ARTICLE
Avec une incidence de 4 cas pour un million d'habitants
par an, les insulinomes sont les tumeurs pancréatiques les plus
courantes. Dans 80 à 90 % des cas, hypoglycémie et hyperinsulinisme
sont secondaires à une tumeur intrapancréatique solitaire
et bénigne sécrétant de l'insuline [1, 2]. Les gastrinomes
sont des proliférations tumorales des cellules non-B, des îlots
de Langerhans, responsables d'une hypergastrinémie. L'incidence
des gastrinomes est estimée à un cas pour 1 à 2 millions
d'habitants et par an. Le gastrinome est plus souvent malin (60 %) que
bénin et plus souvent multifocal qu'unifocal. Son appartenance
à une polyendocrinopathie (NEMI : néoplasie endocrine multiple
ou syndrome de Werner) doit être recherchée systématiquement
car l'attitude thérapeutique en dépend (10 à 25 %
des cas) [3-7]. Ces tumeurs peuvent survenir à tout âge avec
une fréquence maximale entre 40 et 60 ans, une certaine prédominance
féminine pour les insulinomes, masculine pour les gastrinomes.
D'importantes avancées dans la localisation préopératoire
de ces tumeurs ont été réalisées ces dernières
années par l'introduction de l'écho-endoscopie puis de la
scintigraphie des récepteurs de la somatostatine [8, 9], si bien
que les dosages hormonaux peropératoires extemporanés n'ont
plus été utilisés pour la localisation des tumeurs
endocrines duodéno-pancréatiques [10, 11], mais comme un
test de radicalité de l'exérèse, éventuellement
après stimulation par la sécrétine en cas de gastrinome
[12-16].
Nous avons pratiqué des dosages hormonaux peropératoires
dans le système porte et périphérique au cours de
la chirurgie de ces tumeurs depuis 1978 et nous utilisons le test à
la sécrétine depuis 1990. Nous rapportons les résultats
de 51 cas d'insulinomes et de 20 gastrinomes.
Patients
et méthodes
Patients
Il s'agit de 51 patients, présentant une hypoglycémie
organique suggérée par une hypoglycémie associée
à une concentration élevée d'insuline pendant l'épreuve
de jeûne de 72 h et de 20 patients avec un diagnostic clinique de
syndrome de Zollinger-Ellison confirmé par une élévation
de la gastrine basale, de l'acidité gastrique et/ou un test positif
à la sécrétine.
Méthodes
Les méthodes utilisées sont des dosages radio-immunologiques.
Les réactifs de dosages sont commercialisés par Cis-Bio-International
(GASK-PR) pour la gastrine et par ERIA-Pasteur (Bi-Insuline Irma et RIA)
et Hoechst Behring (Riagnost Insuline) pour l'insuline. Les caractéristiques
de ces trousses sont résumées dans le tableau
1.
Les prélèvements sanguins ont été
faits sur héparine. Les analyses ont été réalisées
selon les recommandations des fabricants aux temps d'incubation près
(1/2 h à 37 °C) afin de permettre un rendu de résultats
plus rapide compatible avec une interprétation peropératoire.
Les résultats ont été validés par comparaison
à ceux obtenus avec la méthodologie décrite dans
la trousse (coefficients de corrélation r > 0,97 ; p < 0,01).
Pour les mesures d'insuline, nous avons réalisé
les dosages peropératoires 46 fois avec une technique utilisant
des anticorps polyclonaux (RIA) et 6 fois avec des anticorps monoclonaux
(Irma). Les valeurs normales d'insulinémies périphériques
mesurées par dosages à anticorps polyclonaux sont inférieures
à 20 mUI/ml.
Critères d'évaluation
Les résultats ont été classés
contributifs lorsque les taux d'insuline ou de gastrine en début
d'opération étaient élevés. L'efficacité
du geste chirurgical a été évalué un an après
l'opération. Le patient a été considéré
comme guéri :
pour les hypoglycémies organiques, si
les taux de glucose et d'insuline étaient normaux sans symptôme
clinique d'hypoglycémie, en l'absence de traitement ;
pour les gastrinomes, si les taux de gastrinémie
étaient normaux avec absence de réponse au test de stimulation
par la sécrétine, et les patients asymptomatiques en l'absence
de traitement.
Résultats
Dans les hypoglycémies organiques
Les résultats proviennent de 52 interventions réalisées
chez 51 patients.
Seuls 2 cas ont présenté une persistance
de leur hypoglycémie (tableau
2), dont un patient avec un insulinome occulte céphalique
qui a présenté une hypoglycémie avec hyperinsulinémie
après pancréatectomie aveugle gauche. Une duodénopancréatectomie
secondaire a permis d'obtenir leur guérison.
Dans 44 cas, les taux d'insuline systémique ou porte
étaient élevés avant résection.
