3] ; c'est le
cas des complexes immuns qui sont activateurs du complément et
sur lesquels C3 se fixe aussi bien au niveau des anticorps que des antigènes
[4].
En dehors de la fixation covalente sur les antigènes, les fragments
de C3 interagissent avec différents récepteurs répartis
sur de nombreuses cellules et notamment toutes les cellules impliquées
dans la réponse immunitaire.
Fragments de C3 et récepteurs
Après activation du système complémentaire, C3
subit dans le plasma plusieurs clivages protéolytiques (figure
2) qui conduisent à la formation de fragments doués
d'activités biologiques différentes et possédant
des récepteurs qui leur sont spécifiques. La première
coupure correspond à l'élimination, sur la chaîne
alpha, d'un fragment de 10 kDa (C3a) ayant des propriétés
d'anaphylatoxine ; le reste de la molécule (C3b) est un élément
primordial dans l'activité du système complémentaire
puisqu'il est à l'origine à la fois de l'activation de la
voie alterne et de l'amplification de la voie classique et de la troisième
voie que constitue la voie des lectines. C3b est à son tour dégradé
en fragments iC3b, C3c et C3dg (figure
2) qui se lient à différents récepteurs CR1,
2, 3, 4 et 5 (tableau 1)
eux-mêmes répartis sur toutes les cellules impliquées
dans la réponse immunitaire. Les fragments C3b, iC3b et C3dg sont
particulièrement importants puisqu'ils contiennent le groupement
impliqué dans la liaison avec l'antigène ; ils constituent
des liens bifonctionnels car ils peuvent, par ailleurs, interagir avec
des récepteurs qui leur sont spécifiques. De ce fait, une
protéine avec laquelle C3 aura formé un lien covalent aura
donc la capacité de se fixer et d'être endocytée par
des cellules pour lesquelles elle n'a a priori aucune affinité.
L'état de protéolyse de C3 oriente le ciblage vers les récepteurs
correspondants et donc vers les différentes cellules, puisque les
cellules de la réponse immunitaire ne portent pas toutes les mêmes
récepteurs (tableau 1).
Par exemple, le clivage de C3b en iC3b provoque une perte d'affinité
(100 fois) de la protéine pour CR1 mais augmente (10 fois) l'affinité
pour CR2. En ce qui concerne les fragments iC3b et C3dg, ils se fixent
de façon identique sur CR2. Ces résultats signifient qu'il
peut être envisagé une séquence d'interactions où
C3b est d'abord fixé à CR1, puis transféré
sur CR2 après clivage en iC3b ou C3dg ; ce mécanisme explique
le rôle des globules rouges qui transportent vers le foie les complexes
immuns grâce au CR1 dont ils sont porteurs, après transformation
de C3b en iC3b, ces complexes sont capturés par les cellules de
Küpfer qui possèdent des récepteurs de type CR3 et
CR4.
En attendant de connaître la structure complète de C3,
la détermination récente de la structure tridimensionnelle
du fragment C3dg [5] va permettre une modélisation plus précise
des interactions de ce fragment avec CR2 et avec les protéines
avec lesquelles il peut former un lien covalent.
La consommation de C3 réalisée au cours de ces différentes
activations est importante et nécessite que cette molécule
soit produite près du lieu d'activation. Si la majeure partie des
protéines du complément, dont C3, est synthétisée
par les hépatocytes, C3 est aussi sécrété
par un grand nombre de cellules dont les macrophages. L'activation des
cellules qui résulte de leurs interactions avec les fragments de
C3 provoque une sécrétion importante de lymphokines et induit
la synthèse de facteurs du complément : les lymphocytes
T, une fois activés, produisent de l'interféron g qui stimule
les cellules monocytaires et accroît la synthèse de C3, ce
qui constitue une boucle d'amplification particulièrement importante.
