La génétique du diabète insulinodépendant. Intérêt dans la pratique biologique

ARTICLE

Le diabète sucré est une maladie qui atteint environ 4 % des sujets européens et une personne sur 10 risque d'en développer un dans un avenir proche. Il représente donc un enjeu médical et socio-économique important. Les diabètes de type I et II sont des maladies polygéniques à composante environnementale, c'est-à-dire présentant deux facettes complémentaires : la première environnementale prépondérante, l'autre impliquant plusieurs gènes dont les produits jouent un rôle le plus souvent mal connu dans l'apparition de la maladie. Si le diabète de type II représente la majorité des diabètes (environ 85 %), son processus physiopathologique est très difficile à appréhender du fait de son hétérogénéité. Ainsi moins de 10 % des facteurs génétiques à risque pour le diabète de type II sont actuellement connus alors que 60 % de ceux du type I peuvent être utilisés pour la prédiction. C'est pourquoi nous limiterons notre propos aux facteurs génétiques de risque pour le diabète de type I et à leur implication dans la prédiction de la maladie.

Bien que le diabète de type I survienne le plus souvent chez des sujets jeunes n'ayant pas d'antécédents familiaux notables, de nombreux arguments sont en faveur d'un aspect génétique de la maladie. Le moyen le plus simple de le démontrer est d'étudier son mode de « transmission ». Sa prévalence globale est comprise en France entre 0,4 et 0,6 % suivant les régions. Quand un enfant est atteint, ce risque passe globalement à 7 % pour les autres enfants de la famille ; quand un parent est atteint, le risque est de 6 % pour les frères et sœurs. Le taux de concordance de la maladie entre jumeaux monozygotes n'est que de 35-40 % [1]. Ce taux représente la part maximale de la génétique dans la maladie. En effet, la pénétrance des facteurs génétiques est certainement surestimée car les jumeaux ont plus de facteurs environnementaux communs que des individus isolés et certains jumeaux présentant tous les gènes prédisposants n'expriment pas la maladie.

L'implication des facteurs environnementaux peut être facilement démontrée par des observations épidémiologiques telles que des variations d'incidence suivant les régions non expliquées par la génétique (gradient Nord-Sud) et les origines ethniques des groupes étudiés. De plus, les modèles expérimentaux tels que la souris NOD font état d'un ralentissement de l'apparition du diabète dû soit à un régime pauvre en acides gras essentiels, soit à l'action de certains virus.

En fait, on ne peut séparer le caractère environnemental et celui de la génétique et la part de chacun est très difficile à aborder. C'est pourquoi, l'ensemble des travaux qui se sont intéressés à l'aspect génétique n'ont pu prendre en compte ces facteurs environnants.

Les études de la génétique du diabète de type I se sont en fait déroulées en deux étapes consécutives à l'évolution des méthodes d'analyse disponibles (technologiques, biologiques voire statistiques). Dans un premier temps, l'identification des gènes était basée sur la recherche de gènes candidats, c'est-à-dire de gènes impliqués dans des mécanismes liés à la maladie. Dans un deuxième temps, l'approche a été beaucoup plus globale impliquant une étude complète du génome. Cette phase a identifié des loci génétiques en tant que pièces d'un puzzle qu'il reste maintenant à reconstituer. Ces études ont permis d'identifier et d'évaluer des marqueurs utilisés en pratique clinique prédictive.

La recherche de gènes candidats

Le diabète de type I (insulinodépendant) s'oppose au diabète de type II (non insulinodépendant) par son caractère de maladie auto-immune. À ce titre, les gènes codant pour le complexe majeur d'histocompatibilité présentent naturellement un rôle important dans la maladie. Ce sont les gènes candidats par excellence.