Un retour de l'insulinémie à des valeurs
normales a été observé dans 35 cas et une chute significative
mais sans normalisation dans 7 cas. Tous ces patients sont normoglycémiques
1 an après l'intervention. Un maintien de taux élevés
d'insulinémie en fin d'opération a été de
mauvais pronostic dans 2 cas (tableau
2).
La figure 1
illustre les valeurs d'insulinémies peropératoires observées
dans le groupe des insulinomes sporadiques solitaires bénins.
Dans les gastrinomes
Les résultats des 20 observations sont rapportés
dans le tableau 3. Dans
16 cas, le gastrinome primaire a été trouvé, dans
4 cas non. Trois patients ont développé des métastases
à distance. Un an après l'opération, 13 ne présentaient
plus d'hypergastrinémie et étaient guéris (65 %),
7 autres n'ont pas été guéris après exérèse
et gardaient des taux élevés de gastrinémie. Chez
10 des 13 patients sans récurrence de la pathologie un an après
l'opération, 6 présentaient une normalisation de la gastrinémie
20 min après résection, et 4 des taux subnormaux de gastrinémie
mais pas de réponse au test à la sécrétine
(figure 2).
Discussion
Insulinomes
Dans 85 % des cas, les concentrations d'insuline préopératoire
étaient élevées. Un retour de l'insulinémie
à des valeurs normales 20 min après exérèse
affirme la guérison et cela même dans le cas des insulinomes
multiples dans le cadre d'une polyendocrinopathie de type I. Un maintien
de taux élevés d'insulinémie en fin d'opération
a été de mauvais pronostic (tableau
2).
Cependant, les résultats de dosages ont été
équivoques dans 13 % des cas, bien que l'évolution ait été
favorable avec des concentrations 20 min après exérèse
restant supérieures à la normale. Nous pouvons envisager
plusieurs explications. La demi-vie plasmatique de l'insuline est de 5
min, celle de la pro-insuline de 17 à 26 min [17]. Le prélèvement
après exérèse est effectué au bout de 20 min.
Ce temps correspond à 4 demi-vies pour l'insuline, c'est-à-dire
que l'on peut s'attendre à une diminution de la concentration d'insuline
d'un facteur 16, mais à une seule demi-vie pour la pro-insuline
dont on sait que les concentrations en cas d'insulinome peuvent être
très importantes [18-26]. Les mesures par utilisation d'anticorps
polyclonaux peuvent dans ce cas essentiellement refléter les concentrations
de pro-insuline qui n'ont pas encore décru [26]. Un dosage plus
tardif aurait peut-être confirmé la diminution des concentrations.
La deuxième explication pourrait être une hémolyse
éventuelle. Les globules rouges et les cellules tumorales contiennent
une enzyme particulière, l'insulinase ou insulin degrading enzyme
(IDE) ou protéase peroxysomale, qui dégrade de manière
sélective l'insuline et le traceur radioactif en créant
ainsi une élévation artéfactuelle des résultats
[27-29].
Dans 15 % des cas, les valeurs avant résection ont
été trouvées dans l'intervalle de normalité.
Les oscillations de l'insuline plasmatique chez les sujets témoins
et quelques patients porteurs d'insulinomes ont été décrites
par Berman et al. [30]. Chez ces patients, il est rapporté
que les oscillations d'insuline sont instables et variables en durée
et en amplitude. Cela peut sembler en contradiction avec la classique
caractéristique des insulinomes de maintenir des taux élevés
d'insulinémie lors du jeûne. Cependant ces insulinémies
à jeun peuvent être dans les limites de la normale chez au
moins 50 % des patients avec insulinomes. Ceci est dû à l'épuration
partielle de l'insuline par le foie ou/et à une sécrétion
sporadique de l'insulinome.
Gastrinomes
Dans les gastrinomes, les dosages peropératoires
de gastrine apparaissent également assez fidèlement prédictifs
de la guérison [31] ou de la non-guérison, avec la même
restriction concernant les taux hormonaux de base, normaux avant exérèse
(tableau 3). En cas de
persistance de taux élevés après exérèse,
le test à la sécrétine doit pouvoir lever toute ambiguïté
si les taux post-exérèse ne sont pas trop élevés.
L'élimination de la gastrine est presque exclusivement rénale
et une poussée d'insuffisance rénale en peropératoire
peut influer sur son élimination.
CONCLUSION
Les dosages hormonaux peropératoires de l'insuline
et de la gastrine (basale et après stimulation par la sécrétine)
pratiqués après exérèse des tumeurs duodéno-pancréatiques
endocrines sont prédictifs de la guérison ou non du syndrome.
Leur signification est nulle en cas de valeur basale normale avant exérèse
: ce qui concerne 15 % des insulinomes et 10 % des gastrinomes dans notre
série. Un deuxième prélèvement plus tardif
après exérèse mériterait d'être pratiqué
dans les cas où les concentrations à 20 min restent supérieures
aux valeurs normales.
Article reçu le 24 août 1998, accepté
le 28 octobre 1998.
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