La quantité de C3 sécrété par les cellules
de la réponse immunitaire est importante puisque des souris C3/
ont, après une greffe de moelle osseuse provenant de souris non
déficitaires, une restauration complète de leur taux sérique
en C3 et de leur réponse immunitaire. De plus, C1q, premier élément
nécessaire à l'activation du complément, est aussi
synthétisé par les macrophages et les cellules dendritiques
folliculaires ; il y a donc un apport massif en protéines du complément
au niveau des compartiments lymphocytaires, ce qui accroît la probabilité
d'une fixation de C3 à l'antigène. L'activation de C3 est
elle-même augmentée au voisinage des macrophages : en effet,
nous avons montré que ces cellules, après activation, sécrètent
non seulement C3 mais aussi des protéases (élastase, cathepsine
G) capable de cliver C3, ce qui constitue un système amplificateur
capable de générer des fragments de C3 [6]. Ces résultats
laissent à penser qu'une coopération est possible entre
les macrophages et les lymphocytes B.
Rôles des récepteurs
L'interaction des fragments de C3 avec les différents récepteurs
qui leur sont spécifiques modifie de façon importante l'activité
des cellules porteuses de ces récepteurs.
Le groupe de D. Fearon a montré qu'à la surface des lymphocytes
B, CR2 est associé à une autre molécule, CD19, impliquée
notamment dans les flux calciques intracellulaires [7] : la réticulation
des molécules CR2, quelle qu'en soit l'origine (anticorps spécifiques
anti-CR2 ou anti-CD19) provoque l'activation d'une phospholipase C et
conduit à une augmentation de la concentration intracellulaire
de calcium, mais uniquement si les cellules ont d'abord été
traitées avec des anticorps anti-Ig de surface, les deux réticulations
entraînant une synergie d'activation (figure
3) [8]. Les voies d'activation par CR2 et par les immunoglobulines
de surface restent cependant fondamentalement différentes puisque
la fixation des anticorps sur ces dernières entraîne les
cellules dans un processus de division qui n'est pas observé après
addition d'anticorps anti-CR2. Par ailleurs, CR2 et les immunoglobulines
de surface ont en commun la capacité d'amplifier la synthèse
de l'ARN du proto-oncongène c-fos et donc d'agir sur la
différentiation des lymphocytes B mais, dans ce cas, le signal
induit par CR2 ne passe pas par CD19 puisque des anticorps anti-CD19 n'ont
aucun effet. On peut en conclure que le rôle de CR2, et donc des
fragments de C3, est important dans les différentes fonctions du
lymphocyte B sans être primordial puis qu'il apparaît le plus
souvent comme élément amplifiant mais non déclenchant.
La phosphorylation de la partie intracellulaire des récepteurs
CR1 ou CR2 a été démontrée [9] ; cependant,
une certaine spécificité cellulaire apparaît puisque
CR1 n'est phosphorylé que lorsqu'il est situé à la
surface des macrophages et des neutrophiles et non à la surface
des lymphocytes B alors que CR2 ne l'est que dans ce dernier cas. Le rôle
exact de ces phosphorylations est mal défini, elles pourraient
être une première étape avant l'internalisation lors
de la fixation des ligands respectifs (C3b et C3dg), mais la relation
entre ces deux phénomènes n'est pas encore complètement
établie.
L'internalisation des récepteurs de C3 et leur trafic intracellulaire
ou recyclage éventuel ont été peu étudiés
jusqu'à maintenant : CR1 a été décrit comme
étant internalisé par des voies indépendantes des
puits à clathrine et requérant l'intégrité
des microfilaments alors que CR2 est dépendant de ces mêmes
puits. Cependant, il faut noter que CR1 ne semble pas être exclu
des puits à clathrine et comme une fraction non négligeable
de CR1 forme un complexe avec CR2 à la surface des cellules, il
pourrait y avoir co-internalisation dans certains cas. Nous avons montré
que l'internalisation de CR1 après fixation de C3b était
amplifiée en présence de CR2 [10] ; cette interaction des
deux récepteurs est d'autant plus importante qu'elle exclut CD19
et pourrait donc représenter un moyen pour moduler les effets induits
par la fixation des fragments de C3 sur la cellule.