Rôle du complexe majeur d'histocompatibilité

* Mise en évidence

La mise en évidence de la susceptibilité associée à HLA a été possible grâce à des études de concordance dans des familles multiplex (familles comportant plus d'un propositus) [1]. Ainsi on a pu montrer que le risque global de devenir diabétique parmi les fratries était multiplié par quatre en cas de génotype HLA identique à celui du propositus et avec la même combinaison HLA DR3/DR4. L'autre méthode d'analyse, complémentaire de la première, est l'étude d'association cas/témoins dans les populations. Ainsi un grand nombre de groupes de différentes origines ethniques a été étudié ce qui a permis de comprendre l'hétérogénéité génétique de la susceptibilité [2].

* Généralités sur le système HLA

Le locus HLA situé sur le bras court du chromosome 6 est composé d'un très grand nombre de gènes codant pour des molécules à structure et fonction variées [3, 4]. Classiquement, le terme de molécules HLA comprend les molécules fonctionnelles de la réponse immune qui sont des glycoprotéines impliquées dans la présentation d'antigènes aux lymphocytes T (molécules HLA A, B, C et D). D'autres protéines sont également produites au niveau de ce locus. La plupart d'entre elles sont impliquées dans la réaction immunitaire soit en tant que facteur spécifique (cas du TNFalpha), soit en tant que molécule nécessaire à l'expression des molécules HLA (figure 1). La description du locus est amplement documentée [3, 4] et nous n'en retiendrons que les aspects importants pour l'interprétation clinique : le grand nombre d'allèles dû au polymorphisme de chaque gène, le déséquilibre de liaison limitant le nombre d'haplotypes.

* Historique : la sérologie

Dans les années 1970, les études de familles et de populations réalisées par des techniques sérologiques ont permis de montrer une association positive avec les spécificités HLA de classe I (B8 et B18) et, au contraire, une résistance conférée par la spécificité B15 [5]. Quelques années plus tard, la disponibilité d'anticorps reconnaissant des spécificités de classe II a permis d'aborder le polymorphisme de classe II. Ainsi, les spécificités DR3 et DR4 ont été retrouvées considérablement augmentées chez les diabétiques insulino-dépendants par rapport aux témoins (90 % des diabétiques insulinodépendants, 30 % des témoins) et, plus particulièrement, la combinaison hétérozygote DR3/DR4 témoignant d'un effet synergique des deux spécificités [6]. Au contraire, la spécificité DR2 était reconnue comme conférant une résistance à la maladie. Mais ces associations caractérisant les populations caucasiennes n'ont pas été retrouvées chez les Africains dont la susceptibilité au diabète insulinodépendant est associée à DR7 et DR9, ni chez les peuples d'Asie (DR4 et DR9).

* Typage moléculaire et identification de DQbeta57

En 1988, l'avènement des techniques de biologie moléculaire a permis d'affiner considérablement les connaissances sur les marqueurs HLA et d'étendre les études au locus de classe II DQ situé à proximité de DR et en déséquilibre de liaison avec ce dernier. Ainsi, par séquençage, Todd et McDevitt ont décrit un polymorphisme informatif situé en position DQbeta57 du gène DQB1, puis en DQalpha52 [7]. La présence d'une alanine en DQbeta57 et d'une arginine en DQalpha52 confère une susceptibilité alors qu'un aspartate en DBbeta57 et une sérine ou histidine en DQalpha52 confère une résistance. Cette observation est confirmée chez les modèles animaux comme la souris NOD, chez qui l'analyse des séquences du complexe majeur d'histocompatibilité conduit aux mêmes polymorphismes. Cette découverte a été le catalyseur d'un grand nombre de travaux grâce à l'analyse simple et rapide par biologie moléculaire (PCR) des séquences polymorphes de la région DQ.

Par ailleurs, on assista à l'émergence d'hypothèses fonctionnelles sur l'implication directe de ces acides aminés sur la présentation immune. S'en suivirent de nombreux travaux sur la modélisation moléculaire de la poche antigénique, le mimétisme moléculaire entre des séquences de la molécule HLA DQ et plusieurs antigènes viraux [8]. Mais ce concept moléculaire restreint à deux positions est considéré comme trop simpliste et réducteur. En effet, il n'explique ni l'effet hétérozygote DR3/4, ni les variations de risque conférés par des allèles codant pour un même acide aminé en DQalpha52 et DQbeta57 [9]. De plus, des études fonctionnelles plus récentes de liaison peptidique n'ont pas révélé de liaison préférentielle à ces positions 52 et 57 de DQ [10].

* Intérêt du sous-typage DRB1

Depuis 1992, les progrès réalisés dans le sous-typage moléculaire du locus DRB1 ont permis de subdiviser la spécificité DR4 en sous-groupes alléliques à risque DRB1*0401,*0402, 0405 et protecteurs HLA-DRB1*0403, *0406 et cela indépendamment du statut du DQ associé DQB1*0301(Asp57 protecteur) ou DQB1*0302 (Ala57) [11]. En fait, la susceptibilité apparaît associée plus fortement à DR4 qu'à DQB1*0302 alors que c'est l'inverse pour la protection : DQB1*0602 conférant une protection dominante par rapport à DR2.

Plus récemment, il a également été précisé que d'autres allèles DR confèrent un risque : il s'agit de DR8 et du groupe DR2*16 tous deux pourtant associés à des DQB Asp+ 57 protecteurs [12]. Ces données récentes remettent donc en cause le dogme réducteur de DQB1 57.

Ces différents travaux montrent le danger de focaliser l'attention sur un allèle donné et a fortiori sur une position, comme cela fut le cas pour DQB57. Ainsi, il faut plutôt raisonner en termes d'haplotypes étendus à risque incluant la classe I, la classe II et d'autres marqueurs voisins situés également dans la région HLA : la classe III.

* Analyse des haplotypes HLA étendus

Des études réalisées dans la recherche d'association HLA et maladies intéressent non seulement le diabète mais également d'autres maladies à composante auto-immune. Elles ont montré une fréquence élevée d'allèles nuls C4AQ0 et C4BQ0 associés aux haplotypes à risque B8-DR 3 et B18-DR3 [13]. Parallèlement, une baisse d'expression sérique de la protéine C4 était observée préférentiellement chez les patients. Une diminution de l'activité du C4, qui intervient dans la neutralisation des virus et la dissolution des complexes immuns, pourrait contribuer au développement du diabète mais également à celui d'autres maladies auto-immunes. Cependant, ces résultats restent ouverts à la discussion et n'apportent pas d'information clinique pratique.

Tout ce qui vient d'être décrit parle de polymorphisme, c'est-à-dire d'hétérogénéité au niveau de l'ADN. Il faut également tenir compte de la régulation des molécules HLA exprimées. Celle-ci peut se faire de trois façons : par des facteurs de régulations (TNF, HSP70...), par des séquences régulatrices situées en amont du gène concerné (séquences DQCAR), par des molécules favorisant la maturation des molécules HLA (LMP, TAP, DM, HSP70). L'implication de la régulation dans la susceptibilité au diabète est d'autant plus importante que plusieurs des molécules modulatrices sont elles-mêmes produites au sein du locus HLA.

Les gènes TNFalpha et beta codant pour la molécule TNF sont des gènes polymorphes situés également dans la classe III et dont certains allèles ont été décrits comme à risque en association avec DR3 [14]. Cette association n'est pas anodine. En effet, DR3 est fortement associé à l'auto-immunité et le TNF est une cytokine directement impliquée comme médiateur cellulaire de l'immunité. Le fait que les gènes correspondants se situent dans la région HLA est un phénomène unique. Une étude récente d'expression de TNF dans des monocytes murins fait état d'un lien entre la production accrue de TNF et la présence de DR3 et, au contraire, d'une baisse de production de TNF en cas de DR2 (protecteur) [15]. L'expression des gènes HLA-DR et TNF apparaît donc étroitement liée.