D'autres récepteurs membranaires sont également concernés
par la présence des fragments de C3 et voient leur fonction ou
leur capacité d'interaction modifiée. En effet, de nombreuses
expériences indiquent une relation étroite entre les récepteurs
du complément et ceux des parties Fc des immunoglobulines : ainsi,
les récepteurs CD16 (FcgRIII) et CD32 (FcgRII) interagissent avec
les récepteurs CR3 et CR4 et inhibent en partie la fixation de
iC3b sur ces derniers. À la surface des lymphocytes B humains,
l'association de CR2 avec les récepteurs des IgE (CD23) contrôlerait
la production de ce type d'immunoglobulines [11]. Par ailleurs, la fixation
des fragments de C3 sur les macrophages inhibe la fixation des immunoglobulines
sur leurs récepteurs Fc, ce qui a pour conséquence de diminuer
l'activité cytotoxique anticorps-dépendante de ces mêmes
macrophages.
C3 et réponse immunitaire
Les premiers travaux qui ont décrit l'implication de C3 dans
la réponse immunitaire ont été réalisés
dans les années 1970 : c'est Pepys qui a montré le premier
que des animaux naturellement déficitaires en C3 présentent
une altération indéniable de la réponse immunitaire,
particulièrement observable lorsque la quantité d'antigène
injectée est faible [12]. Ces modifications se traduisent généralement
par un taux d'anticorps spécifiques fortement réduit et
une absence de commutation IgM/IgG. L'utilisation de fortes quantités
d'antigène donne cependant une réponse normale. Plus récemment,
des résultats globalement similaires ont été obtenus
par deux approches différentes, l'une recréant le déficit
en C3 par injection d'une protéase de venin de cobra qui protéolyse
de façon spécifique C3, l'autre après injection de
complexes immuns « CR2-Ig anti-CR2 » à des souris non
déficitaires en C3 ; dans ce dernier cas, les récepteurs
CR2 solubles injectés entrent en compétition avec les récepteurs
membranaires présents à la surface des cellules B pour la
fixation des fragments de C3 [13]. Dans les deux cas, une diminution de
la réponse immunitaire a été enregistrée en
réaction à l'injection ultérieure d'un antigène,
se traduisant là encore par un taux très faible d'anticorps
spécifiques de type M, G1, G2a, G2b et G3 et une absence de commutation
IgM/IgG. Ces données mettent en évidence non seulement le
rôle de C3, mais précisent la nature des récepteurs
impliqués dans ces interactions, CR2 semblant être l'intermédiaire
prépondérant, tout au moins chez la souris puisque les expériences
ont été réalisées avec ce modèle expérimental.
Il reste à démontrer comment C3 peut interagir avec les
antigènes.
Une première réponse est apportée par G. Ross qui
a démontré que les antigènes, même au cours
de la réponse immunitaire primaire, se fixent aux anticorps naturels
de faible affinité et forment ainsi des complexes immuns qui activent
le complément et fixent C3b [14]. La fixation des antigènes
aux cellules B est ainsi favorisée et entraîne une meilleure
présentation aux lymphocytes T. Les auteurs mettent aussi l'accent
sur la nécessité, au niveau des lymphocytes B, d'une double
signalisation via les récepteurs de C3 et des parties Fc
des immunoglobulines, afin d'éviter les phénomènes
d'anergie.
Afin de mieux comprendre le rôle de C3 dans la réponse
immunitaire, plusieurs laboratoires ont établi des lignées
de souris déficitaires en cette protéine ou en CR2, récepteur
décrit comme étant impliqué dans le contrôle
par C3 de la réponse anticorps.