La présence du gène des HSP70 dans le locus HLA n'est sans doute pas un hasard puisque ces molécules chaperonnes jouent un rôle important dans le contrôle du déroulement du processing antigénique et de la présentation des peptides par les molécules HLA (classe I et II). De même que pour le TNF, il existe une forte association entre un polymorphisme de la région régulatrice des HSP70 et HLA DR3 [16]. Le mécanisme d'intervention de l'ensemble de ces molécules se fait probablement par un phénomène non spécifique pour la maladie et est simplement le témoin d'une réaction auto-immune.

La recherche d'un polymorphisme au niveau de la zone de régulation du gène DQB n'a pas montré d'intérêt particulier bien que des séquences de type microsatellites (séquences DQCAR) aient été décrites [17].

Les molécules TAP et DM sont impliquées dans le transport intracellulaire des peptides et dans leur liaison aux molécules HLA de classe I et de classe II respectivement [18]. L'analyse de leur polymorphisme a été largement abordée dans le diabète, mais également dans d'autres maladies [19] et a donné, malgré l'espoir suscité, des résultats plutôt décevants faisant état d'une association secondaire et résultant plutôt d'un déséquilibre de liaison entre HLA-DQ, DR et ces marqueurs [20].

* HLA et hétérogénéité clinique

La notion de susceptibilité ne se limite pas à définir le risque de développement d'une maladie chez un sujet, mais s'intéresse également aux formes d'expression de celle-ci : latence, âge de survenue, complications.

Ainsi il a été montré une implication forte de HLA pour des âges de survenue très précoces [21]. D'une manière générale, plus l'âge de survenue est jeune dans une famille à risque, plus la part génétique est élevée. Par ailleurs, on distingue des haplotypes dits « jeunes » car retrouvés chez des enfants avant l'âge de 15 ans : il s'agit de la classique combinaison DR3/4 DQB1*0201/*0302 [21]. Pour les gènes de classe I, l'allèle A24 [22] ainsi que d'autres polymorphismes [23] ont été récemment associés à des formes cliniques avec latence courte. Chez les personnes développant un diabète plus tardif appelé type 1 « lent », l'effet hétérozygote DR3/DR4 disparaît [24].

Peu d'études rapportent l'association entre sévérité et polymorphisme HLA. Néanmoins, une étude récente fait état d'une association entre DQB1*0201/*0302 et une rétinopathie sévère et précoce [25].

* Mode de transmission liée à HLA

La détermination du mode de transmission des allèles HLA a été étudiée pour évaluer le risque dans une fratrie ou dans une descendance. Les résultats sont contradictoires et montrent dans les familles une distorsion de la transmission des allèles DR3 et DR4 qui sont plus fréquemment transmis aux enfants atteints qu'à la fratrie saine [26]. Par ailleurs, plusieurs études ont montré une transmission préférentielle du DR3 maternel et du DR4 paternel aux enfants à risque [26, 27]. Plus récemment a été décrite une hétérogénéité de transmission du DR3 maternel en fonction du polymorphisme DPB1 associé [12]. À ce jour, le rôle de DPB1 dans la susceptibilité au diabète insulinodépendant avait été très peu évoqué dans la littérature et apparaissait très mineur par rapport au rôle de DQ et DR. En revanche, l'analyse de la transmission des haplotypes étendus DP-DQ-DR apporte des données prometteuses car elles mettent le doigt sur les phénomènes de recombinaison méïotique différents pour les haplotypes paternels et maternels.

Comme nous venons de le voir, de nombreuses données sont disponibles sur l'association entre les gènes du locus HLA et le diabète insulinodépendant. Quelles sont celles utilisables dans un cadre clinique ? Les gènes HLA « non classiques » (TAP, LMP, TNF...) présentent le plus souvent des allèles associés au diabète mais de manière non informative. Ainsi, seuls les gènes HLA de classe II DRB1, DQA1, DQB1 sont les marqueurs utilisables en pratique prédictive. L'attitude actuelle laisse de côté la notion d'acide aminé protecteur ou à risque (aspartate ou alanine en position 57 de la chaîne DQbeta) au profit de groupes d'allèles classés protecteurs ou à risque.

Les autres gènes de l'auto-immunité

L'implication des gènes HLA dans la maladie est « évidente » et a été largement documentée. Il faut cependant concevoir que les molécules codées par le système HLA ont essentiellement un rôle de présentoir et ne sont pas en fait les molécules actives dans la réaction immunitaire. Elles ne peuvent donc justifier à elles seules la nature auto-immune de la maladie [28]. C'est pourquoi d'autres gènes dont les produits sont impliqués dans la réaction immunitaire ont été étudiés.

Le complexe molécule HLA-peptide est présenté par la cellule présentatrice d'antigène au lymphocyte T au niveau de récepteurs appelés TCR ou T cell receptors (figure 2). Ces récepteurs [29, 30] sont exprimés à la surface des cellules T matures. Ils sont spécifiques d'un individu car ils sont le produit de réarrangements géniques survenus sur plusieurs gènes durant la phase de maturation des thymocytes (figure 3). Ils appartiennent à la famille des molécules antigènes et, à ce titre, sont composés de deux chaînes (alpha et beta) et de régions variables (Valpha et Vbeta) et constantes (D, J et C pour chaque chaîne). Le rôle et le caractère polymorphe de ces molécules en font de bons candidats pour la susceptibilité aux maladies auto-immunes. Les études réalisées sur le polymorphisme de la chaîne alpha du TCR codée au niveau du chromosome 14 (14q11) se sont toutes révélées négatives. Celles réalisées sur la chaîne beta codée au niveau du chromosome 7 (7q35) ont montré des résultats divergents. Un polymorphisme au niveau du segment Cb (appelé CbBgl II) a été retrouvé, mais n'est actuellement plus admis comme étant associé au diabète de type I. Ainsi, il ne semble pas que les récepteurs T présentent une implication génétique directe dans la maladie. Ces résultats n'excluent cependant en aucune façon un rôle potentiel indirect. En effet, le phénomène de maturation des lymphocytes T implique de nombreux réarrangements au niveau de l'ADN et le patrimoine génomique de la cellule mature sera différent de celui présent dans la cellule T immature. Nous sommes en présence d'un mécanisme où interviennent des protéines polymorphes mais ce polymorphisme n'est pas dirigé par des règles génétiques mais par celles du hasard de la sélection thymique.

Un autre partenaire de la réaction immunologique à avoir été suspecté est la région des chaînes lourdes des immunoglobulines [29, 30] codée au niveau du chromosome 14 (14q23.3). Sans entrer dans le détail, il existe un polymorphisme important au niveau de ces régions, mais les déséquilibres de liaison majeurs font que le nombre d'haplotypes trouvés chez les Européens se limite à quatre : Gm^23,5, Gm⁵, Gm¹ et Gm^1,2. Ces haplotypes regroupent en fait les allèles codant pour chaque type de chaîne lourde des IgG (gamma1 à gamma4). Ici encore, il ne semble pas qu'il y ait d'association directe entre ces régions géniques et la maladie. Les seules observations sont des augmentations de fréquence des allèles des gènes g1 et g2 en fonction des allèles HLA. Ainsi, les sujets DR3/DR4 semblent présenter plus fréquemment les allèles Gm1 et Gm2 codés par le gène g1 des chaînes lourdes, et moins fréquemment l'allèle Gm23 codé par le gène g2. Cette variation de fréquence des allèles Gm pourrait également être due à une association avec certains allèles des gènes codant pour le récepteur T.

Tous ces résultats hétérogènes témoignent de la complexité de la réaction auto-immune. Aucun des gènes précités n'a pu montrer d'intérêt pratique dans le dépistage.

Rôle du locus du gène de l'insuline

De nombreux facteurs montrent que le caractère génétique du diabète de type I n'est pas uniquement lié au système HLA et limiter cette maladie à une maladie auto-immune semble quelque peu réducteur. Avant les approches par étude systématique du génome, le deuxième gène candidat était le gène de l'insuline [29, 31].