L'utilisation des souris rendues artificiellement déficitaires
en C3 a confirmé les résultats antérieurs : réponse
anticorps fortement perturbée pour les faibles concentrations d'antigène
et diminution de la taille et du nombre des centres germinatifs ; un phénotype
identique a été obtenu avec des souris déficitaires
en C4 (cette protéine du système complémentaire est
analogue à C3 et nécessaire pour l'activation de C3 au cours
du fonctionnement du complément).
La comparaison de souris de phénotype C3 et
C3+ montre que l'activation des lymphocytes T n'est pas globalement
modifiée ; on peut en conclure que les perturbations de la réponse
immunitaire sont causées par un défaut de capture de l'antigène
(lymphocytes B ou cellules dendritiques) ou/et par une absence ou une
modification de signalisation au niveau des lymphocytes B.
Des souris, dont le gène codant pour CR2 a été
détruit, ont été utilisées pour définir
le rôle de ce récepteur dans l'action de C3 ; ces souris
ont le même phénotype que les C3, c'est-à-dire
un défaut de réponse à des antigènes thymodépendants
[15]. Malheureusement, au contraire de l'homme pour qui CR1 et CR2 sont
le résultat de l'expression de deux gènes, chez la souris,
ces deux protéines proviennent d'un épissage alternatif
au niveau d'un seul gène, ce qui fait que les animaux utilisés
pour ces expériences n'expriment ni CR1, ni CR2 ; ce fait empêche
de conclure de façon définitive quant aux rôles respectifs
de ces récepteurs.
L'importance des lymphocytes B dans le défaut de réponse
a été démontrée à l'aide d'animaux
produits à partir de blastocytes provenant d'animaux déficitaires
en protéine RAG2 (et donc incapables de produire des lymphocytes
T et B) complémentés par des cellules embryonnaires de type
ES déficitaires en CR2 [16]. L'animal résultant a donc des
lymphocytes T et B provenant uniquement des cellules ES (sans CR2) et
des cellules dendritiques folliculaires normales (avec CR2) provenant
du blastocyte. Ces souris ont une réponse immunitaire altérée
équivalente à celle d'animaux n'exprimant pas CR2. À
l'opposé, des souris CR2 ayant reçu une
greffe de moelle provenant de souris de souche sauvage ont une réponse
secondaire apparemment normale ; dans ce modèle, les cellules dendritiques
folliculaires ont un phénotype CR2 alors que les
lymphocytes B issus du donneur sont CR2+. La limitation se
situe donc apparemment au niveau des lymphocytes B et non dans la capture
de l'antigène par les cellules dendritiques folliculaires pour
l'établissement de la mémoire immunologique. Ces différentes
expériences permettent d'affirmer que les lymphocytes B ont un
rôle prépondérant dans le contrôle de la réponse
immunitaire par les fragments de C3. Cela ne présage pas du contrôle
de la réponse à long terme qui nécessite de plus
amples études et peut faire intervenir d'autres éléments.
Les animaux déficitaires en C3 [17] ou en récepteur CR2
ont en commun un défaut en nombre et en taille des centres germinatifs.
Fearon et Carter [7] ont émis l'hypothèse que, dans un premier
temps, les lymphocytes B, ayant une trop faible affinité pour l'antigène,
doivent pour être activés recevoir un second signal qui correspond
à la fixation du fragment de C3 au récepteur correspondant.