La région codant pour l'insuline est située sur le chromosome 11 (11p15.5) et les premières descriptions de polymorphismes l'ont initialement rattachée au diabète non insulinodépendant. Le polymorphisme de cette région comprend en fait deux types de variations. D'une part, les travaux de Lucassen et Julier [31, 32] ont montré l'existence de mutations ponctuelles en amont et dans le gène de l'insuline. Certaines de ces mutations sont retrouvées plus fréquemment chez les sujets diabétiques de type I. L'autre variation du locus de l'insuline est l'existence de séquences appelées minisatellites. Ces séquences sont formées d'unités répétitives de 14 paires de bases, en nombre plus ou moins important et créant ainsi trois classes : classes I, II et III présentant respectivement 40, 85 et 157 unités en moyenne [29, 33, 34]. Les différentes études épidémiologiques tendent à montrer la présence plus fréquente de la classe I chez les sujets diabétiques. Dans chacune des classes, il a été possible d'isoler un certain nombre d'allèles en fonction du nombre précis d'unités répétitives. Alors que l'allèle nommé 307 de la classe 3 est le plus fréquent dans la population caucasienne prise en tant que témoin, l'allèle le plus représenté chez les enfants insulinodépendants est l'allèle nommé 814 de la classe I. Ces études de sous-typages restent de toute façon peu nombreuses et ne peuvent être prises en compte actuellement dans la prédiction de la maladie. Ces résultats sont à rapprocher de ceux de Bennett [35] qui montraient des variations d'expression in vitro du gène de l'insuline en fonction de la classe de VNTR. Comme nous le voyons, le polymorphisme de ce locus est très complexe et les études sur les populations et les familles ont permis de définir trois haplotypes principaux associant VNTR et sept polymorphismes de restriction. Dans le cadre de ces maladies polygéniques, il semble important de déterminer les interactions potentielles entre les différents facteurs génétiques incriminés. Les données fournies par le polymorphisme du locus du gène de l'insuline sont beaucoup plus récentes et, de ce fait, leur rôle en tant que marqueur biologique prédictif n'est pas encore bien établi. Actuellement le polymorphisme du locus du gène de l'insuline est utilisé au centre de dépistage du diabète de type 1 comme marqueur complémentaire à HLA dans les familles.

Approche génomique globale

Difficultés d'analyse

En fait, le caractère génétique du diabète de type I ne se limite pas aux loci HLA et à celui de l'insuline. Les études par gène candidat ont été fortement limitées par les biais de stratification des études (démultiplication des sous-groupes étudiés), les faibles valeurs statistiques obtenues et la difficulté de reproduire les résultats dans des populations différentes. La découverte, à la fin des années 1980, des microsatellites (marqueurs présents dans la plupart des génomes d'eucaryotes pouvant être rapidement analysés par les techniques d'amplification génique) a permis d'analyser des marqueurs régulièrement disposés sur le génome et de rechercher tous les loci potentiellement impliqués dans la maladie. Ces travaux ont été facilités par les premières expériences réalisées sur les souris NOD [36]. Ces connaissances, les avances technologiques (automatisation des techniques de génotypage) et la mise en commun de banques d'ADN de familles ont rendu possible une recherche plus globale de toutes les régions génomiques impliquées dans le diabète de type I [37].

Dans ce type d'étude, deux facteurs sont fondamentaux : les critères phénotypiques des familles et le rôle des analyses statistiques. En fait, d'après Todd [38], il semble que les résultats actuellement décrits soient « préliminaires » puisque cet auteur estime que tant qu'il n'y aura pas un minimum de 1 000 familles étudiées, il sera très difficile de définir précisément tous les loci incriminés. Pour donner une idée des limites actuelles, on estime que dans des conditions classiques d'une étude réalisée sur 400 familles, on peut identifier des régions d'environ 5 à 20 cM contenant 250 à 1 000 gènes. La méthode globale d'analyse du génome a été initialement faite sur 96 familles choisies de façon particulièrement stricte : familles multiplexes (plusieurs cas dans la famille) avec un premier enfant atteint avant l'âge de 17 ans, le deuxième avant 29 ans, origine ethnique caucasienne certaine : 289 marqueurs ont permis la réalisation de la carte avec un pourcentage d'espacement entre marqueurs de 11 cM. L'étude a été complétée par celles d'autres familles (186 familles anglaises et américaines).

Les résultats

Au total, 20 loci génétiques ont été retenus, dont les principaux sont décrits dans le tableau 1. Comme on pouvait s'y attendre, les deux loci principaux retrouvés sont celui du système HLA et celui du gène de l'insuline [37]. Dans ces études fondées sur des familles multiplexes, la participation du locus à la maladie est évalué par un rapport de risque (lambdas = risque d'un frère d'un sujet atteint/prévalence de la maladie). Dans le cas du diabète de type I, le lambdas global est de 15 (risque dans la fratrie : 6 % ; prévalence de la maladie : 0,4 %). Ce rapport de risque global ne préjuge pas du modèle d'interaction entre les différents marqueurs isolés (modèle additif ou multiplicatif).

Le calcul des lambdas spécifiques pour le locus IDDM1 (locus du système HLA) est de 3,1, ce qui correspond à une contribution de l'ordre de 42 % dans la maladie. La part du locus de l'insuline (IDDM2) est plus faible, de l'ordre de 10 %. L'identification du polymorphisme du gène de l'insuline (lié aux VNTR) à IDDM2 (locus situé en 11p15) a été récemment critiquée par Doria et al. [41] car d'autres gènes comme celui de la tyrosine hydroxylase situés également au niveau du chromosome 11 ne peuvent être exclus.

Description de nouveaux loci

Sur les 18 autres loci, 7 semblent être confirmés. Actuellement, on ne peut se limiter qu'à émettre des hypothèses quant aux gènes incriminés et cela par notion de proximité entre le locus hypothétique et un gène qui potentiellement pourrait être impliqué dans la maladie [37, 39]. Ainsi, les glutamates déshydrogénases (GAD1 et GAD2) sont codées par des gènes proches de marqueurs identifiés respectivement sur les chromosomes 2 et 10. L'implication de ces enzymes dans le diabète de type I en font de bons candidats. Il en est de même pour d'autres gènes comme celui de la superoxyde dismutase (chromosome 6), celui du récepteur des œstrogènes (chromosome 6) ou pour le locus codant pour les groupes sanguins Kidd (chromosome 18). La recherche s'oriente maintenant vers l'identification de ces gènes en utilisant d'autres marqueurs moins espacés permettant d'affiner la position du locus responsable.

CONCLUSION

Dans l'ensemble des maladies polygéniques, le diabète de type I représente une affection dont la part génétique est une des mieux connues si on en veut pour preuve le nombre de publications annuelles depuis 15 ans (plus de 100 par an pour l'association à HLA, une vingtaine pour les loci non-HLA). De grands espoirs ont été fondés pour utiliser ces gènes en tant que marqueurs de risque. Actuellement, seuls les gènes de classe II et la recherche du polymorphisme du locus de l'insuline ont pu être utilisés dans le cadre des recherches familiales. En pratique pour ce dépistage, il n'est pas envisageable de ne tenir compte que de la part génétique car celle-ci est mineure, comme dans toutes les maladies polygéniques, et ne constitue en fait qu'un contexte favorable à l'apparition de la pathologie.

C'est dans ce cadre que se sont créés depuis quelque temps des centres de dépistage du diabète de type I cherchant à préciser les risques par la confrontation des données familiales cliniques, biologiques et génétiques. Ces centres aideront certainement à décrire plus précisément les loci suspectés et à déterminer l'implication de chaque gène dans la maladie.

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