Les lymphocytes B pourraient alors migrer vers les ganglions où
ils rencontrent les lymphocytes T, ce qui explique que, dans le cas de
déficit en C3, il y ait une diminution du nombre de centres germinatifs
; cependant, le fait que ces ganglions soient aussi réduits en
taille signifie que là encore les fragments de C3 jouent un rôle
: dans les centres germinatifs, les lymphocytes B se multiplient et subissent
des mutations somatiques au niveau du gène codant pour le récepteur
pour l'antigène ; ces lymphocytes B doivent rester au contact des
lymphocytes T et de l'antigène. C'est à ce niveau que C3
interviendrait en retenant l'antigène et permettant ainsi le maintien
des lymphocytes B dans un état d'activation suffisant ; en l'absence
de C3 ou de CR2, il y aurait donc une forte apoptose entraînant
une réduction de la taille des ganglions. Pour que la réponse
immunitaire soit optimale, il faut à la fois que les cellules B
[18] et les cellules dendritiques folliculaires [19] soient CR2+,
les premières intervenant à la fois dans l'établissement
de la réponse immunitaire primaire et dans la mise en place de
la réponse mémoire alors que les secondes ne seraient importantes
que pour l'établissement des cellules B mémoires (figure
4).
Les quelques cas de déficit humain en C3 qui ont été
décrits s'accompagnent généralement de diverses pathologies
: infections pyogéniques particulièrement importantes chez
les jeunes sujets, troubles liés à la présence de
complexes immuns, lupus érythémateux systémique et
glomérulonéphrite membranoproliférative, ce qui montre
là encore le rôle multiple de C3. L'absence de C3 ne se traduit
pas par une modification de la quantité globale des immunoglobulines
circulantes mais plutôt par quelques perturbations qualitatives
(baisse des IgG, particulièrement forte pour l'isotype IgG4).
La formation d'un lien
covalent entre l'antigène et C3
amplifie la réponse immunitaire
L'immunisation de souris avec une protéine recombinante formée
d'une molécule de lysozyme (utilisé comme antigène)
et plusieurs molécules de C3d induit une réponse immunitaire
à des concentrations en antigène de 100 à 1 000 fois
plus faibles que lorsque le lysozyme est injecté seul [20]. Ces
expériences mettent l'accent sur le rôle potentiel de C3d
et de son récepteur CR2 dans le contrôle de l'amplification
de la réponse immunitaire. Afin d'aller plus loin dans l'analyse
du rôle de C3, nous avons développé, au laboratoire,
un réactif qui nous permet de mimer les complexes C3b-antigène
qui peuvent être formés naturellement dans l'organisme [21]
; ces complexes sont obtenus en reliant les deux protéines par
la liaison ester formée après rupture du thioester (figure
1) ; par ailleurs, alors que C3d utilisé dans le modèle
précédant ne peut se fixer qu'à CR2, ce qui limite
les observations, le C3b que nous employons possède une capacité
d'interaction avec plusieurs récepteurs (CR1, CR2, CR3, etc.) et
permet donc une évaluation plus complète du rôle de
C3. Comme ceux décrits précédemment, ces complexes
induisent une réponse immunitaire à de très faibles
concentrations d'antigène mais avec un effet amplificateur encore
plus marqué puisque obtenu avec une seule molécule de C3b
liée à une molécule d'antigène, contre deux
à trois molécules de C3d. Ces résultats signifient
que les mécanismes mis en jeu par C3d et C3b ne sont pas tout à
fait les mêmes et que ces deux protéines n'ont pas les mêmes
capacités dans le contrôle de la réponse immunitaire
[22].
De nombreuses expériences in vitro ont été
réalisées en utilisant des antigènes complexés
ou non à C3b et des lymphocytes B comme cellules présentatrices.
La prolifération des lymphocytes T résultant de l'apprêtement
de l'antigène dans ces conditions est obtenue avec des concentrations
d'antigène beaucoup plus faibles (jusqu'à 100 fois) lorsque
celui-ci est lié à C3b [23, 24].
Ces résultats pourraient être la conséquence de
l'augmentation de la capture de l'antigène par les cellules présentatrices
après fixation des complexes sur les récepteurs de C3. Or,
nous avons montré que les étapes de l'apprêtement
intracellulaire des antigènes sont aussi modifiées par C3
; cette affirmation est étayée par des observations in
vitro concernant la présentation d'immunoglobulines murines
(utilisées comme antigène) : des expériences réalisées
à l'aide de complexes covalents immunoglobuline-C3b ont prouvé
que seule la présentation correspondant aux épitopes de
la chaîne lourde est amplifiée et non celle des épitopes
situés sur la chaîne légère [23] ; or dans
les complexes immunoglobuline-C3b, seule la chaîne lourde fixe C3b.
Il faut donc en conclure que l'influence de C3b s'exerce également
après l'internalisation et la réduction intracellulaire
qui permet la séparation de la chaîne lourde de la chaîne
légère. Nous avons pu montrer que le lien covalent entre
C3b et l'antigène persiste en très grande partie dans les
endosomes et de façon plus restreinte dans les lysosomes ; il y
a donc colocalisation des antigènes et des fragments de C3 dans
les compartiments intracellulaires [25]. De plus, l'analyse de la répartition
intracellulaire des antigènes après internalisation montre
que l'entrée via les récepteurs de C3 provoque une
accumulation importante de l'antigène dans les compartiments endosomaux
[26]. Les activités protéolytiques ont été
quantifiées dans les différents compartiments intracellulaires
et nous avons montré que, lorsqu'il est lié à C3,
la dégradation de l'antigène est partiellement inhibée
et les épitopes produits préservés ; nous avons également
montré que la présence de C3 pouvait entraîner une
modification de l'apprêtement des antigènes puisque certains
des épitopes n'étaient pas portés par le même
peptide [V. Serra, communication personnelle]. Par ailleurs, une plus
grande quantité de molécules de classe II stables est formée
en présence de complexes antigène-C3b [27]. Ces observations
peuvent expliquer pourquoi la présentation d'un antigène
est réalisée avec une bien plus grande efficacité
lorsqu'il est complexé à un fragment de C3.
CONCLUSION
Il est incontestable que le rôle de C3 et de ses fragments déborde
le simple fonctionnement du système complémentaire [28,
29] ; il intéresse de nombreuses phases de la réponse immunitaire
: opsonisation, endocytose, activation cellulaire. En se fixant de façon
covalente aux antigènes, C3 intervient à la fois dans les
premières phases de la réponse immunitaire et dans l'établissement
de la mémoire immunologique.
Un schéma général d'interaction commence à
se dessiner, montrant l'intervention de C3 à de nombreux niveaux
; cependant, il reste beaucoup d'inconnues, notamment en ce qui concerne
les récepteurs impliqués dans ces phénomènes.
Si CR2 est un intermédiaire évident entre le lymphocyte
B et C3, le rôle de CR1 reste à définir avec précision
; il est difficile de dissocier ces deux protéines puisque chez
la souris, système expérimental généralement
utilisé, elles sont le résultat d'un épissage alternatif
et que toute invalidation de gène entraîne la perte d'expression
des deux récepteurs.
Tous ces résultats montrent que, s'il est évident que
l'interaction de C3 avec l'antigène et la formation d'un complexe
covalent n'est pas un élément prérequis pour l'établissement
de la réponse immunitaire, il est tout aussi évident que
C3 représente un élément amplificateur et régulateur
important capable d'induire une réponse, même en présence
de faibles concentrations d'antigène. L'analyse du rôle de
C3 est une étape importante pour mieux comprendre comment l'organisme
se défend précocement, précisément à
des phases où les quantités d'antigènes sont réduites.
C3 exerce une influence importante dans la cascade d'événements
qui conduisent à la production des anticorps contre les antigènes
; il intervient tout aussi bien dans la capture de l'antigène par
les cellules immunocompétentes qu'au niveau de la formation des
molécules de classe II stables. Une meilleure compréhension
des actions de C3 devrait ouvrir des perspectives de manipulation de la
réponse immunitaire, notamment dans les interactions conduisant
à l'établissement de la mémoire immunologique où
le rôle de C3 semble particulièrement important.
Article reçu le 2 octobre 1998, accepté le 5 décembre1998.
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